34 Wstrząs septyczny
Zaburzenia narządowe
3
we wstrząsie septycznym
3.1. Mechanizm zaburzeń
Zespół zaburzeń wielonarządowych (MODS  multiple organs dysfunction
syndrome) jest bezpoS
rednią przyczyną zgonu we wstrząsie septycznym. Me-
chanizm powstawania zmian narządowych obejmuje 2 kategorie zjawisk:
przerwanie perfuzji tkankowej spowodowane hipowolemią i spadkiem
ciS
nienia tętniczego w początkowej fazie wstrząsu,
miejscowe zmiany tkankowe wywołane endotoksyną i innymi mediatora-
mi w fazie póx
niejszej.
Hipoperfuzja tkankowa uszkadza S
ródbłonek włoS
niczkowy, powoduje
agregację płytek krwi, gromadzenie się neutrofilów, aktywację układu kalikre-
ina kininy oraz uwalnianie cytokin. Wzrost przepuszczalnoS
ci uszkodzonego
S
ródbłonka powoduje przejS
cie płynu poza naczynia, co nie tylko pogłębia hi-
powolemię, ale również jest przyczyną obrzęku S
ródmiąższowego.
Endotoksyna i inne mediatory bakteryjne wywołują uogólniony odczyn za-
palny (SIRS) przez aktywację neutrofilów i makrofagów oraz deponowanie ich
w mikrokrążeniu systemowym i płucnym. Uwalniane wewnątrznaczyniowo
z uaktywnionych komórek mediatory (eikosanoidy, proteazy, wolne rodniki,
NO) pogłębiają zmiany S
ródbłonka i parenchymy. Zmiany zapalne pojawiają
się najpierw w płucach, a następnie w wątrobie i jelitach. Kulminacja zapal-
nych zmian narządowych zachodzi w ciągu 48 72 h od zadziałania toksyn bak-
teryjnych.
Zaburzenia perfuzji i SIRS prowadzą do załamania równowagi pomiędzy
całkowitą dostawą tlenu do tkanek (DO2) i zużyciem tlenu (VO2). Stan niedo-
tlenienia komórkowego wyrażający się dysfunkcją, a w końcu niewydolnoS
cią
narządową, okreS
lany jest terminem  dysoksja , którego autorem jest Connett
[1]. Metabolicznym odzwierciedleniem dysoksji jest kwasica mleczanowa
spowodowana zablokowaniem glikolizy tlenowej. W warunkach fizjologii
VO2 utrzymuje się na stałym poziomie bez względu na wielkoS
ć dostawy (jeS
li
DO2 nie spadnie poniżej wartoS
ci krytycznej ok. 8 ml/kg mc./min) (ryc. 3.1).
We wstrząsie septycznym wymiana tlenu odbywa się w strefie wartoS
ci kry-
tycznych, niezależnie od wielkoS
ci oksygenacji tętniczej i pojemnoS
ci minuto-
wej serca (zjawisko permanentnego  głodu tlenowego ).
Zaburzenia narządowe we wstrząsie septycznym 35
DO2
Ryc. 3. ZależnoS
ć pomiędzy zużyciem tlenu (VO2) a jego dostawą (DO2) w warunkach
zdrowia (linia ciągła) i wstrząsu septycznego (linia przerywana).
W stanach septycznych metabolizm tlenowy komórki ulega zaburzeniom
z następujących przyczyn:
wzrasta zapotrzebowanie na tlen w związku z przyspieszoną przemianą
materii w procesie SIRS, czego wyrazem jest zwiększone zużycie O2;
pogarsza się ekstrakcja tlenu (O2ER  oxygen extraction ratio), co łączy
się z uogólnionym uszkodzeniem mikrokrążenia przez mediatory endo-
genne wstrząsu;
zmniejsza się dostawa tlenu (DO2) do tkanek wskutek depresji septycznej
mięS
nia sercowego.
Wymienione 3 mechanizmy prowadzą do nierównowagi pomiędzy zapo-
trzebowaniem na tlen a jego dostawą. W warunkach fizjologicznych, przy
spadku DO2 spowodowanym zmniejszeniem się pojemnoS
ci minutowej serca,
nie zmienia się zużycie tlenu, ponieważ pogłębia się jego ekstrakcja. Przy po-
stępującym spadku pojemnoS
ci minutowej serca i dostawy tlenu kompensująca
rola ekstrakcji kończy się (jest to tzw. krytyczna wartoS
ć DO2) i od tego miej-
sca zużycie tlenu zaczyna spadać (VO2 staje się zależne od DO2), co implikuje
pojawienie się kwasicy mleczanowej. Tę bardzo niekorzystną zależnoS
ć VO2
od DO2 udało się wykazać we wstrząsie septycznym nawet u chorych ze
względnie stabilnym układem krążenia i wysokim wskax
nikiem sercowym
(CI > 4,0 l/min/m2) [2]. Ponadto Zhang wykazał w eksperymencie, że endo-
toksyna pogarsza ekstrakcję tlenu [3].
36 Wstrząs septyczny
3.2. Układ krążenia
We wstrząsie septycznym zaburzeniu ulega czynnoS
ć wszystkich narządów,
ale stan układu krążenia jest kluczowy zarówno dla rozwoju wstrząsu, jak
i rokowania. Z uwagi na agresywną i wczesną terapię coraz rzadziej udaje
się wyróżnić klasyczne fazy hemodynamiczne:  ciepłą i  zimną . Zaburze-
nia układu krążenia dotyczą zarówno naczyń krwionoS
nych, jak i mięS
nia ser-
cowego.
3.2.1. Hemodynamika wstrząsu septycznego
Faza  ciepła . Uwalnianie toksyn bakteryjnych do krążenia powoduje począt-
kowo spadek oporu krążenia dużego i wzrost pojemnoS
ci minutowej serca. Ta
hiperdynamiczna ( ciepła ) faza wstrząsu septycznego może być słabo wyra-
żona u chorych z hipowolemią, z jawną lub ukrytą niewydolnoS
cią serca oraz
u noworodków.
Od początku wstrząsu septycznego stwierdza się wyrax
ne zmniejszenie
frakcji wyrzutowej komór (do 30 50%) oraz wzrost objętoS
ci końcoworoz-
kurczowej i końcowoskurczowej obu komór serca, czemu towarzyszy zwykle
zwiększona pojemnoS
ć minutowa. Ten skojarzony obraz dylatacji komór i hi-
perdynamiki krążenia, tak charakterystyczny dla wstrząsu septycznego, jest
nazywany nadkompensowaną niewydolnoS
cią mięS
nia sercowego. Nadkom-
pensacja odbywa się kosztem rezerw czynnoS
ciowych, dlatego stan mięS
nia
sercowego sprzed wystąpienia wstrząsu jest istotnym czynnikiem warunkują-
cym pojawienie się fazy  ciepłej .
Faza  zimna . W miarę rozwoju wstrząsu septycznego dochodzi do stop-
niowego spadku pojemnoS
ci minutowej serca, spowodowanego zarówno
zmniejszeniem się nawrotu żylnego, jak i pogorszeniem się stanu miokardium.
Uwalniane obficie aminy katecholowe obkurczają zwieracze zawłoS
niczkowe,
a mediatory zwiększają przepuszczalnoS
ć naczyń, co prowadzi najpierw do se-
kwestracji płynu w mikrokrążeniu, a póx
niej jego przejS
cia do przestrzeni po-
zanaczyniowej. Ucieczka płynu pogłębia zaburzenia perfuzji tkanek, nasila
beztlenową przemianę materii i zwiększa akumulację mleczanów. Jest to obraz
hipodynamicznej ( zimnej ) fazy wstrząsu septycznego.
3.2.2. Spadek napięcia naczyń
Poszerzenie łożyska naczyniowego w sepsie jest reakcją na liczne mediatory
egzo- i endogenne. W eksperymencie zarówno TNF-ą, jak i IL-1 powodują
rozkurcz naczyń poprzez działanie bezpoS
rednie oraz hamowanie ich wrażli-
woS
ci na aminy katecholowe [4]. Obecnie główną rolę w septycznej wazodyla-
tacji przypisuje się tlenkowi azotu (NO). W warunkach fizjologicznych NO
Zaburzenia narządowe we wstrząsie septycznym 37
NO
Ryc. 4. Synteza tlenku azotu w S
ródbłonku naczyniowym.
wytwarzany jest w endotelium naczyniowym z L-argininy z enzymatyczną
pomocą konstytutywnej syntazy NO (cNOS) (ryc. 4). Tlenek azotu dyfunduje
do przylegających komórek naczyniowej mięS
niówki gładkiej i aktywuje cy-
klazę adenylanową do wytwarzania cyklicznego guanozynomonofosforanu
(cGMP), który jest mediatorem rozkurczu. W septycznym procesie zapalnym
dochodzi do aktywacji syntazy indukowalnej (iNOS  p. rozdz. 2.2.). Uwalnia-
ny w dużej iloS
ci NO powoduje spadek oporu naczyniowego tak charaktery-
styczny dla wstrząsu septycznego. Nadmiar NO jest też najprawdopodobniej
przyczyną zmniejszenia się wrażliwoS
ci naczyń na stymulację adrenergiczną,
co uzasadnia opinię, że w septycznych zaburzeniach krążenia problemem nie
jest względna hipowolemia, lecz utrata autoregulacji w mikrokrążeniu więk-
szoS
ci narządów [5].
Septyczny rozkurcz naczyń wywołuje syntezę mediatorów kurczących na-
czynia: tromboksanu i endoteliny. Stan napięcia naczyń u chorych we wstrzą-
sie septycznym wynika więc z wypadkowego działania mediatorów kurczących
i rozkurczających. WielkoS
ć rozkurczu można ocenić pomiarem oporu naczy-
niowego krążenia dużego (SVR  systemic vascular resistance). Wykazano na-
wet korelację pomiędzy spadkiem SVR a poziomem krążących cytokin, nasile-
niem wstrząsu i S
miertelnoS
cią chorych we wstrząsie septycznym [6].
3.2.3. Pogorszenie się czynnoS
ci serca jako pompy
Depresja mięS
nia sercowego. Jest u chorego we wstrząsie septycznym mniej
oczywista od spadku oporu naczyniowego, ponieważ pojemnoS
ć minutowa
serca jest z początku prawidłowa lub nawet zwiększona.
38 Wstrząs septyczny
PojemnoS
ć minutową serca determinują 3 zmienne: obciążenie wstępne
(preload), obciążenie następcze (afterload) i kurczliwoS
ć. Ocena kurczliwoS
ci
miokardium jest bardzo trudna, ponieważ na jego sprawnoS
ć, wyrażającą się
wielkoS
cią pojemnoS
ci minutowej, wpływają czynniki  zewnętrzne : częstoS
ć
pracy serca oraz preload i afterload (zmiany tych czynników w sepsis są częste
 ryc. 5). We wstrząsie septycznym zarówno tachykardia, jak i spadek after-
load pozwalają utrzymać, a nawet zwiększyć pojemnoS
ć minutową serca. Hi-
powolemia jednak prowadzić może także do spadku preload i przy niezbyt
energicznej płynoterapii do zmniejszenia się pojemnoS
ci minutowej.
Ryc. 5. Czynniki wpływające na pojemnoS
ć minutową serca we wstrząsie septycznym.
Badania doS
wiadczalne i kliniczne wykazały, że kurczliwoS
ć miokardium
jest wyrax
nie upoS
ledzona od początku wstrząsu. To upoS
ledzenie znajduje
odbicie w spadku frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF  left ventricular
ejection fraction); parametr ten można okreS
lić za pomocą nieinwazyjnego ba-
dania echokardiograficznego. Krzywa Franka Starlinga, ilustrująca zależnoS
ć
pomiędzy SWI i preload, jest w tych warunkach  depresyjna , tzn. spłaszczona
i przesunięta w prawo (SWI  stroke work index, jest iloczynem objęto-
S
ci wyrzutowej i S
redniego ciS
nienia tętniczego, indeksowanym do powierzch-
ni ciała). W typowym klinicznym przebiegu wstrząsu septycznego depresja
miokardium pojawia się w pierwszych 24 h choroby i całkowicie ustępuje po
7 10 dniach [7]. Podobne zmiany można zaobserwować w czynnoS
ci komory
prawej.
Brakuje prostego, swoistego markera septycznego uszkodzenia mięS
nia ser-
cowego. W ostatnich latach zaproponowano do tego celu pomiar stężenia tro-
poniny sercowej (TnI) w osoczu, które wykazuje korelację ze spadkiem frakcji
wyrzutowej lewej komory u chorych we wstrząsie septycznym [8]. Więcej
wiadomoS
ci o troponinie zamieszczono w rozdz. 4.5.
Zaburzenia narządowe we wstrząsie septycznym 39
Rozstrzeń lewej komory. U chorych z sepsą stwierdza się wzrost objętoS
ci
końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDV  left ventricular end-diastolic
volume) bez korespondującego wzrostu ciS
nienia końcoworozkurczowego
(LVEDP), co wskazuje na wzrost podatnoS
ci (kompliansu) komory. Obserwa-
cje kliniczne wykazały jednak, że septyczna rozstrzeń lewej komory jest
z punktu widzenia rokowania korzystna! [9]. Uzasadniona wydaje się hipoteza,
że rozstrzeń jest mechanizmem wyrównawczym, pozwalającym utrzymać po-
jemnoS
ć minutową serca przez wykorzystanie rezerwy preload (mechanizm
Franka-Starlinga), którego nieobecnoS
ć prowadzi do dekompensacji układu
krążenia.
Septyczne poszerzenie jam serca wywołuje syntezę atriopeptyny (ą-ANP 
atrial natriuretic peptide), której stężenie służyć może jako wskax
nik nasilenia
kardiodepresji, podobnie jak wzrost poziomu endoteliny (reakcja na hipotensję
tętniczą) jest wskax
nikiem wazodylatacji [10].
Zaproponowano wiele hipotez tłumaczących septyczną depresję mięS
nia
sercowego.
�
�-adrenergicznych. W badaniach
Zmniejszenie się gęstoS
ci receptorów �
�
�
in vitro eksponowano kardiocyty na osocze chorych z sepsą i wykazano
zmniejszenie się liczby �-receptorów o 30% i aktywnoS
ci cyklazy adenylano-
wej o połowę. Spadek ten (down-regulation) ogranicza reaktywnoS
ć adrener-
giczną, co prowadzi do ujemnego efektu inotropowego i chronotropowego.
Jednakże podobny skutek osiąga się traktując kardiocyty noradrenaliną, co
utrudni wyciąganie wniosków z ewentualnych badań klinicznych.
Mediatory kardiodepresyjne. Teoria krążących substancji kardiodepresyj-
nych w sepsie wydaje się bardzo atrakcyjna. Od lat 70. XX w. postulowano
obecnoS
ć czynnika depresji miokardium (MDF  myocardial depressant fac-
tor) u chorych we wstrząsie septycznym, ale pomimo wieloletnich poszukiwań
ten hipotetyczny mediator nie został zidentyfikowany. Badania ostatnich lat
wykazały natomiast działanie kardiodepresyjne znanych mediatorów wstrząsu
septycznego: TNF-ą i IL-1� [11]. Podobny wpływ wywierają także: czynnik
aktywacji płytek (PAF), wolne rodniki tlenowe, interferon-ł i metabolity kwa-
su arachidonowego.
Tlenek azotu. Najnowsze prace potwierdzają jego dominującą rolę w sep-
tycznej kardiodepresji. Wykazano, że NO wpływa depresyjnie na miocyty ser-
cowe, przy czym może być w tych komórkach syntetyzowany zarówno przez
syntazę konstytutywną (cNOS), jak i indukowalną (iNOS) (ryc. 4). We wstrzą-
sie septycznym stymulacja cNOS wyraża się wczesną reakcją depresyjną (< 30
min), a iNOS póx
niejszą reakcją hemodynamiczną (> 3 h) [12]. Cytokiny ta-
kie, jak IL-6, IL-1� i TNF-ą stymulują iNOS w kardiomiocytach i powodują
istotne osłabienie kurczliwoS
ci, w którym poS
redniczy cykliczny GMP. Ponad-
to cytokiny te zmniejszają wrażliwoS
ć receptora �-adrenergicznego na aminy
katecholowe.
40 Wstrząs septyczny
Rola NO nie jest jednak jednoznaczna. Oprócz przedstawionego wyżej
wpływu niekorzystnego wykazano, że NO chroni mięsień sercowy przed skur-
czem naczyń wieńcowych wywołanym gronkowcową ą-toksyną, w którym
poS
redniczy tromboksan A [13]. Tłumaczyłoby to niekorzystne wyniki prób
klinicznych z nieswoistym blokerem syntazy NO u chorych we wstrząsie sep-
tycznym [14].
Pogorszenie się perfuzji wieńcowej. Przepływ wieńcowy w sepsis jest dla
danej pracy serca większy, najprawdopodobniej z powodu septycznego roz-
kurczu naczyń oraz nieprawidłowego metabolizmu. Co więcej, wieńcowa eks-
trakcja tlenu może być w sepsie gorsza, podobnie jak to się dzieje w krążeniu
obwodowym (przeciek na poziomie mikrokrążenia). Bez względu na przyczy-
nę, niestosunek pomiędzy zapotrzebowaniem i dowozem tlenu do mięS
nia ser-
cowego mógłby tłumaczyć jego depresję w sepsie.
Prace eksperymentalne wykazywały pogorszenie się perfuzji miokardium
u zwierząt w doS
wiadczalnej endotoksemii. Odmienne są natomiast wyniki ba-
dań klinicznych, w których stwierdzono wzrost perfuzji wieńcowej u chorych
we wstrząsie septycznym [15].
Zmieniony metabolizm serca. Energia skurczu kardiomiocytu pochodzi
z fosforylacji oksydatywnej. W ludzkim sercu substraty lipidowe są prefero-
wane (przed glukozą) jako x
ródło energii. W sepsie dochodzi do zaburzeń me-
tabolicznych spowodowanych różnymi mechanizmami: od spadku stężenia
substratów energetycznych, poprzez niedostatek tlenu, do wpływu tlenku azo-
tu, modulującego sprawnoS
ć energetyczną kardiomiocytu.
3.3. Płuca
Należą do pierwszych narządów uszkadzanych w przebiegu wstrząsu septycz-
nego, głównie z powodu delikatnej struktury połączeń komórek S
ródbłonka
włoS
niczkowego. Ponadto płuca, filtrując całą pojemnoS
ć minutową serca,
eksponowane są szczególnie na krążące mediatory. Przez uszkodzony S
ródbło-
nek płyn przesącza się do przestrzeni S
ródmiąższowej płuc, a następnie do pę-
cherzyków, tworząc obrzęk S
ródmiąższowy i ogniska niedodmy rozsianej.
Zmniejszenie powietrznoS
ci płuc prowadzi do wzrostu pracy oddychania i po-
gorszenia się wymiany gazowej, a w konsekwencji do hipoksemii tętniczej
i hiperkapni (spadek PaO2 i wzrost PaCO2). Opisane zmiany płucne mogą speł-
niać kryteria zespołu ostrych zaburzeń oddechowych (ARDS). Zespół ten poja-
wia się u 60% chorych we wstrząsie septycznym i zdecydowanie pogarsza
rokowanie.
Zaburzenia narządowe we wstrząsie septycznym 41
3.4. Układ pokarmowy
Jest nie tylko celem dla mediatorów wstrząsu, lecz także x
ródłem toksycznych
metabolitów. Zaburzenia krążenia trzewnego, pojawiające się wczeS
nie
w przebiegu wstrząsu, powodują erozję błony S
luzowej żołądka i jelit, co może
prowadzić do krwotoków i perforacji. Niedokrwiona trzustka uwalnia proteazy
i wolne rodniki, które uaktywniają dopełniacz oraz układ kalikreina-kininy.
Niedostateczne krążenie krezkowe prowadzi z kolei do przełamania immuno-
logicznej bariery jelitowej i przedostania się bakterii do węzłów chłonnych
krezki i krążenia wrotnego [16]. Proces translokacji bakterii pogłębia septycz-
ne zmiany w wątrobie oraz nasila SIRS przez aktywację komórek Browicza
 Kupffera i hepatocytów.
Zaburzenia czynnoS
ci wątroby o różnym stopniu nasilenia spotyka się
u wszystkich chorych we wstrząsie septycznym. Hiperbilirubinemia jest często
nieproporcjonalnie duża w porównaniu do wzrostu stężenia enzymów wątro-
bowych. W rzadkich przypadkach septyczne uszkodzenie wątroby prowadzi
do S
piączki.
3.5. Nerki
Ostra niewydolnoS
ć nerek w wyniku wczesnych zaburzeń krążenia jest obec-
nie rzadko bezpoS
rednią przyczyną S
mierci chorych we wstrząsie septycznym.
Zaburzenia wewnątrznerkowego rozdziału krwi oraz uszkodzenie miąższu ne-
rek przez krążące mediatory są przyczyną zmniejszenia się filtracji nerkowej
i oligurii na każdym etapie wstrząsu. Hipoksemia tętnicza oraz leki stosowane
w leczeniu wstrząsu (furosemid, antybiotyki aminoglikozydowe) są częstym
powodem uszkodzenia kanalików nerkowych i osłabienia zdolnoS
ci zagęsz-
czania moczu.
PiS
miennictwo
[1] Connett R. J. i wsp.: Defining hypoxia: A systemic view of VO2, glycolysis, ener-
getics and intracellular pO2. J. Appl. Physiol. 1990, 68, 833 842.
[2] Schaffartzik W. i wsp.: Different dosage of dobutamine in septic shock patients:
determining oxygen consumption with a metabolic monitor integrated in ventila-
tor, Intensive Care Med. 2000, 26, 1740 1746.
[3] Zhang H., Vincent J. L.: Oxygen extraction is altered by endotoxin during tampo-
nade-induced stagnant hypoxia in the dog, Circ. Shock 1993, 40, 168 176.
[4] McKenna T. M.: Prolonged exposure of rat aorta to low level endotoxin in vitro
results in impaired contractility, J. Clin. Invest. 1990, 86, 160 168.
[5] Price S. i wsp.: Altered vasoconstrictor and dilator responses after a  two-hit
model of sequential hemorrhage and bacteremia, J. Surg. Res. 1999, 81, 59 64.
[6] Pinsky M. R. i wsp.: Serum cytokine levels in human septic shock: Relation to
multiple-system organ failure and mortality, Chest 1993, 103, 565 575.