Farmakologia
farmakon  lek, logos  nauka
Wybrane zagadnienia
z farmakologii ogólnej
dyscyplina nauk medycznych zajmujÄ…ca siÄ™
badaniem działania leków na zdrowe i chore
tkanki oraz narządy człowieka i zwierząt
Anna Wiela-Hojeńska
celem jest odpowiedz
na pytanie:
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
jak i dlaczego lek działa?
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Powstawanie leku
Lek
·ð synteza nowego zwiÄ…zku
·ð badania przedkliniczne
·ð badania kliniczne (I, II, III fazy)
surowiec farmaceutyczny, substancja chemiczna
·ð rejestracja nowego leku
lub ich mieszanina, które mają postać nadającą
się do bezpośredniego użycia w terapii
·ð badania porejestracyjne (IV faza)
Nazwy leków
Receptorowy mechanizm działania leku
miÄ™dzynarodowe  wskazujÄ… na podstawowÄ… budowÄ™ ·ð receptor  swoiste miejsce wiążące lek w komórce
lub na jej powierzchni; wyspecjalizowane białka
chemiczną związku, z którego wywodzi się dany lek,
odbierające informacje ze środowiska
opierajÄ… siÄ™ na elementach etymologicznych nazwy
zewnątrzkomórkowego i przekazujące je do
chemicznej (nie są zastrzeżone, mogą być używane
elementów wykonawczych (efektorów) komórki
dowolnie, przez każdego producenta leku, dla
·ð interakcja leku z receptorem prowadzi do zmian
identycznego pod względem chemicznym związku) czynnościowych i biochemicznych komórki, działania
farmakologicznego leku
handlowe  nadane przez producenta (zastrzeżone,
·ð warunek dziaÅ‚ania leku  odpowiednie stężenie w
nie mogą być używane przez innego producenta
tkance efektora + zdolność wiązania się z
wytwarzajÄ…cego identyczny lek)
receptorem (powinowactwo do receptora) + zdolność
aktywowania receptora
grupowe  określają sam charakter działania leków
·ð aktywność wewnÄ™trzna (intrinisic activity)  zdolność
należących do danej grupy, niezależnie od ich
leku do wywołania efektu po połączeniu z receptorem
pochodzenia, budowy chemicznej
1
Receptorowy mechanizm działania leku Rodzaje dawek leków
dawka jednorazowa (pro dosi)  typowa dawka wywołująca
efekt terapeutyczny
·ð agonista  wykazuje powinowactwo (zdolność dawka dobowa (pro die)  okreÅ›la ilość leku zastosowanÄ… w
pojedynczych dawkach w ciÄ…gu doby
wiÄ…zania siÄ™) do receptora, a po zwiÄ…zaniu
dawka progowa lub minimalna (dosis minima)  najmniejsza
wywiera wpływ na białko receptora, co
ilość leku wywołująca działanie farmakologiczne
prowadzi do zmiany funkcji komórki; wykazuje dawka lecznicza (dosis therapeutica)
dawka maksymalna (dosis maxima)  największa dawka,
aktywność wewnętrzną
którą można zastosować w celach leczniczych
·ð antagonista  posiada powinowactwo do
dawka uderzeniowa  zazwyczaj 2-krotnie większa od dawek
następnych (podtrzymujących)
receptora, ale nie ma aktywności wewnętrznej,
dawka toksyczna (dosis toxica)  ilość leku wywołująca
osłabia działanie agonisty
zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych
dawka śmiertelna (dosis letalis)  najmniejsza ilość leku
powodująca śmierć
Wskaz
nik (indeks) terapeutyczny (IT)
Farmakokinetyka
służy do oceny bezpieczeństwa leku
informuje ile razy dawka toksyczna (śmiertelna) jest większa
(pharmacokinetics)
od dawki efektywnej
nauka o szybkości procesów wchłaniania,
dystrybucji, biotransformacji i wydalania leku z
IT = LD50 /ð ED50
organizmu
LD50 (dosis letalis 50) dawka leku, przy której
nauka polegająca na matematycznym ujęciu losów
50% badanych zwierzÄ…t ginie,
leku w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia
ED50 (dosis effectiva 50) dawka, przy której 50% leku we krwi oraz innych płynach i tkankach
organizmu zależnych od procesów wchłaniania,
osobników wykazuje oczekiwany efekt
dystrybucji i eliminacji
farmakologiczny
Losy leków w organizmie
Etapy uwalniania substancji leczniczej
LADME z jej postaci
·ð uwalnianie z postaci leku (liberation)
·ð rozpad postaci leku
·ð wchÅ‚anianie (absorption)
·ð dystrybucja (distribution)
·ð rozpuszczanie substancji leczniczej
·ð metabolizm (metabolism)
·ð wydalanie (excretion)
·ð dyfuzja leku do miejsca wchÅ‚aniania
Eliminacja = metabolizm + wydalanie
2
Czynniki wpływające na proces
transportu leku
Wchłanianie
przez błony biologiczne
·ð struktura bÅ‚on biologicznych
·ð wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne leku
przenoszenie substancji leczniczej z miejsca
·ð stopieÅ„ rozpuszczalnoÅ›ci w tÅ‚uszczach
wchłaniania do krążenia ogólnego
·ð stopieÅ„ jonizacji
·ð wielkość czÄ…steczki
Efekt pułapki jonowej
Rodzaje transportu leków
·ð transport leków przez bÅ‚ony biologiczne
przez błony biologiczne
zwiÄ…zany jest z ich stopniem zdysocjonowania
·ð dyfuzja bierna
oraz pH środowiska, w którym się znajdują
·ð transport przez tworzenie par jonowych
kumulacja leku po tej stronie bariery,
·ð transport konwekcyjny
po której jest bardziej zdysocjonowany (przenikanie przez pory)
·ð transport przenoÅ›nikowy
·ð lek zdysocjonowany praktycznie nie jest
(aktywny i ułatwiony)
przepuszczalny przez błony biologiczne
·ð pinocytoza
Dyfuzja bierna
Szybkość dyfuzji biernej
transport polegajÄ…cy na przenoszeniu
niezjonizowanych czÄ…steczek leku,
rozpuszczalnych w lipidach, z roztworu
jest wprost proporcjonalna do
wodnego po jednej stronie błony bariery
różnicy (gradientu) stężeń po obu stronach
lipidowej, wniknięciu do niej i przejściu do
błony i do pola jej powierzchni, a
fazy wodnej po drugiej stronie błony
odwrotnie proporcjonalna do grubości
błony
3
Dyfuzja bierna
·ð mechanizm wchÅ‚aniania w górnym odcinku
przewodu pokarmowego większości leków
Efekt pierwszego przejścia
podawanych p.o.
(first pass effect)
·ð leki o charakterze sÅ‚abo kwaÅ›nym (kwas
acetylosalicylowy, indometacyna, fenobarbital)
w kwaśnym środowisku żołądka są słabo
zjonizowane, przeważa forma
zjawisko zmniejszenia ilości leku po jego
niezdysocjonowana, która zostaje wchłonięta
wchłonięciu z przewodu pokarmowego a
·ð leki o charakterze sÅ‚abych zasad (kofeina,
przed dotarciem do krążenia ogólnego
morfina, kodeina) są wchłaniane ze
środowiska zasadowego, w którym są słabo
zdysocjonowane (np. w jelicie cienkim)
Objętość dystrybucji prawdziwa
Dystrybucja
3 - 5 l
lek rozmieszcza siÄ™ we krwi
10 - 20 l
lek rozmieszcza się w płynie pozakomórkowym
rozmieszczenie wchłoniętej substancji
25  30 l
leczniczej w organizmie
lek rozmieszcza się w płynie wewnątrzkomórkowym
powyżej 40 l
lek rozmieszcza się we wszystkich płynach organizmu
Wiązanie leków z białkami krwi
Stopień wiązania białek
(Extend of Protein Binding)
albuminy  leki o charakterze kwaśnym
(np. warfaryna, fenytoina, fenylbutazon)
EPB =
globuliny að i bð  witaminy A, D, E, K, B12,
hormony stężenie leku związanego z białkiem/
kwaÅ›na að1 glikoproteina, lipoproteiny  leki o caÅ‚kowite stężenie leku w osoczu krwi
charakterze zasadowym
" 100
(np. propranolol, imipramina, lidokaina)
4
Wiązanie leków z białkami
·ð o stopniu wiÄ…zania decyduje zarówno stężenie
Metabolizm
wiązanych związków wchodzących w reakcję,
jak również ich powinowactwo do białek
przemiany biochemiczne, którym ulega lek w
·ð wiÄ…zanie z biaÅ‚kami nastÄ™puje bardzo szybko i
żywym organizmie
jest odwracalne (każdej zmianie stężenia leku
niezwiązanego towarzyszy zmiana stężenia
leku zwiÄ…zanego)
Reakcje I fazy: Reakcje II fazy:
·ð ma duże znaczenie, gdyż stężenie wolnego
- utlenianie - sprzęganie z kwasem
składnika leku warunkuje siłę działania,
- redukcja glukuronowym, siarkowym,
szybkość eliminacji
- hydroliza glutaminowym, z glukozÄ…&
·ð tylko wolna część leku podlega metabolizmowi
- acetylacja
w wątrobie lub przesączaniu kłębuszkowemu
- alkilacja
Jakie substancje mogą powstawać
w następstwie procesu biotransformacji
Miejsca metabolizmu leków z aktywnego farmakologicznie związku?
·ð nieaktywny metabolit
·ð wÄ…troba
·ð przewód pokarmowy
·ð aktywny metabolit (np. nortryptylina  metabolit
·ð pÅ‚uca amitryptyliny, dezipramina  metabolit imipraminy,
N-acetyloprokainamid  metabolit prokainamidu)
·ð nerki
·ð skóra
·ð zwiÄ…zek toksyczny dla organizmu (np. n-acetylo-
·ð inne tkanki
p-benzochinoimina  metabolit paracetamolu
działa silnie hepatotoksycznie)
Co stanowi następstwo
Jakie substancje mogą powstawać
enzymatycznych procesów
w następstwie procesu biotransformacji
biotransformacji leków?
z farmakologicznie nieczynnego lub słabo
działającego związku?
·ð przeksztaÅ‚cenie zwiÄ…zków apolarnych,
rozpuszczalnych w tłuszczach w związki
polarne rozpuszczalne w wodzie, które mogą
być wydalone przez nerki
·ð substancje o wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ciach leczniczych
(np. cyklofosfamid, enkainid)
5
Uszkodzenia wątroby, które mogą być
przyczyną zaburzeń metabolizmu leków
Wydalanie
·ð marskość wÄ…troby,
·ð przewlekÅ‚e aktywne zapalenie wÄ…troby,
usuwanie leku z organizmu
·ð toksyczne i spowodowane gÅ‚odzeniem
uszkodzenie wÄ…troby,
·ð ostre wirusowe zapalenie wÄ…troby,
·ð żółtaczka mechaniczna.
Leki wydalane przez nerki w postaci
Drogi wydalania leków z organizmu
nie zmienionej
·ð nerki - mocz
·ð wÄ…troba - żółć
·ð dobrze rozpuszczalne w wodzie
·ð przewód pokarmowy  kaÅ‚
·ð o charakterze zwiÄ…zków polarnych
·ð gruczoÅ‚y Å›linowe  Å›lina
·ð gruczoÅ‚y potowe  pot
np. gentamycyna, kanamycyna,
·ð pÅ‚uca  wydychane powietrze karbenicylina, digoksyna
·ð gruczoÅ‚y mleczne - mleko
Leki wydalane przez nerki w postaci dobrze
Procesy mające wpływ na wydalanie
rozpuszczalnych w wodzie metabolitów
leków przez nerki
·ð o charakterze niepolarnym
·ð przesÄ…czanie kÅ‚Ä™buszkowe
·ð dobrze rozpuszczalne w lipidach
·ð bierna resorpcja zwrotna
·ð aktywna resorpcja zwrotna
np. erytromycyna, lidokaina,
·ð aktywne wydzielanie
karbamazepina
6
Niepożądane działanie leku (ndl)
Adverse Drug Reaction (ADR)
każde szkodliwe i nie zamierzone działanie leku,
które występuje podczas stosowania dawek
zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych,
diagnostycznych, leczenia chorób lub
modyfikacji czynności fizjologicznych
7