______________________________________________
NOWA METODA SYNTEZY ETERÓW
AZATIOKORONOWYCH ZAWIERAJ
CYCH UKA
AD
5,5 -BI-1,2,4-TRIAZYNY I 2,2 -BIPIRYDYNY
Wykaz słów kluczowych:
Etery azatiokoronowe
5,5 -bi-1,2,4-triazyna
2,2 -bipirydyna
Reakcja dimeryzacji
Reakcja Dielsa  Aldera
3
SPIS TREÅšCI
1. WST
P I CEL PRACY ........................................................................................................9
2. CZ
ŚĆ LITERATUROWA ...............................................................................................11
2.1 Wprowadzenie................................................................................................................11
2.2. Wybrane metody syntezy związków makrocyklicznych................................................11
2.2.1. Wysokich rozcieńczeń...........................................................................................12
2.2.2. Templatowa ...........................................................................................................17
2.2.3. Metatezy ................................................................................................................19
3. BADANIA WA
ASNE ..........................................................................................................21
3.1. Wstęp..............................................................................................................................21
3.2. Synteza 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1) ........................................................................24
3.3. Synteza 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2)....................................................................24
3.4. Synteza 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3)..........................................................25
3.5. Reakcja 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1) z tiosemikarbazydem.....................................26
3.6. Reakcja 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2) z tiosemikarbazydem.................................26
3.7. Reakcja 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3) z tiosemikarbazydem.......................27
3.8. Synteza 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7) .................................28
3.9. Synteza 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8) .............................29
3.10. Synteza 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)...................30
3.11. Reakcja 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7)
z cyjankiem potasu .........................................................................................................31
3.12. Reakcja 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8)
z cyjankiem potasu .........................................................................................................32
3.13. Reakcja 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sylfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)
z cyjankiem potasu .........................................................................................................34
3.14. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (11) z N-pirolidynocyklopentenem ..............................35
3.15. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (12) z N-pirolidynocyklopentenem ..............................37
4. CZ
ŚĆ DOŚWIADCZALNA ............................................................................................38
4.1. Uwagi ogólne..................................................................................................................38
4.2. Synteza 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1) ........................................................................40
4.3. Synteza 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2)....................................................................40
4.4. Synteza 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3)..........................................................40
4.5. Reakcja 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1) z tiosemikarbazydem.....................................41
7
4.6. Reakcja 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2) z tiosemikarbazydem.................................42
4.7. Reakcja 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3) z tiosemikarbazydem.......................42
4.8. Synteza 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7) .................................43
4.9. Synteza 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8) .............................44
4.10. Synteza 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)...................45
4.11. Reakcja 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7)
z cyjankiem potasu .........................................................................................................46
4.12. Reakcja 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8)
z cyjankiem potasu .........................................................................................................46
4.13. Reakcja 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)
z cyjankiem potasu .........................................................................................................47
4.14. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (11) z N-pirolidynocyklopentenem ..............................48
4.15. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (12) z N-pirolidynocyklopentenem ..............................49
5. PODSUMOWANIE I WNIOSKI.......................................................................................51
6. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................52
8
1. WST
P I CEL PRACY
Etery azakoronowe i azatiokoronowe stanowią grupę związków makrocyklicznych, które
zawierają oprócz atomów tlenu atomy azotu i siarki. Te ostatnie dzięki obecności wolnych par
elektronowych pełnią rolę donorów tworząc kompleksy nie tylko z metalami alkalicznymi jak
klasyczne etery koronowe, ale również z kationami metali ciężkich. Z tego względu znalazły
szerokie zastosowanie w syntezie organicznej, katalizie homo- i heterofazowej, chemii
supramolekularnej, koordynacyjnej, analitycznej jak też w elektrochemii [1].
Jedną z ważniejszych grup związków makrocyklicznych są połączenia, w których
fragmentem pierścienia makrocyklicznego jest aromatyczny układ 2,2 -bipirydyny [2],
(Rysunek 1). Ten układ biheterocykliczny stanowi jeden z najbardziej znanych ligandów
stosowanych w chemii koordynacyjnej. Wynika to z obecności dwóch atomów azotu
w sąsiadujących ze sobą pierścieniach, które wykazują dużo większą zdolność kompleksowania
metali ciężkich lub ich kationów niż metali alkalicznych. Tego typu kompleksy są interesujące
ze względu na szerokie możliwości zastosowań. Między innymi umożliwiają badania
strukturalne kompleksów o wysokich liczbach i nietypowych geometriach koordynacyjnych.
Stosuje się je także w radioimmunoterapii, w nowoczesnych metodach diagnostyki klinicznej,
tomografii, scyntygrafii i magnetycznym rezonansie jÄ…drowym [3].
6' 1'
1 6
N N
5 5'
2 N N 2'
N N
N N
3'
3 4 4'
R R
Rysunek 1 Rysunek 2
Dotychczas nie badano zastosowań 5,5 -bi-1,2,4-triazyny (Rysunek 2) jako
heterocyklicznego komponenta do konstrukcji związków makrocyklicznych. Układ ten ma
podobną geometrię do 2,2 -bipirydyny, jednakże obecność dodatkowych atomów azotu
w położeniu N:1 i N:2 pierścienia wywiera istotny wpływ na strukturę elektronową cząsteczki
i powoduje, że izolowany atom azotu N:4 ma inne właściwości niż atom azotu w 2,2 -
bipirydynie. Może to generować różnice w kompleksowaniu niektórych metali.
9
Niniejsza praca ma na celu opracowanie dogodnej drogi syntezy eterów
azatiokoronowych zawierających układ 5,5 -bi-1,2,4-triazyny, połączony poprzez atomy siarki
z łańcuchem polieterowym. Dalszym celem było przekształcenie tak otrzymanych tioeterów
do ich analogów zawierających układ skondensowanej 2,2 -bipirydyny. Metody syntezy tych
ostatnich połączeń mimo znaczącego postępu w ostatnich latach są nadal niezadowalające [4].
Obecność elektrodonorowego atomu siarki bezpośrednio połączonego z pierścieniem 1,2,4-
triazyny lub 2,2 -bipirydyny powinna wpływać korzystnie na geometrię przyłączonego łańcucha
eterowego i zwiększać właściwości kompleksujące układu [5]. Atom siarki może być również
wykorzystany w syntezie asymetrycznej ze względu na możliwość jego utlenienia do chiralnych
sulfotlenków [6].
W części teoretycznej pracy przedstawiłem dotychczasowe metody syntezy wybranych
związków makrocyklicznych zawierających fragment heterocykliczny. W części badawczej
omówiłem wyniki przeprowadzonych badań, które doprowadziły do opracowania nowej
oryginalnej drogi syntezy eterów azatiokoronowych, w których fragmentem pierścienia
makrocyklicznego jest układ 5,5 -bi-1,2,4-triazyny lub skondensowanej 2,2 -bipirydyny.
10
2. CZ
ŚĆ LITERATUROWA
2.1 Wprowadzenie
Przełomem w badaniach polieterowych związków makrocyklicznych były odkrycia
Pedersena, Lehna oraz Crama. Pedersen otrzymał nową grupę związków makrocyklicznych,
które nazwał eterami koronowymi [7,8]. Lehn opisał badania nad kryptandami, które
charakteryzują się szczególnymi właściwościami przestrzennymi i zwiększonymi
właściwościami kompleksującymi [9], podczas gdy Cram otrzymał sferandy  związki zdolne
do selektywnego rozpoznawania jonów lub małych cząstek [10]. Liczba otrzymanych związków
makrocyklicznych rośnie z każdym rokiem co jest związane z ich unikalnymi właściwościami
i możliwością zastosowań w różnych dziedzinach nauki i techniki.
2.2. Wybrane metody syntezy związków makrocyklicznych
Znanych jest szereg metod syntezy związków makrocyklicznych. Najpopularniejsze
z nich to metoda wysokich rozcieńczeń oraz metoda templatowa [11,12] z licznymi
modyfikacjami. W ostatnich latach zostały one wzbogacone o metodę opartą na reakcji metatezy
[13]. Powyższe metody syntezy są przedstawione na Schematach 1-3.
X
OH
O
B-
+
duże rozcieńczenie
OH
X
O
X  grupa opuszczajÄ…ca
Schemat 1
11
Y
X
X
X
X X X
+ +
M M
Y
+
X X X X
X X
X  heteroatomy
M+  kation metalu
Y  grupa opuszczajÄ…ca
Schemat 2
katalizator
Schemat 3
2.2.1. Metoda wysokich rozcieńczeń
Prowadzenie reakcji w warunkach wysokich rozcieńczeń polega na użyciu niewielkiej
ilości reagentów i dużej ilości rozpuszczalnika. Przykładowo na jeden gram substratu stosuje się
około pięciu litrów rozpuszczalnika co wydaje się mało ekonomiczne [14]. Jeden z częściej
stosowanych wariantów metody wysokich rozcieńczeń polega na dozowaniu reagentów
w odstępach czasu do roztworów zawierających małą ilość rozpuszczalnika.
12
Powoduje to problemy przy reakcjach biegnących przez wiele godzin, gdyż wymaga stosowania
automatycznych urządzeń dozujących.
Metodę wysokich rozcieńczeń w syntezie skondensowanych związków
makrocyklicznych zaproponował Elwahy [15]. Synteza polegała na tworzeniu pierścieni
na drodze cyklokondensacji dialdehydu z odpowiedniÄ… diaminÄ… wobec alkoholu metylowego
a następnie redukcji otrzymanych zasad Schiffa za pomocą tetrahydroboranu sodu. Reakcja
ta była prowadzona z wykorzystaniem techniki wysokich rozcieńczeń, w krótkim czasie aby
zapobiec tworzeniu się produktów ubocznych (Schemat 4). Końcowe produkty zostały
otrzymane z 31  34% wydajnością.
R3
R3
R2
R2
O R1
O R1
Z
R N
R N CHO
N
H2N NH2
Z
MeOH / 1h
N
N
N CHO
duże rozcieńczenie
O R1
O R1
R2
R2
NaBH4 / MeOH
R3
R3
R=R1=R2=R3=H, Z=(CH2)2
R3
R=Me, R2=R3=H, Z=(CH2)3
R=R1=R2=H, R3=OCH3, Z=(CH2)3 R2
R=R1=R3=H, R2=OCH3, Z=(CH2)3
O R1
R N
NH
Z
NH
N
O R1
R2
R3
Schemat 4
13
Włączenie układu heterocyklicznego do pierścienia eteru koronowego nie tylko dostarcza
sztywności całej cząsteczce, ale także zwiększa jej właściwości kompleksujące. Makrocykliczne
etery z pirydyną lub innymi układami heterocyklicznymi zawierającymi atomy azotu silnie
oddziaływują z różnie naładowanymi lub obojętnymi molekułami [15,16].
Derf i współpracownicy [17] zaproponowali drogę syntezy szeregu związków
makrocyklicznych, zawierających układ biheterocykliczny złożony z pięcioczłonowych
pierścieni z wbudowanymi atomami siarki. Przedstawione na Schemacie 5 tioetery zostały
otrzymane z wydajnościami rzędu 40  60% techniką wysokich rozcieńczeń.
O
O
O
O
H3CS SCH3 I
I
S S
3
S
S S
S
CsOH
S S
S S
S S
CN
NC
H3CS SCH3
50%
1). CsOH
2). MsCl
OH
Br
3). LiBr
Br
Br
S S
S S
R = CH3 lub CF3SO2
S S
H3CS SCH3
R
R
NH NH
R
R
N N
n
SH
S
HS
S
S
S S
S S
H3CS SCH3
n
S
S
S
R = CH3, 5%
R = CF3SO2, 60%
S
S S S
S S
H3CS SCH3
n = 0, 60%
n = 1, 40%
Schemat 5
14
Inną drogę syntezy związków makrocyklicznych zaproponowali Abbas
i współpracownicy [16]. Badacze ci otrzymali makrocykle z wbudowanymi dwoma
pierścieniami triazolu połączonymi ze sobą poprzez łańcuch alifatyczny, zawierający na swych
końcach elektrodonorowe atomy siarki (Schemat 6).
X
N N
N N
Br
N N Br
X
S R
R S
N
N
HS R
N
NH2
NH2
NH2
OH
R=Ph, X=(CH2)3 lub (CH2)4
CH3COOH
R=PhCH2, X=(CH2)3 lub (CH2)4
CHO
OK KO
OH HO
KOH / MeOH
N
N N
N
N
N N
N
R S R R S R
S
S
X
X
N N
N N N N
N N
Cl
H2O
O
OH
OH
O O
O O
NaBH4
MeOH
N
N
HN
NH
N
N
N
N
R S
S R
R S R
S
X
X
N N
N N
N N
N N
Schemat 6
15
13-Hydroksyazatioetery otrzymane zostały z wydajnościami rzędu 65  70%. Obecna w tych
związkach grupa hydroksylowa stanowiła prekursor do dalszych syntez, między innymi
do otrzymania bardziej złożonych makrocykli.
Xiao Chen, Da-Ming Du i Wen-Ting Hua [18] otrzymali szereg chiralnych makrocykli
zawierających wbudowane pierścienie pirydyny połączone grupami amidowymi. Reakcja była
prowadzona w temperaturze pokojowej metodą wysokich rozcieńczeń (Schemat 7). Końcowe
chiralne makrocykle były otrzymane z niskimi wydajnościami rzędu 10  15%.
1. EtONa
2.
N
N N
N
Ts Ts
HN Ts
N
Br Br N N
110 °C
H2SO4
O
OH
Z NH , DCC
N N
0 °C, CH2Cl2
N N N N
O O
H H
N
N N N
NHHN
Z Z
33% HBr-HOAc
O
O
NN
N
Cl
Cl
N
N
N N
25 °C, CH2Cl2 O
N N O
O O
N
N
HN
NH2H2N
NH
N
2HBr
O
O
Schemat 7
16
Badacze ci otrzymali również makrocykle zawierające wbudowany fragment proliny, stosując
te same warunki reakcji (Schemat 8).
OH
NN
N
O
N
N
, DCC
Z
N N
N N
H H
0 °C, CH2Cl2
N N
O
O
N
N
Z
Z
33% HBr-HOAc
NN
N
N N NN
25 °C, Et3N
N
O
O
N N
O
O
N N
N
O
O
N
Cl
Cl
NH HN
O
O
2HBr
Schemat 8
2.2.2. Metoda templatowa
Policykliczne etery koronowe i ich pochodne wymagajÄ… skomplikowanych procedur
syntetycznych. W celu otrzymania tego typu związków, a zwłaszcza ich części polieterowych,
często wykorzystuje się tak zwany  efekt templatowy . Poprzez wprowadzenie kationu uzyskuje
się przejściowy kompleks utworzony przez prekursor łańcucha i jon metalu. Najczęściej stosuje
się w tym celu kationy metali lekkich, jednakże przy ich wyborze decyduje wielkość
determinowana rozmiarem luki i ułożeniem fragmentów cząsteczki odpowiedniego
makropierścienia [1,14]. Utworzenie przejściowego kompleksu zapobiega między innymi
ubocznemu powstawaniu polimerów. Formowanie pierścienia polieterowego wiąże się z utratą
entropii konformacji, spowodowaną zahamowaniem rotacji wokół pojedynczych wiązań.
Przy wielokrotnej koordynacji z jonem metalu redukcja entropii powoduje zbliżenie końców
łańcucha polieterowego do siebie i w rezultacie jego zamknięcie.
17
Przykładem wykorzystania efektu templatowego w procesie cyklizacji jest synteza
makrocyklu zaproponowana przez Newkoma i jego współpracowników [19], (Schemat 9).
O
O
O
Cl
O O
M+ -OCH2(CH2OCH2)4CH2O- M+
+
M
-
N Cl
N Cl
O O
O
O
O
O O
O O M+ = Na+ lub K+
N
O
Schemat 9
Związkiem wyjściowym w tej syntezie była chloropochodna pirydyny i odpowiednia sól
dipotasowa lub disodowa glikolu pentaetylenowego. Otrzymano oczekiwany makrocykl z 30%
wydajnością w przypadku zastosowania soli sodowej. Związek ten powstaje z wydajnością 48%,
gdy reakcja była prowadzona wobec kationu potasu, pochodzącego z soli dipotasowej glikolu
jako inicjatora procesu cyklizacji.
Inną drogę syntezy, opartą na metodzie templatowej, związków makrocyklicznych
zawierających pierścień pirydyny zaproponował Fenton i współpracownicy [20]. Substratami
w syntezie azaeteru była 2,6-diformylopirydyna i 1,11-diamino-3,6,9-trioksaundekan w stosunku
molowym 1:1 (Schemat 10). Reakcja była prowadzona w obecności kationów ołowiu (II).
O N
O H2N O
O O
NH2
2SCN-
N
N
N
Pb2+
Pb2+
H
H
O O
O
Schemat 10
18
2.2.3. Reakcja metatezy
Ostatnio bardzo popularną metodą stosowaną z powodzeniem w syntezie związków
makrocyklicznych jest metoda oparta na reakcji metatezy. Umożliwia ona syntezę szeregu
cyklicznych olefin. Przebieg tej reakcji jest katalizowany przez metalokarbenowe kompleksy,
wśród których najbardziej popularnym jest rutenowy katalizator Grubbs a. Metoda ta jest
obiecująca ze względu na wysokie wydajności otrzymywanych produktów.
Reakcja była stosowana do otrzymania wielu rozbudowanych eterów azakoronowych
z wydajnościami rzędu 90% [21], (Schemat 11).
n
n
O
O
O
O
KOH / MeOH
NH
HN
NK KN
Ts Ts
Ts Ts
n = 1,2
Br
DMF
PCy3
n
n
Cl
Ru
Cl
O
O O
O
PCy3 Ph
CH2Cl2
N N
N N
Ts
Ts
Ts
Ts
Schemat 11
19
Reakcję metatezy wykorzystano do otrzymania 18  członowych związków
makrocyklicznych syntetyzowanych w Zakładzie Chemii Organicznej Akademii Podlaskiej [4].
Oprócz pochodnej bipirydyny otrzymane makrocykle zawierały atomy siarki i tlenu
(Schemat 12). Reakcję prowadzono w odgazowanym chlorku metylenu. W celu zamknięcia
pierścienia był stosowany katalizator Grubbs a pierwszej generacji.
kat. Grubbs'a I
N N
N N
S
S
S S
O
O
O
O
Schemat 12
" " "
Przedstawione wyżej metody syntezy związków makrocyklicznych zawierających
fragment heterocykliczny wydają się być mało przydatne do otrzymania ich analogów
z pierścieniem 5,5 -bi-1,2,4-triazyny. Wynika to z faktu, że brak jest informacji w literaturze
odnośnie pochodnych 5,5 -bi-1,2,4-triazyny, które zawierają dobre grupy opuszczające
w położeniu C-3 i C-3 pierścienia 1,2,4-triazyny. Próby syntezy tego typu pochodnych
z chlorem lub grupą metylosulfonylową zakończyły się niepowodzeniem [22].
20
3. BADANIA WA
ASNE
3.1. Wstęp
Klasyczne metody syntezy eterów koronowych, które zawierają układ
biheteroaromatyczny opierajÄ… siÄ™ na reakcji nukleofilowego podstawienia grup odchodzÄ…cych
w odpowiednich dipodstawionych pochodnych. StosujÄ…c tÄ™ metodÄ™ Newkome
i współpracownicy otrzymali szereg eterów koronowych z wbudowaną 2,2 -bipirydyną [23-25].
Reakcje nie przebiegały w sposób selektywny i prowadziły do powstania trudnych do rozdziału
mieszanin związków makrocyklicznych różniących się długością łańcucha polieterowego
i liczbą pierścieni.
Opracowując syntezę nieopisanych dotąd w literaturze tioeterów zawierających fragment
5,5 -bi-1,2,4-triazyny, zastanawiałem się nad bardziej dogodną drogą syntezy wyżej
wymienionych związków makrocyklicznych. Moją uwagę zwróciła łatwa i wydajna reakcja
dimeryzacji 3-podstawionej 1,2,4-triazyny pod wpływem anionów cyjankowych [26,27].
Mechanizm dimeryzacji jest przedstawiony na Schemacie 13 i przedstawia wariant
międzycząsteczkowy tej reakcji, w której biorą udział dwie cząsteczki 1,2,4-triazyny.
N
N
N
KCN
N
N
N
H2O
NC
R
NC
R
N
R
N
N
H
H
K
R = H, OCH3, SCH3
N
R
N
N
N
N
R
NC
N N R
N
- HCN
H
N N
utl. powietrzem N
R
N N
H
R
N
90  95%
N
Schemat 13
21
HO
O O O OH
O
SOBr2
Py
PBr3
Br2
Br
O Br
HO
O O OH
Py
PPh3 HO O O O
OH
n = 1,2,3
n=1 1
n=2 2
n=3 3
S
H2N NH C NH2
EtOH
"
n=1,2,3
n=1,2,3
O
O
NH2
NH2
N N C C
N N
H
H C S O
S C
S O
S
H2N N
N N
2
. .H
NaHCO3
N
N
HBr
HBr
H2O/MeOH
n=1 7 n=1 4
n=2 8 n=2 5
n=3 9 n=3 6
KCN H2O
N N
N N
N
N N
N N
S
S
S
O
S
"
O O
n = 1,2
n = 1,2,3
n=1 10 n=1 13
n=2 11 n=2 14
n=3 12
Schemat 14
22
Można sobie wyobrazić inny wariant  wewnątrzcząsteczkowy, w którym reakcja dimeryzacji
będzie zachodzić w obrębie tej samej cząsteczki. W przypadku pomyślnego przebiegu tego
procesu układ 5,5 -bi-1,2,4-triazyny może zostać utworzony w ostatnim etapie syntezy
związków makrocyklicznych. Dlatego wewnątrzcząsteczkową reakcję dimeryzacji postanowiłem
zastosować w syntezie eterów azatiokoronowych zawierających układ 5,5 -bi-1,2,4-triazyny.
Przebieg zaplanowanych etapów syntezy związków makrocyklicznych przedstawia
Schemat 14. W planowanej syntezie eterów azatiokoronowych 10-14 związkami wyjściowymi
były dibromopochodne glikoli polietylenowych 1-3, które otrzymałem w reakcji odpowiednich
glikoli tri-, tetra- i pentaetylenowych z bromkiem fosforu, bromem lub bromkiem tionylu,
zgodnie z procedurą opisaną w literaturze [28-30]. Otrzymane w ten sposób bromopochodne 1-3
ogrzewane z tiosemikarbazydem we wrzącym alkoholu etylowym przekształciłem
do S-alkilowych soli, pochodnych tiosemikarbazydu 4-6. W następnym etapie syntezy
otrzymane sole poddałem reakcji kondensacji z 40% glioksalem w obecności wodorowęglanu
sodu stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę woda  alkohol metylowy. Reakcje te przebiegały
z dobrą wydajnością i prowadziły do powstania związków 7-9 zawierających dwa terminalne
pierścienie 1,2,4-triazyny, połączone poprzez atomy siarki z różnej długości łańcuchami
eterowymi. Związki te były finalnymi substratami w syntezie tioeterów 10-12 z wbudowanym
fragmentem 5,5 -bi-1,2,4-triazyny. Traktowane wodnym roztworem cyjanku potasu ulegały
wewnątrzcząsteczkowej reakcji dimeryzacji inicjowanej addycją jonów CN- do wiązania N4-C5
w 1,2,4-triazynie. Otrzymane w ten sposób etery azatiokoronowe 11-12 stanowiły odpowiednie
substraty w syntezie ich analogów bipirydynowych 13-14. Związki te otrzymałem na drodze
reakcji Dielsa  Aldera z odwróconymi wymaganiami elektronowymi stosując jako dienofil
N-pirolidynocyklopenten.
Dokładny opis przeprowadzonych reakcji jest przedstawiony w dalszych rozdziałach
części badań własnych pracy.
23
3.2. Synteza 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1)
SOBr2
HO
O
O O OH Br
O
O
Py / " O O Br
O
1a
Br
O
Br
1
Schemat 15
Zgodnie z przepisem preparatywnym podanym w literaturze [30] glikol pentaetylenowy
powinien ulegać reakcji bromowania w układzie bromek tionylu  pirydyna do 1,14-dibromo-
3,6,9,12-tetraoksatetradekanu 1a. Jednakże, w warunkach reakcji powstawała mieszanina
związków, z której wyodrębniłem z wydajnością 40% 1,5-dibromo-3-oksapentan 1, zbierając
frakcjÄ™ wrzÄ…cÄ… w temperaturze 56  60°C / 2 mmHg (literatura [31a], 92  93°C / 12 mmHg).
Ponadto z danych literaturowych [30] wynika, że temperatura wrzenia dla oczekiwanego
zwiÄ…zku 1a powinna wynosić 148°C / 0.05 mmHg co znacznie odbiega od temperatury wrzenia
powstałego 1,5-dibromo-3-oksapentanu 1.
1
BudowÄ™ zwiÄ…zku 1 potwierdzajÄ… widma H NMR i MS jego triazynowej pochodnej 7,
otrzymanej według Schematu 21.
Zaobserwowana degradacja łańcucha polieterowego w glikolu pentaetylenowym podczas
reakcji bromowania w podwyższonej temperaturze ma swój precedens w innych reakcjach
glikoli polietylenowych w warunkach reakcji substytucji nukleofilowej [25,31b].
Ze względu na wysoką cenę reagentów nie powtarzałem reakcji bromowania glikolu
pentaetylenowego. Otrzymany 1,5-dibromo-3-oksapentan wykorzystałem do dalszych syntez
opisanych w następnych rozdziałach tej części pracy.
3.3. Synteza 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2)
PBr3
O Br
Br
HO O OH O O
Py
2
Schemat 16
24
1,8-dibromo-3,6-dioksaoktan 2 otrzymałem na drodze substytucji nukleofilowej grup
hydroksylowych w glikolu trietylenowym, stosujÄ…c jako nukleofil bromek fosforu (III)
w pirydynie. ReakcjÄ™ prowadziÅ‚em przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Produkt
wyodrębniłem za pomocą destylacji próżniowej. 1,8-Dibromo-3,6-dioksaoktan 2 powstawał
z 52% wydajnością w postaci bezbarwnego oleju i wykazywał temperaturę wrzenia zgodną
z literaturowÄ… [28].
3.4. Synteza 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3)
Br2
HO O
O O
OH
PPh3 Br O O O Br
3
Schemat 17
W celu otrzymania 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu 3 przeprowadziłem reakcję
bromowania glikolu tetraetylenowego według metody opisanej w literaturze [29], stosując układ
brom  trifenylofosfina w suchym acetonitrylu. Reakcję prowadziłem przez 72 godziny
w temperaturze pokojowej. Wytrącony biały osad soli fosfiny odsączyłem, otrzymany roztwór
odparowałem do sucha a pomarańczową pozostałość kilkakrotnie ekstrahowałem heksanem.
Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek 3 otrzymałem z 76% wydajnością.
1 13
Budowę związku 3 potwierdziłem na podstawie jego widm H NMR i C NMR.
1
W widmie H NMR widoczne sÄ… dwa triplety przy 3.44 ppm i 3.78 ppm pochodzÄ…ce
od protonów grup metylenowych sąsiadujących odpowiednio z atomami bromu i tlenu. Multiplet
pochodzący od protonów centralnych grup metylenowych sąsiadujących z atomami tlenu
występuje w zakresie 3.61  3.65 ppm.
13
Widmo C NMR wykazuje liczbę sygnałów równą połowie liczby atomów węgla
znajdujących się w związku 3 ze względu na symetrię układu.
1 13
W widmie H NMR i C NMR nie stwierdziłem obecności innych sygnałów
świadczących o występowaniu nieprzereagowanego glikolu tetraetylenowego lub jego
monobromopochodnej.
25
3.5. Reakcja 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1) z tiosemikarbazydem
S
NH2
H2N NH C NH2 NH2
2
S
C O
S C
Br
O Br
EtOH / "
.H
HBr N N .HBr
N NH2
2
1 4
Schemat 18
Reakcję 1,5-dibromo-3-oksapentanu 1 z tiosemikarbazydem prowadziłem
w bezwodnym alkoholu etylowym stosujÄ…c dwukrotny nadmiar tiosemikarbazydu.
Reakcja przebiegała w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po 35 godzinach ogrzewania
kontrola mieszaniny reakcyjnej metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazała zanik
substratów i pojawienie się produktu. Rozpuszczalnik oddestylowałem na wyparce obrotowej.
Związek 4 otrzymałem z 88% wydajnością w postaci gęstego, brązowego oleju.
Budowę związku 4 potwierdziłem za pomocą widma IR, w którym stwierdziłem
obecność pasm absorpcji w zakresie 1106  1033 cm-1 charakterystycznych dla wiązań C-O-C
oraz pasm przy 2960 cm-1  2890 cm-1 odpowiadajÄ…cych grupom metylenowym. Widoczne
sÄ… pasma w zakresie 3290  3163 cm-1 charakterystyczne dla grupy aminowej.
Związek 4 był wykorzystany bez oczyszczania do dalszych syntez.
3.6. Reakcja 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2) z tiosemikarbazydem
S
NH2
NH2
H2N NH C NH2
2
C S O
O S C
Br
Br
O O .H
.HBr
EtOH / " HBr N N
N NH2
2
2 5
Schemat 19
Reakcję 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu 2 z tiosemikarbazydem prowadziłem
w warunkach analogicznych dla związku 4 (patrz paragraf 3.5.). Czas reakcji określiłem metodą
TLC. Po 16 godzinach przerwałem proces. Po oziębieniu mieszaniny wypada jasnoróżowy osad
soli 5. Związek 5 powstawał z 90% wydajnością.
26
Budowę otrzymanej soli analizowałem za pomocą widma IR, w którym stwierdziłem
obecność pasm absorpcji w zakresie 1166  1021 cm-1 charakterystycznych dla wiązań C-O-C
oraz w zakresie 2965  2928 cm-1 odpowiadajÄ…cych grupom metylenowym. W przedziale 3347 
3248 cm-1 widoczne jest szerokie pasmo absorpcji, które można przypisać grupie aminowej.
Związek 5 był wykorzystany bez oczyszczania do dalszych syntez.
3.7. Reakcja 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3) z tiosemikarbazydem
S
NH2
H2N NH C NH2 NH2
2
C S O
O S C
Br
Br
O O
EtOH / "
.H
.HBr
HBr N N
N NH2
2
n = 2
n = 2
3 6
Schemat 20
Reakcję 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu 3 z tiosemikarbazydem prowadziłem
w identycznych warunkach jak dla związków 4 i 5 (reakcje opisane w paragrafach 3.5. i 3.6.).
Czas reakcji określiłem metodą TLC. Po 25 godzinach przerwałem proces
a rozpuszczalnik oddestylowałem na wyparce obrotowej. Związek 6 otrzymałem z 89%
wydajnością w postaci gęstego, brązowego oleju.
Budowę związku 6 potwierdziłem za pomocą jego widma IR. W widmie widoczne
są pasma absorpcji w zakresie 1170  1035 cm-1 charakterystyczne dla wiązań C-O-C oraz
pasma przy 2960  2920 cm-1 odpowiadajÄ…ce grupom metylenowym. W zakresie 3347  3246
cm-1 występują pasma charakterystyczne dla grupy aminowej.
Związek 6 był wykorzystany bez oczyszczania do dalszych syntez.
27
3.8. Synteza 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7)
O
O
NH2
N N
NH2
N N
C C
H
H
C S O
S C S O
S
H2N N N
N NH2 NaHCO3 N
.
.
H2O/MeOH
HBr
HBr
4 7
Schemat 21
1,5-Bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentan 7 otrzymałem w reakcji kondensacji
soli 4 z glioksalem w temperaturze pokojowej. Do soli 4 rozpuszczonej w wodzie z lodem
dodaÅ‚em oziÄ™biony do temperatury 0°C roztwór zawierajÄ…cy glioksal i kwaÅ›ny wodorowÄ™glan
sodu. Całość mieszałem na mieszadle magnetycznym przez 5 minut a następnie dodałem równą
objętościowo ilość alkoholu metylowego aby zapobiec wypadaniu produktu w postaci gęstego
oleju. Czas reakcji kontrolowałem za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną pozostawiłem na noc
kontynuując mieszanie. Alkohol metylowy odparowałem na wyparce obrotowej a produkt
ekstrahowałem dichlorometanem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek 7 oczyściłem
na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i acetonu
w stosunku 10:1. 1,5-Bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentan 7 powstawał z 33%
wydajnością.
1
Budowę związku 7 potwierdziłem za pomocą jego widma H NMR oraz spektrometrii
1
masowej. SymetrycznÄ… strukturÄ™ zwiÄ…zku 7 potwierdza jego widmo H NMR,
w którym występują dwa triplety przy 3.47 i 3.83 ppm pochodzące od protonów grup
metylenowych. Widoczne sÄ… dwa dublety przy 8.36 i 8.92 ppm odpowiadajÄ…ce protonom
pierścieni triazynowych.
W widmie MS występuje pik masowy M+(m/z) = 296, który jest zgodny
z obliczonÄ… masÄ… czÄ…steczkowÄ… dla zwiÄ…zku 7.
28
3.9. Synteza 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8)
O O
NH2
NH2
N N
N N
C C
H
H
C S O
O S C
S O S
O
NaHCO3
H2N N
N N
N
N
2
.
.H
H2O/MeOH
HBr
HBr
5 8
Schemat 22
Syntezę 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu 8 prowadziłem
w warunkach analogicznych jak dla związku 7 (patrz paragraf 3.8.). Produkt 8 oczyściłem
na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i acetonu
w stosunku 10:1. Związek 8 powstawał z 63% wydajnością.
1 13
Budowę związku 8 potwierdziłem za pomocą jego widm IR, H NMR, C NMR
i spektrometrii masowej. W widmie IR produktu 8 widoczne sÄ… pasma absorpcji w zakresie 1154
 1032 cm-1 charakterystyczne dla wiązań C-O-C, jak też pasma absorpcji w zakresie 1535 
1509 cm-1 odpowiadające drganiom pierścieni aromatycznych. W widmie widoczne są silne
pasma absorpcji charakterystyczne dla grup alkilowych w zakresie 2908  2873 cm-1.
1
W widmie H NMR występują dwa triplety przy 3.48 i 3.82 ppm oraz singlet przy
3.68 ppm pochodzący od protonów grup metylenowych. Widoczne są dwa dublety przy 8.38
i 8.92 ppm, które przypisałem protonom pierścienia 1,2,4-triazynowego.
13
Widmo C NMR wykazuje liczbę sygnałów równą połowie liczby atomów węgla
znajdujących się w związku 8 ze względu na symetrię układu.
Masa cząsteczkowa związku 8 określona metodą spektroskopii masowej jest zgodna
z wartością teoretyczną i wynosi M = 340.
29
3.10. Synteza 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)
O
O
NH2
NH2
C C N N
N N
H
H
C S O
O S C
S O S
O
NaHCO3
H2N N
N N
N
2 N
n = 2
.
.H
H2O/MeOH
n = 2
HBr
HBr
6 9
Schemat 23
Syntezę 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu 9 prowadziłem
w warunkach analogicznych jak dla zwiÄ…zku 7 i 8 (reakcje opisane w paragrafach 3.8. i 3.9.).
Produkt 9 oczyściłem na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę
dichlorometanu i acetonu w stosunku 5:1. Związek 9 powstawał z 55% wydajnością.
1 13
Budowę związku 9 potwierdziłem za pomocą jego widm IR, H NMR, C NMR oraz
spektrometrii masowej. W widmie IR zwiÄ…zku 9 widoczne sÄ… pasma przy 1198  1034 cm-1
charakterystyczne dla wiązań eterowych C-O-C oraz pasma absorpcji w zakresie 1541  1525
cm-1 odpowiadające drganiom układu aromatycznego. W widmie są widoczne pasma absorpcji
charakterystyczne dla grupy CH2-CH2 w zakresie 2938  2874 cm-1.
Symetryczną strukturę związku 9 potwierdza jego widmo 1H NMR, w którym występują
dwa triplety przy 3.48 i 3.82 ppm oraz multiplet w zakresie 3.63  3.74 ppm pochodzÄ…ce
od protonów grup metylenowych. Widoczne są dwa dublety przy 8.36 i 8.92 ppm odpowiadające
protonom pierścieni triazynowych.
13
Widmo C NMR wykazuje liczbę sygnałów równą połowie liczby atomów węgla
znajdujących się w związku 9 ze względu na symetrię układu.
W widmie MS występuje pik masowy M+(m/z) = 384, który jest zgodny z obliczoną
masÄ… czÄ…steczkowÄ… dla zwiÄ…zku 9.
30
3.11. Reakcja 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7) z cyjankiem
potasu
N N
N N
N N
KCN
N N
S O
S
N N
H2O
N
N
S
O
S
7 10
Schemat 24
W celu rozpuszczenia triazynowego substratu zawiesinÄ™ zwiÄ…zku 7 w wodzie
podgrzewaÅ‚em do temperatury 40°C intensywnie mieszajÄ…c. SamÄ… reakcjÄ™ dimeryzacji
prowadziłem po szybkim oziębieniu tak otrzymanego roztworu do temperatury pokojowej
i dodaniu trójkrotnego nadmiaru cyjanku potasu. Czas reakcji wyniósł 10 minut (TLC).
Otrzymany produkt ekstrahowałem do wyczerpania dichlorometanem. Po oddestylowaniu
rozpuszczalnika związek 10 oczyszczałem na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent
mieszaninę dichlorometanu i acetonu w stosunku 10:1. Związek 10 otrzymałem z 53%
wydajnością w postaci żółtopomarańczowego osadu.
1 13
Budowę związku 10 ustaliłem za pomocą widm H NMR, C NMR i MS. W widmie
1
H NMR widoczne sÄ… dwa czteroprotonowe multiplety w zakresie 3.22  3.39 ppm i 3.96  4.16
ppm pochodzące od protonów grup metylenowych łańcucha eterowego. Przy 9.55 ppm obecny
jest dwuprotonowy singlet odpowiadający protonom pierścieni triazynowych.
13
Widmo C NMR wykazuje liczbę sygnałów równą połowie liczby atomów węgla
znajdujących się w związku 10 ze względu na symetrię układu.
Masa cząsteczkowa związku 10 określona metodą spektroskopii masowej jest zgodna
z wartością teoretyczną i wynosi M = 294.
31
3.12. Reakcja 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8)
z cyjankiem potasu
N N
N N
N N
N N
KCN
S O S
O N N
H2O
N S
N S
8
O O
1). KCN
2). H2O / CH3OH
11
N
N
O
O
N
N
NH2H2N
N
N
S
S
O O
11a
Schemat 25
Ze względu na słabą rozpuszczalność substratu 8 w wodzie, pierwsze próby syntezy
tioeteru 11 prowadziłem w mieszaninie woda  alkohol metylowy w stosunku 1:1. W reakcji
z cyjankiem potasu nie powstawał oczekiwany produkt dimeryzacji 11 zidentyfikowany
w póz
niejszych badaniach, lecz mieszanina kilku związków z niską wydajnością. W widmie IR
nieoczyszczonego produktu 11a widoczne sÄ… pasma absorpcji w zakresie 3214  3153 cm-1
charakterystyczne dla grupy -NH2 oraz pasmo przy 1641 cm-1 odpowiadajÄ…ce grupie
karbonylowej występującej w amidach. Potwierdza to przypuszczenie, że związek 11a
(Schemat 25) nie jest oczekiwanym tioeterem a amidem, ponieważ z danych literaturowych
wynika [27], że reakcja dimeryzacji 3-podstawionych-1,2,4-triazyn prowadzona w innych
rozpuszczalnikach niż woda (np. w układzie dioksan  woda lub alkohol  woda) daje niekiedy
pochodne amidowe 1,2,4-triazyn (Schemat 26).
32
R2 N
R2 R2
N N
KCN
N N
N
dioksan / H2O NC
NC
R
N R1 N
N - R1
H
H
+
K
H
R1=OCH3, R2=H
1). H2O
R1=SCH3, R2=H
2). utl.
R1=SCH3, R2=CH3
R1=R2=H
R2
N
N
H2N
N R1
O
Schemat 26
Fakty te skłoniły mnie do wyeliminowania alkoholu metylowego z mieszaniny reakcyjnej
i prowadzenia procesu dimeryzacji w analogicznych warunkach jak dla zwiÄ…zku 10 (Schemat
24). W celu rozpuszczenia triazynowego substratu zawiesinę związku 8 w wodzie podgrzewałem
do temperatury 40°C intensywnie mieszajÄ…c. SamÄ… reakcjÄ™ dimeryzacji prowadziÅ‚em po szybkim
oziębieniu tak otrzymanego roztworu do temperatury pokojowej i dodaniu trójkrotnego
nadmiaru cyjanku potasu. Czas reakcji wyniósł 15 minut. Otrzymany produkt ekstrahowałem
do wyczerpania dichlorometanem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek 11 oczyszczałem
na kolumnie chromatograficznej stosujÄ…c jako eluent mieszaninÄ™ dichlorometanu i acetonu
w stosunku 10:1. Związek 11 otrzymałem z 69% wydajnością w postaci żółtego osadu.
Z podanego opisu wynika, że w zachodzącej reakcji ważny jest zarówno rozpuszczalnik,
temperatura jak też czas prowadzonego procesu. Jak wykazały póz
niejsze badania wydłużenie
czasu reakcji do kilku godzin powoduje stopniowy zanik związku 11 i pojawienie się produktów
rozkładu.
1 13
Budowę związku 11 określiłem za pomocą widm IR, H NMR, C NMR i MS.
W widmie IR widoczne są pasma absorpcji charakterystyczne dla wiązań eterowych C-O-C przy
1120  1037 cm-1, oraz pasmo absorpcji o długości 1513 cm-1 odpowiadające układowi
aromatycznemu. Widoczne pasma absorpcji w zakresie 2922  2854 cm-1 przypisałem obecności
grup metylenowych pochodzących od łańcucha eterowego.
1
Symetryczną strukturę związku 11 potwierdza jego widmo H NMR, w którym
występują dwa czteroprotonowe multiplety w zakresie 3.43  3.51 ppm i 3.81  3.89 ppm oraz
33
czteroprotonowy singlet przy 3.69 ppm odpowiadający protonom grup metylenowych łańcucha
eterowego. Widoczny jest dwuprotonowy singlet dla protonów pierścieni triazynowych przy
9.48 ppm.
13
Widmo C NMR wykazuje połowę sygnałów odpowiadających liczbie atomów węgla
w zwiÄ…zku 11.
W widmie MS występuje pik masowy M+(m/z) = 338, który jest zgodny z obliczoną
masÄ… czÄ…steczkowÄ… dla makrocyklu 11.
3.13. Reakcja 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sylfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)
z cyjankiem potasu
N N
N N
N N
N N
KCN
S O S
O N N
H2O
S
S
N
N
n = 2
O O
n = 2
9 12
Schemat 27
Podobnie jak w syntezie związków 10 i 11 również w reakcji otrzymywania związku 12
zastosowaÅ‚em jako rozpuszczalnik wyÅ‚Ä…cznie wodÄ™ ogrzanÄ… do temperatury 40°C w celu
rozpuszczenia substratu. Reakcję dimeryzacji związku 9 prowadziłem w sposób analogiczny
do reakcji zwiÄ…zku 8 stosujÄ…c trzykrotny nadmiar cyjanku potasu w temperaturze pokojowej.
Czas reakcji, który wyniósł 12 minut określiłem za pomocą TLC. Otrzymany produkt
ekstrahowałem dichlorometanem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika związek 12 oczyszczałem
na kolumnie chromatograficznej stosujÄ…c jako eluent mieszaninÄ™ dichlorometanu i acetonu
w stosunku 7:1. Otrzymałem żółty osad związku 12, który powstawał z 70% wydajnością.
Podobnie jak w syntezie makrocyklu 11 wydłużenie czasu reakcji powoduje zmniejszenie
wydajności produktu 12.
Budowę związku 12 ustaliłem za pomocą widm IR, 1H NMR, 13C NMR i MS. W widmie
IR widoczne są pasma absorpcji w zakresie 1182  1038 cm-1 odpowiadające absorpcji wiązań
eterowych. Widoczne jest również pasmo absorpcji charakterystyczne dla układu aromatycznego
34
przy 1512 cm-1 oraz pasma w zakresie 2947  2877 cm-1 charakterystyczne dla grup
metylenowych.
1
W widmie H NMR widoczne sÄ… dwa czteroprotonowe triplety przy 3.55 i 3.82 ppm oraz
dwa czteroprotonowe multiplety w zakresie 3.24  3.28 ppm i 3.43  3.47 ppm pochodzÄ…ce
od protonów grup metylenowych łańcucha eterowego. Przy 9.68 ppm obecny jest dwuprotonowy
singlet odpowiadający protonom pierścieni triazynowych.
13
Widmo C NMR wykazuje liczbę sygnałów równą połowie liczby atomów węgla
znajdujących się w związku 12 ze względu na symetrię układu.
Masa cząsteczkowa związku 12 określona metodą spektroskopii masowej jest zgodna
z wartością teoretyczną i wynosi M = 382.
3.14. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (11) z N-pirolidynocyklopentenem
Jak wiadomo pierścień 1,2,4-triazyny pełni rolę elektrodeficytowego dienu i w reakcji
Dielsa-Aldera z odwróconymi wymaganiami elektronowymi łatwo reaguje z bogatymi
w elektrony dienofilami na przykład z enaminami [32,33], (Schemat 28).
N
N
N N
N
N
+
N R
n=1-3
N
R
H
n=1-3
A
-N2
N
- N
H
n=1-3
N
N R
n=1-3
H
R
B
Schemat 28
35
Tworzący się w pierwszym etapie reakcji cykloaddukt A jest nietrwały i rozpada się samorzutnie
z wydzieleniem cząsteczki azotu. Powstała w ten sposób dihydropochodna skondensowanej
pirydyny B ulega następnie aromatyzacji przez eliminację cząsteczki pirolidyny.
Wykorzystując wyżej opisaną właściwość pierścienia 1,2,4-triazyny, związek
makrocykliczny 11 postanowiłem poddać międzycząsteczkowej reakcji cykloaddycji [4+2]
z N-pirolidynocyklopentenem (Schemat 29). Reakcja Dielsa-Aldera 5,5 -bi-1,2,4-triazyny
wbudowanej w makrocykliczny pierścień nie była dotychczas badana.
N
N
N
N N
N
N N
N N
N N
N N
150 °C 150 °C
S
S S
S S
S
O O
O O
O O
11 13a 13
Schemat 29
SyntezÄ™ prowadziÅ‚em w temperaturze 150°C bez udziaÅ‚u rozpuszczalnika. Kontrola
chromatograficzna wykazała, że reakcja tworzenia makrocyklu 13 przebiega w dwóch etapach.
Najpierw powstaje monoaddukt 13a, widoczny na płytce TLC, który reaguje z drugą cząsteczką
enaminy i przekształca się do związku 13. Po upływie 18 godzin proces powstawania związku
13 był zakończony. Powstały związek oczyszczałem na kolumnie chromatograficznej eluując
produkt mieszaniną dichlorometan  aceton w stosunku 50:1. Związek 13 powstawał z 68%
wydajnością.
Budowę związku 13 potwierdziłem za pomocą widm IR, 1H NMR i MS. W widmie IR
widoczne są pasma absorpcji charakterystyczne dla wiązań eterowych C-O-C przy
1175  1039 cm-1, oraz pasmo absorpcji o długości 1552 cm-1 odpowiadające układowi
aromatycznemu. Widoczne pasma absorpcji w zakresie 2925  2860 cm-1 przypisałem obecności
grup metylenowych pochodzących od łańcucha eterowego.
1
W widmie H NMR występuje czteroprotonowy kwintet przy 2.14 ppm oraz dwa
czteroprotonowe triplety przy 2.83 i 2.95 ppm pochodzące od protonów grup metylenowych
pierścienia cyklopentanu. W widmie widoczne też są dwa multiplety: ośmioprotonowy
w zakresie 3.59  3.68 ppm i czteroprotonowy między 3.81  3.89 ppm, odpowiadający
36
protonom grup metylenowych łańcucha eterowego. Przy 7.36 ppm obecny jest dwuprotonowy
singlet odpowiadający protonom pierścieni pirydynowych.
W widmie MS pojawia się pasmo M+(m/z) = 414, które jest zgodne z obliczoną masą
czÄ…steczkowÄ… dla zwiÄ…zku 13.
3.15. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (12) z N-pirolidynocyklopentenem
N N
N N
N
N N
N N
S
S
S
S
150 °C
O O
O O
n = 2
n = 2
12 14
Schemat 30
Tioeter 14 zawierajÄ…cy trzy atomy tlenu i fragment skondensowanej 2,2 -bipirydyny
otrzymałem na drodze reakcji Dielsa-Aldera związku 12 z odwróconymi wymaganiami
elektronowymi stosując jako dienofil N-pirolidynocyklopenten. Reakcję prowadziłem
w identycznych warunkach jak dla makrocyklu 13 (patrz paragraf 3.14.), wydłużając tylko czas
reakcji do 22 godzin. Związek 14 powstał z 58% wydajnością.
1
Budowę związku 14 ustaliłem za pomocą widm IR, H NMR i MS. W widmie IR
widoczne są pasma absorpcji w zakresie 1115  1041 cm-1 odpowiadające absorpcji wiązań
eterowych. Widoczne jest również pasmo absorpcji charakterystyczne dla układu aromatycznego
przy 1548 cm-1 oraz pasma w zakresie 2956  2875 cm-1 charakterystyczne dla grup
metylenowych.
1
W widmie H NMR występuje czteroprotonowy kwintet przy 2.14 ppm oraz dwa
czteroprotonowe triplety przy 2.85 i 2.95 ppm pochodzące od protonów grup metylenowych
pierścienia cyklopentanu. W widmie widoczne też są multiplety: jeden ośmioprotonowy
w zakresie 3.53  3.66 ppm i dwa czteroprotonowe między 3.40  3.45 ppm oraz 3.79  3.86
ppm odpowiadający protonom grup metylenowych łańcucha eterowego. Przy 7.47 ppm obecny
jest dwuprotonowy singlet odpowiadający protonom pierścieni pirydynowych.
W widmie MS występuje pik masowy M+(m/z) = 458, który jest zgodny z obliczoną
masÄ… czÄ…steczkowÄ… dla tioeteru 14.
37
4. CZ
ŚĆ DOŚWIADCZALNA
4.1. Uwagi ogólne
Widma IR wykonano na spektrometrze Magna FTIR  760 firmy Nicolet.
Widma MS wykonano w Zespole Spektrometrii Masowej ICHO PAN w Warszawie
na spektrometrze mas AMD 604 Inectra GmbH.
1
Widma H NMR wykonano na aparatach: Varian Gemini 200 (200 MHz), Varian Nova
500, Brucer DRX 500 Avance (500 MHz), stosując jako wzorzec wewnętrzny tetrametylosilan.
WartoÅ›ci przesunięć chemicznych podano w skali ´ w [ppm]. StaÅ‚Ä… sprzężenia J podano w [Hz].
Do opisu widm stosowano następujące oznaczenia:
s  singlet
d  dublet
t  triplet
kwi  kwintet
m  multiplet
Do chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o średnicy ziaren
0.04  0.0063 mm firmy Merck. Chromatogramy cienkowarstwowe (TLC) wykonano
na płytkach firmy Merck (Kiesegel 60 F254); płytki oświetlano lampą UV (254 nm). Temperatury
topnienia nie były korygowane.
Do syntez chemicznych używano następujących odczynników:
glikol trietylenowy cz.d.a. (Aldrich);
glikol tetraetylenowy cz.d.a. (Aldrich);
glikol pentaetylenowy cz.d.a. (Aldrich);
cyjanek potasu (POCH);
dichlorometan cz.d.a. (Alchem);
alkohol etylowy cz.d.a. (Linegal Chemicals);
alkohol metylowy cz.d.a. (Chempur);
aceton cz.d.a. (Chempur);
pirydyna (POCH);
wodorowęglan sodu (Chempur);
bromek tionylu (Aldrich);
brom (POCH);
bromek fosforu (III) (Aldrich);
38
 N-pirolidynocyklopenten (POCH);
acetonitryl cz.d.a. (Fluka);
trifenylofosfina (Fluka);
glioksal 40% (Aldrich);
tiosemikarbazyd (Aldrich);
heksan (Alchem);
benzen (Alchem);
kwas solny (Alchem);
Chlorek metylenu był suszony chlorkiem wapnia i destylowany z nad pięciotlenku
fosforu bezpośrednio przed użyciem. Glikole tri-, tetra-, i pentaetylenowe były suszone stałym
siarczanem (VI) wapnia a następnie destylowane pod próżnią według procedury podanej
w literaturze [34]. Pirydyna była suszona stałym wodorotlenkiem potasu i destylowana
bezpośrednio przed użyciem z nad wodorku wapnia. Rozpuszczalniki do chromatografii były
destylowane.
39
4.2. Synteza 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1)
Do 3.84 g (16 mmola) glikolu pentaetylenowego dodano 2.98 g (36.8
Br O
Br
mmola) pirydyny. Mieszaniną doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą
1
zwrotnÄ… zaopatrzonÄ… w rurkÄ™ z chlorkiem wapnia. Do wrzÄ…cego roztworu
wkroplono w ciÄ…gu 3 godzin 7.65 g (36.8 mmola) bromku tionylu. MieszaninÄ™ reakcyjnÄ…
ogrzewano przez 16 godzin a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano do niej
2 ml 2% roztworu kwasu solnego i 8 ml wody. MieszaninÄ™ ekstrahowano benzenem (5x10 ml).
Po oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce próżniowej otrzymano brązowy olej, z którego
wyodrÄ™bniono zwiÄ…zek 1 w temperaturze 56  60°C przy 2 mmHg (literatura [31], 92 - 93°C / 12
mmHg). Otrzymano 2.25 g (40%) 1,5-dibromo-3-oksapentanu 1 w postaci jasnożółtego oleju.
PodwyższajÄ…c temperaturÄ™ procesu uzyskano dwie dodatkowe frakcje oleju wrzÄ…ce w 70 i 85°C
przy 2 mmHg z niewielką wydajnością.
4.3. Synteza 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2)
W kolbie trójszyjnej umieszczono 10 g (0.0665 mola) glikolu
trietylenowego i 2 g (0.25 mola) świeżo destylowanej pirydyny.
Br
Br
O O
MieszaninÄ™ ochÅ‚odzono do 0°C i w tej temperaturze wkroplono 14 g
2
(0.5 mola) bromku fosforu (III) w ciÄ…gu jednej godziny. OtrzymanÄ… zawiesinÄ™ ogrzewano przez
4 godziny w temperaturze 60°C pod chÅ‚odnicÄ… zwrotnÄ… zaopatrzonÄ… w rurkÄ™ z chlorkiem wapnia.
Po tym czasie mieszaninę reakcyjną wylano na około 30 ml wody z drobno pokruszonym lodem.
Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (5x10 ml) a następnie wysuszono świeżo
aktywowanym siarczanem (VI) magnezu. Po odsÄ…czeniu siarczanu magnezu produkt
oczyszczono przez destylację próżniową zbierając frakcję wrzącą w temperaturze
98  101°C przy 0.9 mmHg, (literatura [28], 98 - 100°C / 0.9 mmHg). Otrzymano 9.61 g (52%)
1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu 2 w postaci bezbarwnego oleju.
4.4. Synteza 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3)
Do 50 ml suchego acetonitrylu dodano 11.8 g (0,045 mola)
trifenylofosfiny. MieszaninÄ™ reakcyjnÄ… ochÅ‚odzono do 0°C
Br O
O O
Br
w atmosferze argonu, a następnie wkroplono w tej temperaturze
3
40
w ciÄ…gu 45 minut 7.2 g (0.045 mola, 2.3 ml) bromu i 4.37 g (0.0225 mola) glikolu
tetraetylenowego. MieszaninÄ™ reakcyjnÄ… doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano
na mieszadle magnetycznym przez 72 godziny. Powstały biały osad soli fosfiny odsączono
a otrzymany roztwór oddestylowano. Otrzymano pomarańczową pastę, którą ekstrahowano
heksanem. Rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce rotacyjnej. Otrzymano 5.45 g (76%)
1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu 3 w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 3
1
H NMR (CDCl3) ´: 3.44 (t, J=6.4, 4H, Br-CH2-), 3.61  3.65 (m, 8H, -O-CH2-CH2-O-), 3.78
(t, J=6.4, 4H, Br-CH2-CH2-).
13
C NMR (CDCl3) ´: 30.23 ( Br-CH2-), 70.35 (Br-CH2-CH2-), 70.40 (-O-CH2-CH2-O-), 71.02
(-O-CH2-CH2-O-).
4.5. Reakcja 1,5-dibromo-3-oksapentanu (1) z tiosemikarbazydem
NH2
Do zawiesiny 1.12 g (12.3 mmola) tiosemikarbazydu
NH2
C S O
S C
w 17 ml bezwodnego alkoholu etylowego dodano
H2N N
N NH2
2.24 g (6.15 mmola) 1,5-dibromo-3-oksapentanu 1. ReakcjÄ™
.
.
4
HBr
HBr
prowadzono w temperaturze wrzenia etanolu pod chłodnicą
zwrotną zaopatrzoną w rurkę z chlorkiem wapnia. Na podstawie TLC stwierdzono całkowite
przereagowanie substratów po upływie 35 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce
próżniowej. Otrzymano, po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym, 3 g (88%) związku 4
w postaci gęstego, brązowego oleju.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 4
IR (KBr) cm-1:
1106  1033 (-C-O-C-)
2960  2890 (CH2)
3290  3163 (NH2)
41
4.6. Reakcja 1,8-dibromo-3,6-dioksaoktanu (2) z tiosemikarbazydem
NH2
NH2
Do zawiesiny 0.65 g (7.2 mmola) tiosemikarbazydu
C S O
O S C
w 10 ml bezwodnego alkoholu etylowego dodano
H2N N 5 N N
2
. 1 g (3.6 mmola) 1,8-dibromo-3,6-diokasaoktanu 2.
.H
HBr
HBr
ReakcjÄ™ prowadzono w temperaturze wrzenia etanolu
pod chłodnicą zwrotną zaopatrzoną w rurkę z chlorkiem wapnia. Na podstawie chromatografii
cienkowarstwowej (TLC) stwierdzono całkowite przereagowanie substratów po upływie
16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono a wytrącony jasnoróżowy osad odsączono
i przemyto zimnym alkoholem etylowym. Otrzymano, po wysuszeniu w eksykatorze
próżniowym, 1.49 g (90%) związku 5.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 5
IR (KBr) cm-1:
1166  1021 (-C-O-C-)
2965  2928 (CH2)
3347  3248 (NH2)
4.7. Reakcja 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu (3) z tiosemikarbazydem
NH2
NH2
Do 0.39 g (4.38 mmola) tiosemikarbazydu dodano
C S O
O S C
6 ml bezwodnego alkoholu etylowego oraz 0.7 g
H2N N
N N
2
n = 2
. (2.19 mmola) 1,11-dibromo-3,6,9-trioksaundekanu 3.
.H
HBr
HBr
MieszaninÄ™ reakcyjnÄ… ogrzewano w temperaturze
6
wrzenia etanolu pod chłodnicą zwrotną zaopatrzoną w rurkę z chlorkiem wapnia. Na podstawie
chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stwierdzono całkowite przereagowanie substratów
po upływie 25 godzin. Rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrotowej. Otrzymano,
po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym, 0.98 g (89%) związku 6 w postaci gęstego,
brÄ…zowego oleju.
42
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 6
IR (KBr) cm-1:
1170  1035 (-C-O-C-)
2960  2920 (CH2)
3347  3246 (NH2)
4.8. Synteza 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7)
Roztwór 2.3 g (15.9 mmola) 40% glioksalu
N N
N N
i 1.47 g (17.5 mmola) wodorowęglanu sodowego
S S
O
N
N w 30 ml lodowatej wody dodano
7
do przygotowanego wcześniej roztworu 3.3 g
(7.9 mmola) związku 4 w 21 ml lodowatej wody. Całość energicznie mieszano na mieszadle
magnetycznym. Po kilku minutach roztwór zabarwił się na żółto i zaczęły wydzielać się
pęcherzyki gazu. Następnie do roztworu dodano 50 ml alkoholu metylowego. Po 20 minutach
mieszania zaobserwowano pojawienie siÄ™ produktu 7 (TLC). MieszaninÄ™ reakcyjnÄ…
pozostawiono na noc. Następnie oddestylowano na wyparce rotacyjnej metanol a wodną
pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu (5x30 ml). Warstwę organiczną suszono
siarczanem (VI) magnezu. Po oddestylowaniu dichlorometanu na wyparce próżniowej
otrzymano brązową, oleistą pozostałość. Związek 7 oczyszczono na kolumnie
chromatograficznej stosując jako eluent układ dichlorometanu i acetonu w stosunku 10:1.
Otrzymano 0.65g (33%) zielonożółtego zwiÄ…zku 7 o temperaturze topnienia 56  57°C.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 7
1
H NMR (CDCl3) ´: 3.47 (t, J=6.5, 4H, -S-CH2-), 3.83 (t, J=6.5, 4H, -S-CH2-CH2-O-),
8.36 (d, J=2.4, 2H, Ar), 8.92 (d, J=2.4, 2H, Ar).
MS EI:
M+(m/z) = 296
43
4.9. Synteza 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8)
N N
N N
Roztwór 0.319 g (2.2 mmola) 40% glioksalu
S O S
O
i 0.2016 (2.4 mmola) wodorowęglanu sodowego
N
N
w 5.5 ml lodowatej wody dodano do przygotowanego
8
wcześniej roztworu 0.5 g (1.09 mmola) związku 5 w 3.5 ml lodowatej wody. Całość energicznie
mieszano na mieszadle magnetycznym. Po kilku minutach roztwór zabarwił się na żółto
i zaczęły wydzielać się pęcherzyki gazu. Następnie do roztworu dodano
9 ml alkoholu metylowego. Po 15 minutach mieszania zaobserwowano pojawienie siÄ™ produktu
8 (TLC). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc. Następnie oddestylowano na wyparce
rotacyjnej metanol a wodną pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu (5x10 ml). Warstwę
organicznÄ… suszono siarczanem (VI) magnezu. Po oddestylowaniu dichlorometanu na wyparce
próżniowej otrzymano brązową, oleistą pozostałość. Związek 8 oczyszczono na kolumnie
chromatograficznej stosując jako eluent układ dichlorometanu i acetonu w stosunku 10:1.
Otrzymano 0.2296 g (63%) zielonożółtego zwiÄ…zku 8 o temperaturze topnienia 72  73°C.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 8
1
H NMR (CDCl3) ´: 3.48 (t, J=6.5, 4H, -S-CH2-), 3.68 (s, 4H, -O-CH2-CH2-O), 3.82 (t, J=6.5,
4H, -S-CH2-CH2-O-), 8.36 (d, J=2.4, 2H, Ar), 8.92 (d, J=2.2, 2H, Ar).
13
C NMR (CDCl3) ´: 30.08 (-S-CH2-), 69.25 (-S-CH2-CH2-O), 70.29 (-O-CH2-CH2-O-), 145.35
(Ar), 148.11 (Ar), 173.82 (Ar).
MS EI:
M+(m/z) = 340
IR (KBr) cm-1:
1154  1032 (-C-O-C-)
1535  1509 układ aromatyczny
2908  2873 (CH2)
44
4.10. Synteza 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)
Roztwór 0.5162 g (3.56 mmola) 40% glioksalu
N N
N N
i 0.3276 (3.92 mmola) wodorowęglanu sodowego
S O S
O
w 8.8 ml lodowatej wody dodano do
N N
n = 2
9
przygotowanego wcześniej roztworu 0.8955 g (1.78
mmola) związku 6 w 5.7 ml lodowatej wody. Całość energicznie mieszano na mieszadle
magnetycznym. Po kilku minutach roztwór zabarwił się na żółto i zaczęły wydzielać się
pęcherzyki gazu. Następnie do roztworu dodano 14 ml alkoholu metylowego. Po 20 minutach
mieszania zaobserwowano pojawienie siÄ™ produktu 9 (TLC). MieszaninÄ™ reakcyjnÄ…
pozostawiono na noc. Następnie oddestylowano na wyparce rotacyjnej alkohol metylowy
a wodną pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu (5x15 ml). Warstwę organiczną suszono
siarczanem (VI) magnezu. Po oddestylowaniu dichlorometanu na wyparce próżniowej
otrzymano brązową, oleistą pozostałość. Związek 9 oczyszczono na kolumnie
chromatograficznej stosując jako eluent układ złozony z dichlorometanu i acetonu w stosunku
5:1. Otrzymano 0.333 g (55%) zielonożółtego zwiÄ…zku 9 o temperaturze topnienia 48  49°C.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 9
1
H NMR (CDCl3) ´: 3.48 (t, J=6.5, 4H, -S-CH2-), 3.63  3.74 (m, 8H, -O-CH2-CH2-O), 3.82
(t, J=6.5, 4H, -S-CH2-CH2-O-), 8.36 (d, J=2.4, 2H, Ar), 8.92 (d, J=2.4,
2H, Ar).
13
C NMR (CDCl3) ´: 30.08 (-S-CH2-), 69.19 (-S-CH2-CH2-O), 70.35 (-O-CH2-CH2-O-), 70.48
(-O-CH2-CH2-O-), 145.33 (Ar), 148.09 (Ar), 173.85 (Ar).
MS EI:
M+(m/z) = 384
IR (KBr) cm-1:
1198  1034 (-C-O-C-)
1541  1525 układ aromatyczny
2938  2874 (CH2)
45
4.11. Reakcja 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-oksapentanu (7)
z cyjankiem potasu
N N
0.1 g (0.33 mmola) 1,5-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3-
N N
oksapentanu 7 rozpuszczono w 40 ml wody ogrzanej
N N
10
do temperatury 40°C. Po oziÄ™bieniu tak przygotowanego roztworu
S
O
S
do temperatury pokojowej dodano 0.065 g (1.0 mmola) cyjanku
potasu. Substraty mieszano na mieszadle magnetycznym. Roztwór
zabarwił się na kolor pomarańczowy. Kontrola TLC potwierdziła zanik substratów po 10
minutach. MieszaninÄ™ ekstrahowano natychmiast chlorkiem metylenu. WarstwÄ™ organicznÄ…
suszono siarczanem (VI) magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce obrotowej.
Pozostałość naniesiono na kolumnę chromatograficzną eluując związek 10 mieszaniną
dichlorometanu i acetonu w stosunku 10:1. Otrzymano 0.052 g zwiÄ…zku 10 barwy
żółtopomaraÅ„czowej z wydajnoÅ›ciÄ… 53% o temperaturze topnienia 210°C z rozkÅ‚adem.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 10
1
H NMR (CDCl3) ´: 3.22  3.39 (m, 4H, -S-CH2-), 3.96  4.16 (m, 4H, -S-CH2-CH2-O-),
9.55 (s, 2H, Ar).
13
C NMR (DMSO) ´: 28.93 (-S-CH2-), 64.38 (-S-CH2-CH2-O), 143.52 (Ar), 150.04 (Ar),
173.55 (Ar).
MS EI:
M+(m/z) = 294
4.12. Reakcja 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-dioksaoktanu (8)
z cyjankiem potasu
N N
0.15 g (0.44 mmola) 1,8-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6-
N N
dioksaoktan 8 rozpuszczono w 100 ml wody ogrzanej do temperatury
N N
40°C. Po oziÄ™bieniu tak przygotowanego roztworu do temperatury
S
S
11
pokojowej dodano 0.086 g (1.32 mmola) cyjanku potasu. Substraty
O O
mieszano na mieszadle magnetycznym. Roztwór zabarwił się na
46
kolor ciemnozielony. Kontrola TLC potwierdziła zanik substratów po 15 minutach. Po tym
czasie mieszaninÄ™ ekstrahowano natychmiast chlorkiem metylenu. WarstwÄ™ organicznÄ… suszono
siarczanem (VI) magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce rotacyjnej. Pozostałość
naniesiono na kolumnÄ™ chromatograficznÄ… eluujÄ…c zwiÄ…zek 11 mieszaninÄ… dichlorometanu
i acetonu w stosunku 10:1. Otrzymano 0.104 g związku 11 barwy żółtej z wydajnością 69%
o temperaturze topnienia 228°C.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 11
1
H NMR (CDCl3) ´: 3.43  3.51 (m, 4H, -S-CH2-), 3.69 (s, 4H, -O-CH2-CH2-O), 3.81  3.89
(m, 4H, -S-CH2-CH2-O-), 9.48 (s, 2H, Ar).
13
C NMR (CDCl3) ´: 29.21 (-S-CH2-), 69.24 (-S-CH2-CH2-O), 70.32 (-O-CH2-CH2-O-), 141.90
(Ar), 150.15 (Ar).
IR (KBr) cm-1:
1120  1037 (-C-O-C-)
1513 układ aromatyczny
2922  2854 (CH2)
MS EI:
M+(m/z) = 338
4.13. Reakcja 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-trioksaundekanu (9)
z cyjankiem potasu
0.2 g (0.52 mmola) 1,11-bis(1,2,4-triazynylo-3-sulfanylo)-3,6,9-
N N
N N
trioksaundekan 9 rozpuszczono w 80 ml wody ogrzanej
N N
do temperatury 40°C. Po oziÄ™bieniu tak przygotowanego roztworu
S
S
12
do temperatury pokojowej dodano 0.1 g (1.56 mmola) cyjanku
O O
potasu. Substraty mieszano na mieszadle magnetycznym. Roztwór
zabarwił się na kolor ciemnozielony. Kontrola TLC potwierdziła
n = 2
zanik substratów po 12 minutach. Mieszaninę ekstrahowano natychmiast chlorkiem metylenu.
WarstwÄ™ organicznÄ… suszono siarczanem (VI) magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano
47
na wyparce obrotowej. Pozostałość naniesiono na kolumnę chromatograficzną eluując związek
12 mieszaninÄ… dichlorometanu i acetonu w stosunku 7:1. Otrzymano 0.142 g zwiÄ…zku 12 barwy
żółtej z wydajnoÅ›ciÄ… 70% o temperaturze topnienia 150°C.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 12
1
H NMR (500 MHz, CDCl3) ´: 3.24  3.28 (m, 4H, -S-CH2-), 3.43  3.47 (m, 4H, -S-CH2-
-CH2-O), 3.55 (t, J=5.8, 4H, -O-CH2-CH2-O-), 3.82 (t, J=5.8,
4H, -O-CH2-CH2-O-), 9.68 (s, 2H, Ar).
13
C NMR (CDCl3) ´: 30.21 (-S-CH2-), 69.99 (-S-CH2-CH2-O), 71.00 (-O-CH2-CH2-O-), 71.05
(-O-CH2-CH2-O-), 142.11 (Ar), 150.00 (Ar), 174.66 (Ar).
IR (KBr) cm-1:
1182  1038 (-C-O-C-)
1512 układ aromatyczny
2947  2877 (CH2)
MS EI:
M+(m/z) = 382
4.14. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (11) z N-pirolidynocyklopentenem
Do 0.06 g (0.18 mmola) zwiÄ…zku makrocyklicznego 11 dodano
0.15 g (1.1 mmola) N-pirolidynocyklopentenu. MieszaninÄ™
N N
ogrzewano pod chÅ‚odnicÄ… zwrotnÄ… w temperaturze 150°C.
S
S Przebieg reakcji kontrolowano za pomocÄ… TLC. Po 18 godzinach
13
ogrzewania mieszaninę reakcyjną oziębiono a rozpuszczalnik
O O
odparowano na wyparce próżniowej. Pozostałość naniesiono
na kolumnÄ™ chromatograficznÄ… eluujÄ…c zwiÄ…zek 13 mieszaninÄ… chlorku metylenu i acetonu
w stosunku 50:1. Otrzymano 0.0496 g związku 13 barwy jasnokremowej z 68% wydajnością,
który wykazywaÅ‚ temperaturÄ™ topnienia 148  149°C.
48
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 13
1
H NMR (CDCl3) ´: 2.14 (kwi, J=7.4, 4H, -CH2-CH2-CH2-), 2.83 (t, J=7.6, 4H,
-CH2-CH2-CH2-), 2.95 (t, J=7.6, 4H, -CH2-CH2-CH2-), 3.59  3.68 (m, 8H,
-S-CH2-CH2-O-CH2-), 3.81  3.89 (m, 4H, -S-CH2-CH2-O-),
7.36 (s, 2H, Ar).
IR (KBr) cm-1:
1175  1039 (-C-O-C-)
1552 układ aromatyczny
2925  2860 (CH2)
MS EI:
M+(m/z) = 414
4.15. Reakcja Dielsa-Aldera tioeteru (12) z N-pirolidynocyklopentenem
Do 0.1 g (0.26 mmola) zwiÄ…zku makrocyklicznego 12 dodano
0.22 g (1.6 mmola) N-pirolidynocyklopentenu. MieszaninÄ™
N N
ogrzewano pod chÅ‚odnicÄ… zwrotnÄ… w temperaturze 150°C.
S
S
Przebieg reakcji kontrolowano metodÄ… TLC. Po 22 godzinach
14
O O mieszaninę reakcyjną oziębiono a rozpuszczalnik odparowano
na wyparce rotacyjnej. Pozostałość naniesiono na kolumnę
n = 2
chromatograficznÄ… eluujÄ…c zwiÄ…zek 14 mieszaninÄ… chlorku
metylenu i acetonu w stosunku 50:1. Otrzymano 0.068 g związku 14 barwy kremowożółtej
z 57% wydajnoÅ›ciÄ… o temperaturze topnienia 121  122°C.
Analiza spektroskopowa zwiÄ…zku 14
1
H NMR (CDCl3) ´: 2.14 (kwi, J=7.5, 4H, -CH2-CH2-CH2-), 2.85 (t, J=7.6, 4H,
-CH2-CH2-CH2-), 2.95 (t, J=7.8, 4H, -CH2-CH2-CH2-), 3.40  3.45 (m, 4H,
-S-CH2), 3.53  3.66 (m, 8H, -S-CH2-CH2-O-CH2-), 3.79  3.86 (m, 4H,
-O-CH2-CH2-O-), 7.47 (s, 2H, Ar).
49
MS EI:
M+(m/z) = 458
IR (KBr) cm-1:
1115  1041 (-C-O-C-)
1548 układ aromatyczny
2956  2875 (CH2)
50
5. PODSUMOWANIE I WNIOSKI
W pracy przedstawiono wyniki badań nad nową, oryginalną metodą syntezy eterów
azatiokoronowych 10-12 zawierających układ 5,5 -bi-1,2,4-triazyny, które następnie
przekształcono do ich analogów 13-14 zawierających układ 2,2 -bipirydyny.
Pierwsza część syntezy dotyczyła preparatyki związków 7-9 zawierających dwa
terminalne pierścienie 1,2,4-triazyny połączone poprzez atomy siarki w położeniu C-3
pierścienia z różnej długości łańcuchami eterowymi, otrzymanymi z łatwo dostępnych glikoli
tri-, tetra- i pentaetylenowych. Związki te były finalnymi substratami w syntezie tioeterów 10-12
z wbudowanym fragmentem 5,5 -bi-1,2,4-triazyny. Wykazano, że związki 7-9 traktowane
wodnym roztworem cyjanku potasu ulegały wewnątrzcząsteczkowej reakcji dimeryzacji
inicjowanej addycją jonów cyjankowych do wiązania N4  C5 w 1,2,4-triazynie. Reakcja ta nie
była dotychczas opisana w literaturze.
Otrzymane azatioetery 10-12 powstawały z dobrymi wydajnościami (53  70%) i mogły być
wykorzystane w syntezie ich analogów bipirydynowych 13-14.
Związki 13-14 powstawały z 68% i 57% wydajnością w reakcji Dielsa  Aldera z odwróconymi
wymaganiami elektronowymi, w której jako dienofil stosowano N-pirolidynocyklopenten.
Metoda ta ma charakter ogólny i może być wykorzystana do syntezy eterów
azatiokoronowych zawierających dłuższe łańcuchy eterowe.
Wszystkie otrzymane pochodne 1,2,4-triazyny i 2,2 -bipirydyny są nowe i zostały
scharakteryzowane za pomocÄ… metod spektroskopowych.
51
6. BIBLIOGRAFIA
______________________________
1. F. Vöglte, Supramolecular Chemistry, John Wiley & Sons Ltd., Chichester 1991.
2. Ch. Kaes, A. Katz, M. W. Hosseini, Chem. Rev., 100, 3553, 2000.
3. W. Radecka  Pazyrek, Supramolekularne makrocykliczne i acykliczne kompleksy metali,
Wyd. Naukowe UAM, Poznań, 2001.
4. D. Branowska, I. Buczek, K. Kalińska, J. Nowaczyk, A. Rykowski, Tetrahedron Letters,
46, 8539  8541, 2005.
5. G. W. Gokel, S. H. Korzeniowski, Macrocyclic Polyethers Sytheses, New  York, 268 
272, 1982.
6. B. Bujnicki, J. Drabowicz, J. Nowaczyk, A. Rykowski, Synteza chiralnych sulfotlenków
pochodnych 2,2 -bipirydyny, Zjazd PTCh, Gdańsk 2006.
7. C. J. Pedersen, J. Am. Chem. Soc., 89, 2495, 1967.
8. C. J. Pedersen, J. Am. Chem. Soc., 89, 7017, 1967.
9. J. M. Lehn, Pure Appl. Chem., 50, 871, 1979.
10. D. J. Cram, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 27, 1009, 1988.
11. G. W. Gokel, D. M. Dishong, R. A. Schultz, V. J. Gatto, Sythesis, 997, 1982.
12. V. J. Gatto, G. W. Gokel, J. Am. Chem. Soc., 106, 8240, 1984.
13. R. H. Grubb s, Handbook of Metathesis, vol. 2, Weinheim Wiley  VCH, 2003.
14. G. W. Gokel, Crown Ethers and Cryptands, New  York, 1994.
15. A. H. M. Elwahy, Tetrahedron, 55, 897  907, 2000.
16. A. A. Abbas, Terahedron, 60, 1541  1548, 2004.
17. F. Le Derf, M. Salle, M. Mazari, J. Becher, M. Jubault, A. Gorgues, J. Orduna, J. Garin,
Synthetic Matals, 94, 49  50, 1998.
18. X. Chen, D. M. Du, W. T. Hua, Tetrahedron Asymmetry, 14, 999  1007, 2003.
19. G. R. Newkome, I. Kawato, W. H. Benton, J. Org. Chem., 45, 626, 1980.
20. D. E. Fenton, D. H. Cook, I. W. Nowell, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 274, 1977.
21. Y. A. Ibrahim, H. Behbehani, M. R. Ibrahim, Tetrahedron Letters, 43, 4207  4210, 2002.
22. A. Rykowski, informacje prywatne.
23. G. R. Newkome, A. Nayak, F. R. Fronczek, T. Kawato, H. C. R. Taylor, W. Mattice,
J. Am. Chem. Soc., 101(16), 4472  4477, 1979.
24. G. R. Newkome, G. E. Kiefer, D. K. Kohli, Y. J. Xia, F. R. Fronczek, G. B. Baker,
J. Org. Chem., 54, 5105  5110, 1989.
52
25. G. R. Newkome, A. Nayak, G. L. McClure, F. Denesh  Khoshboo, J. Broussard 
Simpson, J. Org. Chem., 42(9), 1500  1508, 1977.
26. D. K. Krass, T. Chen, W. W. Paudler, J. Heterocyclic Chem., 10, 343, 1973.
27. D. K. Krass, W. W. Paudler, J. Heterocyclic Chem., 11, 43, 1974.
28. J. F. W. Keana, Y. Wu, G. Wu, J. Org. Chem., 52(12), 2574, 1987.
29. E. Biron, F. Otis, J. Ch. Meillon, M. Robitaille, J. Lamothe, P. Van Hove, M. E. Cormier,
N. Voyer, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12, 1286, 2004.
30. J. F. W. Keana, G. S. Heo, J. S. Mann, F. L. Van Nice, L. Lex, V. S. Prabhu, G. Ferguson,
J. Org. Chem., 53(10), 2271  2272, 1988.
31. a) Katalog Aldricha, 258, 1999/2000; b) A. E. Baran, Praca magisterska, Siedlce 2002.
32. A. Rykowski, D. Branowska, J. Kielak, Tetrahedron Letters, 41, 3657  3659, 2000.
33. D. L. Boger, S. M. Weinreb, Hetero Diels  Alder Methodology in Organic Synthesis,
Academic Press: New  York, 321  335, 1987.
34. D. D. Perrin, W. L. F. Armarego, Puryfication of Labolatory Chemicals, third edition,
Pergamon Press Ltd., 1988.
53