Niepożądane działanie leku (ndl)
Adverse Drug Reaction (ADR)
Monitorowanie niepożądanych działań leków
(definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.)
Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne
(zm. 2007, 2011)
Niepożądane następstwa interakcji leków
każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku,
które występuje podczas stosowania dawek
zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych,
diagnostycznych, terapeutycznych lub dla
Anna Wiela-Hojeńska
modyfikacji funkcji fizjologicznych
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
nie można wykluczyć związku przyczynowego
Akademii Medycznej we Wrocławiu
między zastosowanym lekiem a powikłaniem
Niepożądane działanie leku (ndl)
Zdarzenie niepożądane
Adverse Drug Reaction (ADR)
adverse event Dyrektywa 2010/84/UE, RozporzÄ…dzenie 1235/2010
Official Journals, 31.12.2010
szkodliwe i niezamierzone reakcje,
które wynikają z błędnego stosowania,
każda niepożądana reakcja, występująca u
stosowania we wskazaniach,
pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie
które nie zostały potwierdzone (off-label use),
czy jest uznana za zwiÄ…zanÄ… z danym produktem
reakcje będące konsekwencją stosowania
leczniczym, czy nie
niezgodnego z przeznaczeniem,
nadużywania leku,
przyczyną nie musi być (chociaż może)
jego przedawkowania
zastosowany lek
Ciężkie niepożądane działanie leku
Zgłoszenia
serious adverse drug reaction
ciężkich niepożądanych działań
·ð zgon pacjenta
·ð zagrożenie życia (krwotok Å›ródmózgowy, wstrzÄ…s
produktów leczniczych
anafilaktyczny)
·ð konieczność leczenia szpitalnego lub jego
dokonuje siÄ™
przedłużenie (>24 h)
·ð trwaÅ‚y lub znaczny uszczerbek na zdrowiu
(upośledzenie zdolności do wykonywania
prawidłowych czynności życiowych  FDA)
·ð choroba, wada wrodzona, uszkodzenie pÅ‚odu nie póz
niej niż w terminie
·ð inne, które lekarz wedÅ‚ug swojego stanu wiedzy uzna
za ciężkie ( Current Challenges in Pharmacovigilance:
15 dni od uzyskania informacji
Pragmatic Approach  Report of CIOMS Working
Group V, Geneva 2001)
Poważne niepożądane działanie leku
severe adverse drug reaction
Czy reakcja
·ð okreÅ›la stopieÅ„ nasilenia reakcji
ciężka = poważna?
·ð reakcja Å‚agodna, o Å›rednim stopniu
nasilenia, o dużym nasileniu
NIE!
·ð nasilenie reakcji może decydować o tym
czy jest ona ciężka
Niespodziewane niepożądane działanie leku
Niepożądane działania leków typu A
unexpected adverse reaction
(drug actions)
reakcje zależne od właściwości farmakologicznych
leku, podanej dawki, obserwowane w czasie
każde działanie niepożądane, którego charakter lub
prowadzenia badań klinicznych, możliwe do
stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami
przewidzenia
zawartymi w:
- hipotonia po zastosowaniu dużej dawki
- Charakterystyce Produktu Leczniczego
inhibitora konwertazy angiotensyny
(Summary of Product Characteristics, SPC)
- hipoglikemia podczas terapii lekami
- zatwierdzonych drukach informacyjnych
przeciwcukrzycowymi
dla produktów leczniczych dopuszczonych do
- ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych
obrotu
(zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny,
- Broszurze Badacza
neomycyny, amikacyny, gentamycyny,
dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do tobramycyny)
obrotu
- uszkodzenie wÄ…troby zwiÄ…zane z terapiÄ…
paracetamolem
Niepożądane działania leków typu A
Niepożądana interakcja leków
·ð Rozbieżność pomiÄ™dzy zakÅ‚adanym
terapeutycznie niepożądane działanie,
a uzyskanym efektem leczenia farmakologicznego
które może wystąpić podczas równoczesnego
·ð Pierwotne i wtórne powikÅ‚ania terapii zwiÄ…zane
zastosowania u chorego dwu lub więcej leków,
z farmakologicznym działaniem leku
IKA  przewlekły, męczący, suchy kaszel, uczucie podrażnienia w
polegające na osłabieniu lub nasileniu
gardle, zmiana barwy głosu
stymulacja przez bradykininę syntezy metabolitów kaskady kwasu
działania, na pojawieniu się objawów
arachidonowego, nasilenie syntezy NO; skutkiem działania
prostaglandyn i NO jest stan zapalny, wywołujący kaszel
toksycznych, lub jakościowo odmiennego
·ð Interakcje
 lek  lek
od spodziewanego działania
 lek  pożywienie
farmakologicznego.
 lek  używki
 lek  badania laboratoryjne
Kryteria klinicznego znaczenia interakcji
Kryteria klinicznego znaczenia interakcji
c.d.
niebezpieczeństwo następstw interakcji  np.
wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu stopień udokumentowania określonej
leków o dużej rozpiętości terapeutycznej rzadko
interakcji w materiale klinicznym  ważne
prowadzi do niebezpiecznych następstw, natomiast to
jest, czy określona interakcja została
samo zjawisko obserwowane w przypadku leków o
potwierdzona u chorych,
małym współczynniku terapeutycznym posiada duże
znaczenie kliniczne (warfaryna wiąże się z białkami w
częstość, z jaką spotyka się daną interakcję w
97%, wyparcie z połączeń z białkami zaledwie 3%
określonej populacji chorych (czynnik bardzo
leku zwiększa dwukrotnie siłę jego działania),
użyteczny prognostycznie),
Ryzyko wystÄ…pienia
Kryteria klinicznego znaczenia interakcji
niepożądanych interakcji zwiększa
c.d.
polifarmakoterapia  liczba niepożądanych
częstość występowania i stopień
interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby
udokumentowania interakcji  czynnik
leków zapisywanych jednemu choremu (4 lub 5
leków równocześnie).
zależny przede wszystkim od częstości, z jaką
określona kombinacja leków jest stosowana w w przypadku jednoczesnego stosowania
> 5 leków liczba interakcji wzrasta
praktyce lekarskiej.
ponadproporcjonalnie!!!!!!!
Czynniki ryzyka
Czynniki ryzyka
najczęściej zwiększające możliwość
najczęściej zwiększające możliwość
wystąpienia niepożądanych interakcji
wystąpienia niepożądanych interakcji
c.d.
c.d.
stosowanie leków o nieliniowej kinetyce np.
stosowanie leków silnie działających,
teofilina, fenytoina,
o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz
leków określonych jako substancje
współistnienie innych chorób, zwłaszcza
potencjalnie stwarzające największe
upośledzających czynność narządów
niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji,
eliminujÄ…cych leki  jak wÄ…troba i/lub nerki,
Czynniki ryzyka
Czynniki ryzyka
najczęściej zwiększające możliwość
najczęściej zwiększające możliwość
wystąpienia niepożądanych interakcji
wystąpienia niepożądanych interakcji
c.d.
c.d.
starszy lub bardzo młody wiek chorych i
leczenie chorych przez kilku lekarzy i brak
związane z tym fizjologiczne odmienności
dokładnie zebranego wywiadu dotyczącego
czynności układu krążenia, ośrodkowego
poprzednio stosowanych leków,
układu nerwowego, wątroby, nerek;
najbardziej narażone na niepożądane interakcje
są osoby starsze, cierpiące na wiele schorzeń,
zażywanie środków antykoncepcyjnych,
zażywające w związku z tym wiele leków
równocześnie,
Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych
(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)
Leki (B) stosowane Rodzaj i następstwo interakcji
równocześnie z doustnymi Leki (B) stosowane Rodzaj i następstwo interakcji
środkami antykoncepcyjnymi równocześnie z doustnymi
(A) środkami antykoncepcyjnymi
(A)
Amoksycylina, ampicylina, (B) zmniejszają wchłanianie
cefalosporyny, erytromycyna,
i krążenie wątrobowo-jelitowe Efawirenez, felbamat, (B) pobudzają metabolizm (A)
penicylina G, karbenicylina,
(A)  zmniejszenie fenobarbital, fenytoina,  osłabienie działania,
klarytromycyna, kloksacylina,
skuteczności (A) karbamazepina, newirapina, zmniejszenie skuteczności
kotrymoksazol, duże dawki
okskarbazepina, prednizon,
witaminy C, sole żelaza,
preparaty dziurawca,
sukralfat, tetracykliny
topiramat, ryfampicyna
Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych
(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B) (A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)
Leki (B) stosowane Rodzaj i następstwo
równocześnie z doustnymi interakcji
Leki (B) stosowane Rodzaj i następstwo interakcji
środkami antykoncepcyjnymi
równocześnie z doustnymi
(A)
środkami antykoncepcyjnymi
Trójpierścieniowe leki (A) zwiększają wchłanianie
(A)
przeciwdepresyjne
i hamujÄ… metabolizm (B) 
nasilenie działania (B),
zwiększenie toksyczności Pochodne kumaryny, leki (A) działają antagonistycznie
przeciwcukrzycowe z (B)  osłabienie działania (B)
Cyklosporyna, teofilina (A) hamujÄ… metabolizm (B) 
nasilenie działania (B),
zwiększenie toksyczności
Mechanizmy odpowiedzialne za
Zwiększenie siły działania
osłabienie siły działania
farmakologicznego leku może być
farmakologicznego leku
spowodowane przez:
lð farmakodynamiczny antagonizm,
lð farmakodynamiczny synergizm,
lð utrudnienie wchÅ‚aniania (zmniejszenie
lð wypieranie leków z poÅ‚Ä…czeÅ„ z biaÅ‚kami,
dostępności biologicznej),
lð zahamowanie procesów metabolizmu,
lð nasilenie procesów metabolizmu,
lð zmniejszenie wydalania.
lð zwiÄ™kszenie wydalania.
Fazy wzajemnego oddziaływania leków
Fazy wzajemnego oddziaływania leków
c.d.
Interakcje w fazie farmaceutycznej - sÄ… to
Interakcje w fazie farmakodynamicznej
niezgodności fizyczne i/lub chemiczne,
polegają na zmianie czasu, siły, zakresu
występują one poza organizmem chorego,
działania jednego leku pod wpływem działania
podczas przygotowywania i przechowywania
farmakodynamicznego drugiego, równocześnie
leków.
zastosowanego leku.
Interakcje wpływające na wchłanianie
Fazy wzajemnego oddziaływania leków
c.d. leków po podaniu doustnym
Interakcje w fazie farmakokinetycznej dotyczÄ… lð zmiana pH treÅ›ci żoÅ‚Ä…dkowo-jelitowej,
lð absorpcja, chelatowanie, tworzenie
wpływu jednego leku na losy drugiego leku w
kompleksów, zespół złego wchłaniania,
organizmie na etapie wchłaniania, transportu
lð zmiany motoryki przewodu pokarmowego,
przez błony biologiczne, dystrybucji  w tym
lð hamowanie aktywnoÅ›ci enzymów CYP3A
wiązania z białkami krwi, biotransformacji i cytochromu P450 odpowiedzialnych za
metabolizm pierwszego przejścia w ścianie
wydalania.
jelita.
Interakcje zmieniające metabolizm leków,
Interakcje na etapie
substancje hamujące metabolizm innych leków,
wiązania leków z białkami krwi tzw.  inhibitory enzymatyczne :
 allopurynol,
- fluoksetyna,
Leki o dużym powinowactwie do białek krwi, tzw.
 amiodaron,
 izoniazyd,
 chinidyna,
 indynawir
 wypieracze"  substancje o oddziaływaniu kwaśnym
 chloramfenikol,
 ketokonazol,
 cymetydyna,  klarytromycyna,
 kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak,
 cyprofloksacyna,  omeprazol,
 metronidazol,
fenylbutazon, niektóre sulfonamidy, wodzian chloralu,  diltiazem,
 rytonawir,
 disulfiram,
 sulfinpirazon
kwas trichlorooctowy, klofibrat, kwas etakrynowy,
 enoksacyna,
 werapamil,
 erytromycyna,
chinidyna, werapamil, amiodaron.  alkohol spożywany jednorazowo w
 fenylbutazon,
dużej ilości,
 flukonazol,
 sok grejpfrutowy.
Interakcje zmieniające metabolizm leków,
Interakcje na etapie
substancje nasilające metabolizm innych leków,
wydalania leków
tzw.  induktory enzymatyczne :
lð pochodne kwasu barbiturowego, zwÅ‚aszcza
fenobarbital,
lð zmiany pH moczu,
lð aminoglutetimid,
lð karbamazepina,
lð zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe,
lð fenytoina,
lð zmiany nerkowego przepÅ‚ywu krwi.
lð ryfampicyna,
lð gryzeofulwina,
lð preparaty dziurawca,
lð alkohol przewlekle nadużywany,
lð wÄ™glowodory zawarte w dymie papierosów.
Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ Optymalizacja terapii
niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
·ð równoczesne stosowanie 2 lub wiÄ™kszej liczby
NLPZ  błąd, brak synergizmu terapeutycznego,
synergizm działań niepożądanych
nie łączyć NLPZ !
·ð glikokortykosteroidy
·ð bifosfoniany stosowane doustnie
znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia
·ð doustne leki przeciwzakrzepowe  wzrost
górnego odcinka przewodu pokarmowego,
ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu
wÄ…troby, nerek
pokarmowego
·ð inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
·ð spironolakton
Optymalizacja terapii Optymalizacja terapii
niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
·ð wybierać leki o krótkim biologicznym okresie
półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej
dobór leku dostosować do potrzeb chorego,
uwzględniając dobowy rytm dolegliwości
większe stężenia w jamie stawowej niż w
surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze,
·ð chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów,
terapia bezpieczniejsza
zesztywniające zapalenie stawów cierpią
najbardziej w nocy i nad ranem
·ð pamiÄ™tać, że zwiÄ™kszenie dawki NLPZ nie
·ð chorzy na chorobÄ™ zwyrodnieniowÄ… stawów
powoduje nasilenia działania przeciwbólowego
cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych
(efekt pułapowy)
i wieczornych
Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia
Optymalizacja terapii
niepożądanych interakcji NLPZ
niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi
·ð osoby starsze
·ð pamiÄ™tać o możliwoÅ›ci powikÅ‚aÅ„ dotyczÄ…cych
·ð osoby cierpiÄ…ce z powodu niewydolnoÅ›ci wÄ…troby i
zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób
nerek
starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności
krążenia ·ð osoby z zaburzeniami metabolicznymi
(niedoczynność tarczycy)
·ð zaleca siÄ™ na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem
chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu ·ð ciężko chorzy (niewydolność krążenia, zapalenie pÅ‚uc)
salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy
·ð chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak: zaburzenia
od ich t0,5
rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma
·ð wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi
·ð pacjenci cierpiÄ…cy z powodu przewlekÅ‚ych schorzeÅ„,
przeciwwskazanie do stosowania NLPZ
wymagający długotrwałej farmakoterapii
·ð pamiÄ™tać o dużym ryzyku wystÄ…pienia niepożądanych
·ð osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej
interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z
aktywności izoenzymu CYP2C9, odpowiedzialnego
innymi lekami
za metabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu,
piroksykamu, celekoksybu
Niepożądane działania leków typu B
simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna
(bizarre, patient reactions)
(substraty izoenzymu CYP3A4)
+
reakcje niezależne od zastosowanej dawki
flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, werapamil,
leku, zagrażające życiu chorego (reakcje
diltiazem, amiodaron,
alergiczne i pseudoalergiczne)
klarytromycyna, erytromycyna, cyklosporyna
(inhibitory aktywności izoenzymu CYP3A4)
- reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny
=
 zespół czerwonego człowieka związany
wzrost ryzyka wystÄ…pienia miopatii, rabdomiolizy
z terapiÄ… wankomycynÄ…
bezpieczne: fluwastatyna, prawastatyna
Niepożądane działania leków typu C
Niepożądane działania leków
(not true drug reactions, chronic use)
typ D (retarded actions, delayed) - reakcje
reakcje obserwowane z większą częstością u osób
ujawniające się po długim czasie od zastosowania
poddanych terapii danym lekiem, ale dla
leku, tzw. reakcje opóz
nione
konkretnego pacjenta trudno wykazać czy
- kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych
zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia
- choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki
- póz
ne dyskinezy po neuroleptykach
antykoncepcyjne
typ E (end of use)  reakcje wywołane odstawieniem
(chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego
leku
stosowania leku
- nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca
- osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem
glikokortykosteroidów
po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem
- lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie
typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii
- uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych
(głównie z powodu oporności)
- tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających,
prowadząca do ich nadużywania
Kiedy można stosować leki poza
Stosowanie leków  off label
zarejestrowanymi wskazaniami?
inna: ·ð istnieje dowód naukowy dotyczÄ…cy skutecznoÅ›ci
i bezpieczeństwa stosowania leku
·ð jednostka chorobowa
wyprzedzajÄ…cy jego rejestracjÄ™
·ð dawka
·ð lek znajduje siÄ™ w zaleceniach towarzystw
·ð droga podania (np. doustnie postać
naukowych
przeznaczonÄ… do iniekcji)
·ð w przypadku ciężkiej choroby zagrażajÄ…cej
·ð forma leku (np. z tabletki sporzÄ…dzenie
życiu
zawiesiny celem podania noworodkowi)
·ð w sytuacji gdy nie jest dostÄ™pne leczenie
·ð populacja (np. podanie dziecku leku
alternatywne lub jest ono nieskuteczne
przeznaczonego do stosowania u dorosłych)
Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapii
Kiedy można stosować leki poza
Pharmacovigilance
zarejestrowanymi wskazaniami?
·ð aktywne monitorowanie i raportowanie ndl
·ð wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym
·ð po uzyskaniu pisemnej, Å›wiadomej zgody
niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu
pacjenta na rozpoczęcie leczenia
częstości ich występowania
·ð poinformowaniu pacjenta o ewentualnych
·ð okreÅ›lanie czynników ryzyka i mechanizmów
negatywnych konsekwencjach i potencjalnych wystÄ…pienia ndl
korzyÅ›ciach ·ð ocena zagrożeÅ„ i korzyÅ›ci wynikajÄ…cych ze stosowania
leku
·ð prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia
·ð wdrażanie dziaÅ‚aÅ„ prewencyjnych, przekazywanie
pacjenta
nowych informacji pracownikom służby zdrowia i
pacjentom
Co powinien zawierać raport
o niepożądanym działaniu leku?
·ð dane o produkcie leczniczym, który
podejrzewa się o wywołanie ndl (ważna jest
informacja o drodze podania)
·ð dane o reakcji niepożądanej (diagnoza, ocena
reakcji i jej wynik)
·ð dane pacjenta (wiek, pÅ‚eć, masa ciaÅ‚a, inicjaÅ‚y
imienia i nazwiska)
·ð dane osoby zgÅ‚aszajÄ…cej (imiÄ™, nazwisko,
pełny adres, numer telefonu)