TPL-3  Wykład 3 (2011-10-20)
Nanosuspensje  nanozawiesiny [j& majÄ… profil farmakokinetyczny nie zawiesin,
Nowoczesne postaci leku
ale roztworów; zwiększa się powierzchnia kontaktu cząstki z rozpuszczalnikiem i
wbrew członowi  zawiesina nie jest to forma o działaniu przedłużonym, tylko
Zadania technologii postaci leku:
mającym poprawić rozpuszczalność]
- uzyskiwanie maksymalnego efektu terapeutycznego
Paclitaxel (Abraxane  brak rejestracji w Polsce)
- komfort i bezpieczeństwo stosowania
- odpowiedni czas i miejsce działania
II. Przedłużenie działania
- zapobieganie działaniom niepożądanym
- odpowiednia trwałość
Zawiesiny 1-2 dni (insulina ultralente  max 32 h)
W nowoczesnym leku to forma ma decydować o działaniu substancji
leczniczej w odpowiednim miejscu i czasie.
Roztwory olejowe 2-4 tygodnie
Nowoczesne postacie leków pozajelitowych:
Mikstury 1-3 miesiÄ…ce
1. Podanie dożylne substancji leczniczej nierozpuszczalnej w wodzie 
poszukiwanie sposobów zwiększenia rozpuszczalności [IV rok] Implanty 3 miesiące  5 lat
2. Zmniejszenie częstotliwości podania leków w formie wstrzykiwań (in vitro)
3. Ograniczenie działania leku do chorego narządu/tkanki  terapia celowana
Preparaty zawierajÄ…ce mikrosfery w formie zawiesiny  iniekcje s.c. lub i.m.:
I. Zwiększenie rozpuszczalności
PLA, endometrioza,
Lupron-Depot leuproleina 12, 16 tyg.
Sposoby tradycyjne:
PLGA nowotwór prostaty
- Stosowanie współrozpuszczalników (etanol, glicerol, glikol propylenowy)
- Tworzenie pochodnych hydrofilowych (hemiburszynian hydrokortyzonu) Risperdal Consta rysperydon PLGA schizofrenia 2 tyg.
Vivitrol naltrekson PLGA alkoholizm 4 tyg.
Emulsje submikronowe:
- Propofol  preparaty: Plofed (Polfa Warszawa), Abbofol (Abbott), Diprivan
Sandostatin LAR oktreotyd PLGA akromegalia 4 tyg.
(AstraZenca), Propofol Fresenius (Fresenius-Kabi)
- Diazepam (Diazepam Lipuro  brak rejestracji w Polsce)
Nutropin Depot somatropina PLGA zaburzenia wzrostu 2, 4 tyg.
- żywienie pozajelitowe  witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (Vitalipid)
- Etomidat (Etomidate-Lipuro)
endometrioza,
Trelstar Depot triptorelina PLGA 4 tyg.
- Amfoterycyna B
nowotwór prostaty
Mieszane micele  biozgodna lecytyna  fosfolipidy lecytyny Å‚Ä…czÄ… siÄ™ z Somatuline PR lanreotyd PLGA akromegalia 2 tyg.
deoksycholanem sodu. [j& lecytyna jest bardzo słabym emulgatorem i aby
Suprecur MP buserelina PLGA endometrioza 4 tyg.
zwiększyć jej efekt stosuje się mieszane micele z deoksycholanem sodu]
Witaminy do żywienia pozajelitowego [j& w postaci mieszanych miceli]
A, D , E, C, B , B , B , B , PP (Cernevit, liofilizat), Witamina K (Konakion)
3 1 2 6 12
Made by PWL
Inne: III. Terapia celowana
# Liposomy
- immunoliposomy
co 2 tyg. do
zapalenie
- immunoenzymosomy
Arestin minocyklina PLGA kieszonki
przyzębia
# Dendrymery
dziąsłowej
perflutren [na USG serca [stos. Nośniki leków
Optison albumina 
wykładzie: perflurten] w diagnostyce]
- stabilność
- wydłużony czas przebywania w krwiobiegu
niewydolność kapsułki
- zwiększona biodostępność
Ultrase enzymy trzustkowe 
trzustki dojelitowe
- wybiórczość
zawiesina
Zmax azytromycyna  
p.o. co 24 h
"'
Możliwości zastosowania mikro- i nanocząstek
in vitro in vivo
parenteralnie
- s.c., i.m. przedłużone działanie
- i.v.  do tkanki nowotworu przedłużone działanie, terapia celowana
Terapia celowana [wiadomo, substancja czynna ma trafić do miejsca chorego]
(i.v. tylko nanosfery!)
-  inteligentne pociski Paul Ehrlich (1854-1915)
- koniugaty polimer-lek  współcześnie
do oka przedłużone działanie
zwiększona biodostępność (leków
na błony śluzowe (donosowo)
tkanka prawidłowa
peptydowych)
zwiększona biodostępność (leków
doustnie
peptydowych) (szczepionki)
tkanka nowotworowa
Pulmosphere®
j& Tkanka nowotworowa rozwija się inaczej niż tkanka prawidłowa (ponieważ rośnie
- cząstki o dużej porowatości (do 95%)
szybko) i powstajÄ… w niej pory (szczeliny); dotyczy to przede wszystkim procesu
- utworzone bez udziału polimerów
angiogenezy. Jeżeli podajemy lek donaczyniowo, to w tkance prawidłowej nie ma
- do podania inhalacyjnego
on możliwości aby się  prześlizgnąć , a w tkance nowotworowej wykorzystując
- bardzo małą gęstość (0,06 g/cm3)
pory między komórkami naczyń jest on w stanie dotrzeć do tkanki guza.
- inne proszki: 0,5-1,0 g/cm3
- łatwo docierają do płuc
[IMG  Liposomy-PEGFITC i efekty ich działania (po 24 h) na tkankę prawidłową
- w pojemnikach inhalacyjnych tworzÄ… stabilniejsze zawiesiny
oraz nowotworowÄ…]
- otrzymywane [przede wszystkim] metodą suszenia rozpyłowego
Made by PWL
Liposomy Liposomy jako nośniki leków
(in. pęcherzyki fosfolipidowe) - umiejscowienie leku w określonej tkance  terapia celowana
- ochrona substancji leczniczej
- kuliste pęcherzyki wielkości 0,01-1,0 źm (10-1000 nm) - dostarczenie substancji leczniczej do wnętrza komórki
- rdzeń  mikrokropelka woda - nośniki substancji leczniczych przez bariery organizmu
- otoczka  podwójna warstwa fosfolipidów (PL) - podawanie i.v. leków cytostatycznych
- PL: liposomy do 200 nm
- składnik wszystkich błon komórkowych w preparatach klinicznych 35-65 nm
- triglicerydy, przy 3C glicerolu wbudowana jest reszta fosforanowa
Rodzaje liposomów
# Konwencjonalne
- złożone z PL i cholesterolu
(stearynowy, palmitynowy)
- ładunek obojętny lub (-)
- krótko przebywają w układzie krążenia (wyłapywane przez fagocyty)
[seryna]
- zastosowanie: podawanie leków do makrofagów i szczepionki
(arachidonowy)
# O przedłużonym T (polietylenoglikol PEG)
0,5
# Immunoliposomy (liposom + przeciwciało)
# Immunoenzymosomy (liposom + przeciwciało + enzym)
PS, PE (lub etanoloamina, inozytol)
# Liposomy kationowe  terapia genowa / DNA [posiada] Å‚adunek (-)
Immunoenzymosomy
- jedno- lub wielowarstwowe
- Wstrzykuje się nieaktywny lek przeciwnowotworowy (krąży w ustroju w
- substancje lecznicze rozpuszczalne w wodzie  umiejscawiajÄ… siÄ™ w
formie nieaktywnej, a do postaci aktywnej ulega przekształceniu tylko w
warstwie wodnej, a hydrofobowe w lipidowej
tkance nowotworowej)
- w wodzie tworzÄ… koloidalne rozproszenia
- Koncepcja ADEPT (antibody-directed enzyme prodrug therapy)
- otoczka fosfolipidowa może być obojętna (cholesterol, lecytyna) lub mieć
wykorzystujÄ…ca immunoenzymosomy (IE)
Å‚adunek (+) (stearyloamina) czy (-) (kwas stearynowy)
- związki amfifilowe [mające powinowactwo do środ. wodnego i lipidowego]
- hydrofobowe (reszty kwasów tłuszczowych)
II  Fab-fragment
E
- hydrofilowe (reszty kwasu fosforowego)
-E  Enzym
IE
E E
prolek
komórka nowotworowa
Rodzaje liposomów według budowy i wielkości [rozmiarów znać nie trzeba]
lek aktywny
- MLV (large multilamellar vesicles) > 0,5 źm
Liposomy o przedłużonym T
0,5
- OLV (oligolamellar vesicles) 0,1-1,0 źm
- czas półtrwania we krwi [nawet] powyżej 48 h
- SUV (small unilamellar vesicles) 20-100 nm (!)
- otoczka PEG
(w preparatach klinicznych 35-65 nm)
- liposomy pokryte np. MPEG-DSPE (methoxy polyethylene glycol); otoczka
- MUV (medium-size unilamellar vesicles)
chroni liposomy przed wykryciem przez fagocyty i wydłuża czas krążenia we
- LUV (large unilamellar vesicles) > 100 nm
krwi  T = 55 h (90% leku pozostaje wewnÄ…trz liposomu)
0,5
- GUV (giant unilamellar vesicles ) >1 źm
- stosowanie głównie w lekach onkologicznych
- MVV (multivesicular vesicles) >1 źm
Made by PWL
Fosfolipidy wykorzystywane w preparatyce liposomów Zalety liposomów
- nośniki leków cytostatycznych i.v. (do 200 nm [optymalnie 35-65 nm])
- Fosfatydylocholina (Pch) - Sfingomieliny
- zwiększenie biodostępności substancji leczniczej
- Fosfatydyloetanoloamina (PE) - Kardiolipiny
- zmniejszenie efektów ubocznych
- Fosfatydyloseryna (PS) - Cerebrozydy
- możliwość podania i.v.
- Kwas fosfatydowy (PA)
- ochrona substancji leczniczej przed rozkładem
- szansa na terapię celowaną  modyfikacja powierzchni nośnika (zapobiega
Inne substancje dodawane do produkcji liposomów
wychwytywaniu przez układ siateczkowo-śródbłonkowy i zapewnia
kumulacje w określonych narządach)
- sterole - polimery syntetyczne
- przedłużone działanie leków do oczu (np. z pilokarpiną, chloramfenikolem)
- glikolipidy - przeciwciała
- poprzez zmianę składu PL teoretycznie można zaprojektować temperaturę,
- kwasy i zasady organiczne
w jakiej liposom ma uwalniać substancje leczniczą (chore tkanki  wyższa
temperatura, zwiększenie rozpuszczalności ścianki liposomu)
Wpływają na wł. fizykochemiczne, biologiczne, wielkość, ładunek, trwałość etc.
- zamknięcie substancji (np. witamin A, E) w liposomach korzystnie (?)
wpływa na wchłanianie z maści
Metody otrzymywania
- liposomy w kremach kosmetycznych mają wykazywać działanie nawilżające
1. Metoda Banghama
- rozpuszczenie składników lipidowych w rozpuszczalniku organicznym
j& Jest to chwyt marketingowy firm kosmetycznych, bo jest bardzo niewielka
- odparowanie rozpuszczalnika w obracającej się kolbie okrągłodennej
szansa, że liposom przejdzie pomiędzy komórkami naszego naskórka. Szczeliny
- powstaje  film lipidowy , do którego dodaje się wodny roztwór
między komórkami mają maksymalnie 50 nm, natomiast liposomy mogą być małe
substancji leczniczej i wytrząsa [z perełkami szklanymi]
(np. SUV-y mogłyby się w tej wielkości zmieścić), jednak zazwyczaj są większe.
- powstają  duże  wielolaminarne liposomy
W kremach są zwykle liposomy giganty (najtaniej, najprościej) i można mieć
- za pomocÄ… ultradz
więków wielolaminarne liposomy przeprowadza się
poważne wątpliwości czy one działają. Same działanie nawilżające liposomów
w mniejsze liposomy (wielkość kilku źm)
będzie, ale czy też poprawa wchłaniania substancji czynnych  można wątpić.
- w celu zmniejszenia rozmiarów do 100-300 nm stosuje się ekstruzję
 przeciskanie liposomów pod ciśnieniem azotu przez filtry
Wady liposomów
membranowe o średnicy porów 0,45 źm
- stosunkowo nietrwałe (krótki T )
2. Rozpuszczone w eterze lipidy wstrzykuje siÄ™ do fazy wodnej o temp. 60 °C 0,5
- mała  pojemność dla substancji leczniczej
- podczas odparowania eteru powstają  duże liposomy
- mało stabilne fizykochemicznie (fuzje, agregaty, hydroliza wiązań estrowych,
- działanie ultradz
więków i rozbicie liposomów
utlenianie nienasyconych grup acylowych) (w postaci zawiesiny 
3. Rozpuszczone lipidów w rozpuszczalniku org. z substancją leczniczą
kilkanaście tygodni)
- suszenie rozpyłowe roztworu
- możliwość  ucieczki zamkniętej w liposomie substancji leczniczej
- proszek po rozproszeniu w wodzie tworzy liposomy o różnej
- problemy z ujednoliceniem wielkości liposomów
wielkości, najczęściej duże
- brak danych dotyczących bezpieczeństwa przewlekłego stosowania
- przetłaczanie liposomów przez przegrody sączące lub homogenizacja
- wysoki koszt produkcji
wysokociśnieniowa
Kalibrator
- urządzenie do wytwarzania jednorodnych liposomów
W wyniku dehydratacji zawiesiny liposomów w wodzie (liofilizacja  suszenie
- przez otwory o średnicy mniejszej niż 1 źm wykonane w folii poliwęglanowej
próżniowe po wcześniejszym zamrożeniu) uzyskuje się "stężone liposomy" o
pod ciśnieniem przeciska się liposomy różnej wielkości
stabilności do dwóch lat. Po rozcieńczeniu wodą  postać wyjściowa.
- w efekcie uzyskuje się pęcherzyki o średnicy 85-115 nm (wzorcowy liposom
ma 100 nm)
Made by PWL
j& Nie można przechowywać zawiesin liposomów (może dojść do ich degradacji lub DaunoXome:
 ucieczki substancji czynnej). Liposomy przechowuje siÄ™ w formie liofilizowanej  - koncentrat (daunorubicyna  cytrynian, fosfolipidy, cholesterol, sacharoza,
uzyskujemy tzw.  stężone liposomy (jak proszek, ale to określenie degradujące bo glicyna, chlorek wapnia, woda, pH 4,9  6,0)
to nie byle jaki proszek :-)) o trwałości nawet do dwóch lat. Ex tempore, przed - w celu sporządzenia wlewu dożylnego rozcieńczenie 5% roztworem glukozy
podaniem pacjentowi liposomy zawiesza się w odpowiednim medium (tj. roztwór - dyspersja koloru czerwonego
NaCl, glukozy czy też woda do wstrzykiwań)  dopiero wtedy uzyskujemy - średnica liposomów 45 nm ([mieści się idealnie w wymogu] 35 65 nm)
właściwą postać liposomów.
Doxil, Myocet:
Etapy - koncentrat (doksorubicyna Cl [w postaci chlorku], fosfatydylocholina,
1. Przechodzenie przez pory między komórkami  główny sposób transportu cholesterol, kwas cytrynowy, NaCl, woda)
2. Mechanizmy oddziaływania liposom  komórka [na podstawie rysunku]: - dyspersja koloru czerwonego
- adsorpcja - rozcieńczenie 5% roztworem glukozy
- wymiana lipidów (błona komórkowa  liposom)
- endocytoza AmBisome:
- fuzja - liofilizat do sporzÄ…dzania koncentratu (amfoterycyna B, fosfolipidy,
- uwolnienie substancji leczniczej (kontaktowe) cholesterol, sacharoza, bursztynian Na)
- rozcieńczanie wodą  ex tempore
Tkanka nowotworowa
- intensywna angiogeneza; naczynia krwionośne nowotworu  większa Wyjaławianie liposomów
porowatość i przepuszczalność, większe właściwości adsorpcyjne podanie i.v.  jałowość, apirogenność
- tkanka nowotworowa  aktywniejsza endocytoza - wyjaławianie w autoklawie (lek termostabilny i lipofilny)
“! - wyjaÅ‚awianie przez sÄ…czenie przez filtry membranowe 0,2 źm
Możliwość dostarczenia leków przeciwnowotworowych w postaci: - aseptyczna procedura (odizolowane linie produkcyjne)
- nanoczÄ…stek
- liposomów j& Liposomy są też stosowane w preparatach zewnętrznych, np.:
- emulsji submikronowych Diclac LipoGel® (doklofenak sodu w liposomach)
Lipohep®  spray żel z heparynÄ… (zwiÄ™kszenie penetracji substancji leczniczej)
' Kumulacja leu w tkance nowotworowej
' Zmniejszenie toksyczności leków przeciwnowotworowych Liposomy w kosmetyce
- kremy kosmetyczne z liposomami  1986 r.
Substancje lecznicze stosowane w postaci zawiesiny liposomów - poprawa wchłaniania?
- Daunorubicyna (DaunoXome) - nośnik substancji leczniczej lub  puste liposomy (sam materiał otoczek 
głównie
- Doksorubicyna (Doxil, Myocet) PL wykazuje aktywność biologiczną)
}
- Amfoterycyna B (AmBisome)
- Danazol Substancje biologiczne [zamykane w liposomach]
- Diklofenak - proteiny
- Pilokarpina - witaminy A, E
- Indometacyna - ekstrakty roślinne
- Witaminy E i A - olejki eteryczne
- Związki arsenu  liposomy konwencjonalne [tzw. konie trojańskie, widoczne - środki powodujące opalanie
dla fagocytów]; leiszmanioza  pasożyt występujący w fagocytach - substancje silnie nawilżające (kwas hialuronowy)
Made by PWL
[IMG  z poniższym opisem] Noax Uno 100 mg, 200 mg, 300 mg  tabletka dwuwarstwowa
Liposomy  dwuwarstwa lipidowa
zewnętrzny płaszcz (tramadol)  szybki efekt  25% dawki
Nanoemulsje i stałe nanocząstki lipidowe  monowarstwa lipidowa
uwalnia siÄ™ wciÄ…gu 2h
rdzeń (tramadol + contramid)  długotrwały efekt analgetyczny
Dendrymery
 75% dawki uwalnia siÄ™ w ciÄ…gu kolejnych 22 h
[j& drugie nośniki dedykowane do terapii celowanej]
Działanie: 24 h
- dendros (gr.)  drzewa, meros (gr.)  część
Contramid (skrobia z dużą zawartością amylozy, wiązania krzyżowe)
- polimery dendrymeryczne (reg., trójwymiarowa, rozgałęziona struktura)
- substancja żelująca
- szerokie zastosowanie (przemysł tworzyw sztucznych, tusze Xerox,
- po kontakcie z wodą tworzy samoistnie błonę półprzepuszczalna
biotechnologia, przemysł farmaceutyczny)
[spowalniającą ucieczkę tramadolu] oraz [lepką] wewnętrzną macierz [która,
- mniejsze niż liposomy
jako, że jest lepka też utrudnia proces dyfuzji tramadolu na zewnątrz]
- część centralna (rdzeń)
- zewnętrza błona spowalnia napływ wody i kontroluje rozpuszczanie
-  ramiona
tramadolu wewnÄ…trz tabletki
- rozgałęzienia
- wewnętrzna macierz ulega napęcznieniu, staje się porowata  dyfuzja z
- grupy funkcyjne
macierzy ze stałą szybkością
- kształt sferyczny
- ściśle określona wielkość i masa cząsteczki
Doustne formy wielozbiornikowe
- potencjalne  zbiorniki dla substancji leczniczej
(wielokompartmentowe, mikrokompartmentowe)
- hydrofobowa część zewnętrza, hydrofilowy rdzeń
- postać leku, w której dawka substancji leczniczej rozdzielona jest na szereg
mikrozbiorników, np.:
Nowoczesne stałe postaci leków
- twarda kapsułka z peletkami czy minitabletkami
- peletki tabletkowane
Doustne formy stałe (60-70% ogółu leków)
- bardziej bezpieczna i optymalna farmakoterapia (niż przy formach
# Tabletki i kapsułki konwencjonalne o niemodyfikowanym uwalnianiu
jednozbiornikowych)
substancji leczniczej
- bardziej efektywna kontrola uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej
- szybkie osiągnięcie C i szybki spadek stężenia leku we krwi
max
- lepsza kontrola stężenia leku we krwi
- uwolnienie całej zawartości w środowisku żołądka, maks. w ciągu 1 h
- ewentualne zniszczenie (rozgryzienie) otoczek lub rdzeni  zaburzenie
# Tabletki i kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu
uwalniania dotyczy tylko części, a nie wszystkich mikrozbiorników
- o działaniu przedłużonym  dozują substancję leczniczą na całej
- nie ma niebezpieczeństwa przylegania całej dawki leku w jednym miejscu
długości przewodu pokarmowego [albo w ściśle określonym miejscu]
błony śluzowej, co ogranicza możliwość jej uszkodzenia
- zawierają większą dawkę leku niż konwencjonalne
- możliwe jednoczesne stosowanie kilku substancji leczniczych [często
# Postacie o kontrolowanym uwalnianiu (systemy terapeutyczne)
niezgodnych ze sobÄ…]
- duża powierzchnia peletek czy minitabletek zapewnia wysoką
Klasyczna tabletka  1 zbiornik (trudne jednoczesne wprowadzenie dawki
powtarzalność szybkości uwalniania oraz mniejsze różnice
inicjujÄ…cej i podtrzymujÄ…cej)
międzyosobnicze
“! [ewolucja]
- możliwość szerokiej modyfikacji profilu uwalniania i wpływu na wchłanianie
tabletki dwuwarstwowe (Bi-profenid, Diclac 150 Duo, Dicloratio Duo)
[j& część peletek możemy powlec polimerem; część cieńszą a część grubsza
tabletki z lekiem zarówno w rdzeniu, jak i w otoczce (Disophrol, Clarinase)
jego warstwą; część polimerem rozpuszczalnym w żołądku a część dopiero
“! [ewolucja]
rozpuszczalnym w jelitach]
doustne systemy wielozbiornikowe
Made by PWL
System jednozbiornikowy (tabletka, kapsułka):
- ulega przejściu z żołądka do jelit tylko w III fazie międzytrawiennej (co 2 h)
- substancje wchłaniane w jelitach trafiają tam z opóz
nieniem
- mikrocząstki tworzące system wielozbiornikowy mogą być usuwane z
żołądka niezależnie od cyklu jego pracy [j& średnica otworu zamkniętego
odz
wiernika to około 13 mm (12,8 mm)  tabletka nie przejdzie, ale peletka,
mikrosfera lub mikrokapsułka już tak, bo jest mniejsza]
Doustne wielozbiornikowe postaci leku
Kapsułka z minitabletkami Kapsułka z peletkami Peletki tabletkowane
Wielozbiornikowe nośniki leku mogą stanowić wypełnienie kapsułki żelatynowej:
- Mikrosfery 1-500 źm (bez otoczki kontrolującej uwalnianie)
- Mikrokapsułki (otoczka, rdzeń  postać stała, roztwór lub zawiesina)
- Peletki (0,2-5 mm, otoczka) [tu chyba był błąd i powinno być 0,5-2 mm]
- Minitabletki (2-3 mm)
----------------------------------------------------------------------------------------------------
TPL-3  Wykład 3 (2011-10-20)
'
Wersja: v1.0
'
& Obrobienie tekstu: Paweł
& Współpraca i korekta: Agata, Emilka, Marta i Przemek
Made by PWL