Medycyna Praktyczna - portal dla lekarzy

Czy doplerowskie badanie tętnic mózgowych płodu może zastąpić spektrofotometrię

płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu w przypadku

konfliktu serologicznego?

Skuteczność doplerowskiego badania przepływów w tętnicach mózgowych płodu w

porównaniu z seryjnymi oznaczeniami spektrofotometrycznymi płynu owodniowego

w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu w przypadku konfliktu

serologicznego

opracowano na podstawie: Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal

anemia

D. Oepkes, P.G. Seaward, F.P.H.A. Vandenbussche, R. Windrim, J. Kingdom, J. Beyene, H.H.H.

Kanhai, A. Ohlsson, G. Ryan for the DIAMOND Study Group

The New Englad Journal of Medicine, 2006; 355: 156-164

Data utworzenia: 11.02.2008

Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008

Opublikowano w Medycyna Praktyczna Ginekologia i Położnictwo 2007/05

Wprowadzenie

W przypadku ciąż, w których doszło do konfliktu serologicznego w zakresie czynnika Rh,

narastająca niedokrwistość hemolityczna u dziecka może prowadzić do jego obrzęku i zgonu.

Wykrycie w odpowiednim czasie i leczenie niedokrwistości u płodu przyczynia się do jego

przeżycia w 90% przypadków. Tradycyjną metodą oceny stopnia niedokrwistości płodu było

seryjne wykonywanie spektrofotometrycznej oceny stężenia bilirubiny i jej pochodnych

(powstałych w wyniku hemolizy) w płynie owodniowym uzyskanym poprzez amniocentezę. Do

pomiaru gęstości optycznej płynu owodniowego wykorzystuje się fale o długości 450 nm, a w

analizie stosuje najczęściej metodę Lileya (obliczanie wskaźnika gęstości optycznej i

naniesienie uzyskanych wartości na tabele prognostyczne z zaznaczonymi strefami zagrożenia

płodu). Wadę tego badania stanowi inwazyjność związana m.in. z ryzykiem zakażenia czy

utraty płodu. Doplerowskie badanie przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu jest

nieinwazyjną metodą wykrywania niedokrwistości u płodu. W przedstawionym badaniu

oceniano, czy badanie doplerowskie charakteryzuje się dokładnością nie mniejszą niż

spektrofotometryczna ocena płynu owodniowego w przewidywaniu niedokrwistości u płodu.

Pytanie kliniczne

Czy w przypadku konfliktu serologicznego w zakresie czynnika Rh doplerowskie badanie

szybkości przepływu skurczowego krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu jest nie mniej czułe,

swoiste, dokładne i trafne niż seryjne oznaczenia spektrofotometryczne płynu owodniowego w

wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu potwierdzonej na podstawie oznaczenia stężenia

hemoglobiny (Hb) we krwi płodu?

Metodyka: badanie prospektywne

Lokalizacja:

10 ośrodków położniczych trzeciego stopnia referencyjności w Kanadzie, Irlandii, USA i Holandii

Badani

Kryteria kwalifikujące: wszystkie kobiety w ciąży, u których stwierdzono alloimmunizację w

zakresie czynnika Rh (D, E, C lub Fya) i u których miano przeciwciał anty-Rh w pośrednim

teście Coombsa wynosiło L1:64. Kryteria wykluczające: obecność przeciwciał anty-Kell, obrzęk

płodu lub stwierdzenie u niego poważnych wad rozwojowych, lub ujemnego czynnika Rh.

Opis metody

Pacjentki z potwierdzoną alloimmunizacją w zakresie czynnika Rh zgłaszały się do

wyznaczonych ośrodków co 1-2 tygodnie i były prowadzone według lokalnych wytycznych oraz

zaleceń; nie przeprowadzano badania doplerowskiego, dopóki nie zapadła decyzja o wykonaniu

pierwszej amniopunkcji (na podstawie wywiadu położniczego, stwierdzenia miana przeciwciał

anty-Rh L1:64 i wyniku badania USG). W ciągu 24 godzin przed amniopunkcją u każdej z

kobiet dokonywano pomiaru skurczowej prędkości przepływu w tętnicy środkowej mózgu, a

jego wyniki ujawniano lekarzowi dopiero po amniopunkcji. Doplerowskie badanie przepływów w

tętnicy środkowej mózgu wykonywano w sposób typowy po jej identyfikacji w kolorowym

badaniu doplerowskim lub doplerze mocy. Amniopunkcji dokonywano igłą 22 G pod kontrolą

ultrasonografii, a pobrane 10 ml płynu owodniowego poddawano badaniu spektrofoto-

metrycznemu. Uzyskane wartości gęstości optycznej nanoszono ręcznie na tabele Lileya.

Jeżeli wynik przynajmniej jednego testu wskazywał na ciężką niedokrwistość u płodu,

pobierano próbkę krwi płodu w ciągu 72 godzin lub próbkę krwi z pępowiny po porodzie.

W przypadku uzyskania prawidłowych wyników obu testów następne badanie wykonywano po

upływie 1-3 tygodni. Jeśli wynik kolejnego testu wskazywał na ciężką niedokrwistość,

pobierano próbkę krwi płodu. W ocenie punktów końcowych uwzględniano tylko pierwsze

oznaczenie stężenia Hb u płodu. Jeśli ponownie uzyskano prawidłowe wyniki testów,

oznaczenie stężenia Hb wykonywano bezpośrednio po porodzie, a analizą obejmowano wyniki

obu testów przeprowadzonych jako ostatnie co najmniej 2 tygodnie przed porodem.

Punkty końcowe

- główne: (1) czułość, (2) swoistość, (3) dokładność

Definicje:

- rozpoznanie ciężkiej niedokrwistości u płodu ustalano na podstawie wartości referencyjnych

opracowanych przez Nicolaidesa (35 odchyleń standardowych [SD] poniżej wartości średniej

dla danego wieku płodowego); test ten był testem referencyjnym;

- podstawę rozpoznania ciężkiej niedokrwistości w doplerowskim badaniu szybkości przepływu

skurczowego krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu stanowiły wyniki przekraczające 1,5 raza

medianę wartości opracowanych przez Mariego;

- o rozpoznaniu ciężkiej niedokrwistości na podstawie analizy płynu owodniowego świadczyło

przekroczenie wartości progowej (powyżej linii pomiędzy środkową i górną 1/4 II strefy

zagrożenia płodu) w tabeli Lileya.

Czułość, swoistość i dokładność doplerowskiego badania przepływu w tętnicy środkowej mózgu

płodu oraz analizy płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu

określano w stosunku do testu referencyjnego.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 164 kobiety w ciąży (165 płodów). U 147 pacjentek stwierdzono

przeciw-ciała anty-RhD, u 13 - anty-C, u 2 - anty-E i również u 2 - anty-Fya. W celu oznaczenia

stężenia Hb w 83 przypadkach pobrano krew płodu; w pozostałych 81 wyniki obu testów były

prawidłowe przez całą ciążę i parametr ten oznaczono dopiero podczas porodu. U 74 płodów

stwierdzono ciężką niedokrwistość, u 25 - umiarkowaną (2-5 SD poniżej średniej dla wieku

płodowego), natomiast u 66 stężenie było prawidłowe. Z analizy wykluczono kobietę, u której

w 25. tygodniu doszło do porodu przedwczesnego i zgonu dziecka. Drugi zgon dziecka dotyczył

przypadku zakończenia ciąży w 30. tygodniu (w wyniku cięcia cesarskiego) z powodu stanu

przedrzucawkowego i ograniczenia wewnątrzmacicznego wzrostu płodu.

Stwierdzono, że metoda doplerowskiego badania przepływu w tętnicy środkowej mózgu u

płodu w porównaniu ze spektrofotometryczną oceną płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej

niedokrwistości u płodu charakteryzuje się:

- większą czułością (88% [95% CI: 78,4%-93,5%] vs 76% [95% CI: 64,8-84]),

- podobną swoistością (82% [95% CI: 73,3%-88,9%] vs 77% [95% CI: 67,3%-84%]),

- większą dokładnością (85% [95% CI: 78,6%-89,5%] vs 76% [69,3%-82,2%]).

Ustalono również, że:

- LR dla wyniku dodatniego wynosi: 5 [95% CI: 3,26%-7,95%) vs 3,28 [95% CI: 2,25%-4,93%],

- LR dla wyniku ujemnego wynosi: 0,15 [95% CI: 0,08%-0,26%] vs 0,32 [95% CI: 0,21%-0,47%].

W populacji obciążonej dużym ryzykiem ciężkiej niedokrwistości wartości predykcyjne wyników

ujemnych wynosiły odpowiednio 89% [95% CI: 81%-95%] vs 80% [70%-87%], a wartości

predykcyjne wyników dodatnich odpowiednio 80% vs 73%.

Wnioski

Doplerowskie badanie przepływu w tętnicy środkowej mózgu płodu przeprowadzane w celu

wykrycia ciężkiej niedokrwistości u płodu w przypadku konfliktu serologicznego, jest według

autorów metodą preferowaną w porównaniu z badaniem płynu owodniowego. Autorzy zwracają

uwagę na fakt, że badania wykonywano w wysoce wyspecjalizowanych ośrodkach

perinatologicznych.

Opracowali: dr n. med. Monika Mazanek-Mościcka,

dr n. med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD, MSc

Komentarz

Rozwój metod diagnostyki i terapii konfliktu serologicznego jest niezwykle dynamiczny, a wielu

przełomowych odkryć w tej dziedzinie dokonano wręcz w ostatnich latach. Jeszcze niedawno

złoty standard w diagnostyce niedokrwistości u płodów stanowiło badanie płynu owodniowego

na obecność produktów rozpadu bilirubiny, powstałej w trakcie przemian hemoglobiny

uwolnionej z rozpadłych erytrocytów. W wyspecjalizowanych ośrodkach zabieg ten został

prawie całkowicie zastąpiony przez bezpośrednią ocenę próbki krwi płodu pobranej metodą

kordocentezy, czyli nakłucia naczyń pępowinowych. Postępowanie takie pozwala na

potwierdzenie rozpoznania konfliktu serologicznego - oznaczenie grupy krwi płodu oraz jej

parametrów morfologicznych. Jednak wykonywanie zarówno kordocentezy, jak i amniocentezy,

zwłaszcza wielokrotne, wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań, w tym nasilenia

immunizacji. Dlatego dąży się do opracowania metod, które umożliwiłyby prowadzenie

diagnostyki konfliktu serologicznego w sposób jak najmniej inwazyjny.

Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku w piśmiennictwie światowym opublikowane zostały pierwsze

prace dotyczące zastosowania badania doplerowskiego w wykrywaniu niedokrwistości u

płodów. Wprawdzie metoda ta, podobnie jak każda inna, wiąże się pewnym odsetkiem

wyników fałszywych, jest genialna w swojej prostocie. Zgodnie z jej założeniami, w przypadku

niedokrwistości krążenie jest hiperdynamiczne, a wartość hematokrytu znacznie mniejsza, w

związku z czym stwierdza się "rozrzedzenie" krwi i znacznie szybszy przepływ w naczyniach niż

u płodów, u których niedokrwistość nie występuje. Badając prędkości przepływu krwi w dużych

grupach płodów, u których stwierdzono prawidłową morfologię oraz niedokrwistość, ustalono

normy zależne od wieku ciążowego. Dla tętnicy środkowej mózgu ( middle cerebral artery -

MCA) płodu, która jest naczyniem łatwo dostępnym, o stosunkowo prostym przebiegu, za

górną granicę normy przyjęto wartość maksymalnej prędkości krwi ( peak systolic velocity -

PSV) przekraczającą 1,5 wartości średniej (MoM) dla danego wieku ciążowego. Zgodnie z

nowoczesnym podejściem przekroczenie tej wartości stanowi wskazanie do pobrania krwi płodu

metodą kordocentezy. W ten sposób monitorując jedynie przepływy w naczyniach płodowych,

można znacznie zmniejszyć częstość wykonywania zabiegów inwazyjnych, ograniczając je do

przypadków, w których rzeczywiście jest to konieczne. W komentowanej pracy porównano

skuteczność oceny gęstości optycznej płynu owodniowego oraz badania przepływu w tętnicy

środkowej mózgu płodu w predykcji niedokrwistości u płodu. Jak wynika z tego opracowania,

zarówno czułość, jak i swoistość diagnostyki ultrasonograficznej w wykrywaniu niedokrwistości

u płodu jest większa niż odpowiednie parametry badania spektrofotometrycznego płynu

owodniowego.

Wyniki badań z randomizacją wydają się pozostawać w zgodzie z obserwacjami klinicznymi,

które uzasadniają wprowadzenie diagnostyki ultrasonograficznej do rutynowego postępowania.

Z tego powodu zmodyfikowano schemat diagnostyczny obowiązujący w przypadkach konfliktu

serologicznego. Zgodnie z dotychczas obowiązującymi standardami w pierwszej ciąży

konfliktowej, czyli takiej, w której zostaną wykryte przeciwciała, monitorowanie płodu

rozpoczyna się od oznaczenia miana przeciwciał, a badanie to powtarzane jest w odstępach

miesięcznych. Na diagnostykę inwazyjną kierowane są zwykle ciężarne, u których miano

przeciwciał osiągnęło wartość 1:16 lub większą. Obecnie przed podjęciem decyzji o

kordocentezie wykonuje się u tych pacjentek dodatkowo badanie doplerowskie. Inaczej jest w

przypadku kolejnej ciąży przebiegającej z konfliktem serologicznym. U takich pacjentek miano

przeciwciał nie stanowi adekwatnego odzwierciedlenia przebiegu choroby, ponieważ nie

koreluje tak wyraźnie ze stopniem niedokrwistości u dziecka. Jak stwierdzono, do nieswoistego

wzrostu miana przeciwciał może dojść nawet wówczas, gdy płód w łonie matki jest Rh-ujemny.

U kobiet w kolejnej ciąży przebiegającej z konfliktem serologicznym wykonywano dotychczas

kordocentezy diagnostyczne, a decyzję o ich rozpoczęciu podejmowano w dużej mierze na

podstawie danych z wywiadu dotyczących przebiegu konfliktu w poprzednich ciążach. Obecnie

w tych przypadkach w zasadzie nie śledzi się miana przeciwciał, a diagnostykę opiera na

wynikach badania USG, obejmującego również poza badaniem doplerowskim ocenę innych

cech mogących świadczyć o niedokrwistości u płodu, takich jak powiększenie wątroby,

śledziony, pogrubienie łożyska czy obecność płynu w jamach ciała. Monitorowanie płodu

rozpoczyna się w 18.-20. tygodniu ciąży i kontynuuje w odstępach 1-2-tygodniowych. Płody, u

których stwierdzi się nieprawidłowe parametry przepływów, kwalifikowane są do kordocentezy,

a następnie leczone wewnątrzmacicznie metodą przetaczania koncentratów krwinek

czerwonych. Transfuzje tych preparatów (coraz częściej otrzymywanych od matek chorych

dzieci) powtarza się w zależności od potrzeb aż do osiągnięcia pełnej dojrzałości do życia poza-

łonowego, co następuje zwykle w 37.-40. tygodniu ciąży. Takie metody terapeutyczne, jak

wykonywanie plazmaferezy u matek, wcześniejsze ukończenie ciąży oraz wczesne zaciśnięcie

pępowiny po porodzie w celu zmniejszenia liczby dostających się do krążenia płodu przeciwciał,

mają obecnie znaczenie historyczne i nie są już stosowane.

Ogromny postęp medycyny, głównie rozwój metod biologii molekularnej w ostatnich latach,

umożliwił pokonanie kolejnej bariery w diagnostyce konfliktu serologicznego. Opracowano

metodę, dzięki której można w sposób zupełnie nieinwazyjny dla płodu oznaczyć jego grupę

krwi (czynniki D i C z układu Rh) w czasie trwania ciąży. Polega ona na badaniu

rozpuszczalnego DNA pochodzenia płodowego, który izoluje się z surowicy ciężarnej kobiety. W

ten sposób można wykryć geny dla wymienionych czynników już w I trymestrze. Badanie to

cechuje się bardzo dużą czułością i swoistością. Zajmuje ono ważne miejsce wśród

nowoczesnych metod diagnostyki konfliktu serologicznego, ponieważ umożliwia

wyeliminowanie z procedur diagnostycznych płodów Rh-ujemnych, u których matek występują

przeciwciała z poprzednich ciąż lub nie występują, a których ojcowie są heterozygotami pod

względem genu dla czynnika Rh (ich potomstwo może być zarówno Rh-dodatnie, jak i Rh-

ujemne). Badanie to wykonuje się w niewielu na świecie wysoce specjalistycznych

laboratoriach, w tym również w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, który

współpracuje z ośrodkami zajmującymi się terapią konfliktu serologicznego.

Dzięki wykorzystaniu najnowocześniejszych metod diagnostycznych i terapeutycznych można

skutecznie leczyć większość chorych dzieci, minimalizując ryzyko związane z procedurami

diagnostycznymi. Niezwykle rzadko stwierdza się obecnie u płodów ciężkie postacie choroby

hemolitycznej, obrzęk uogólniony czy zgon wewnątrzmaciczny z powodu omawianego

powikłania. Częstość występowania konfliktu serologicznego w zakresie czynnika RhD, a

zarazem choroby hemolitycznej u płodów, uległa znacznemu zmniejszeniu w wyniku

prowadzenia powszechnej profilaktyki, polegającej na podawaniu po porodzie i poronieniu

immunoglobuliny anty-D. W wielu krajach stosuje się profilaktykę śródciążową, co pozwala na

jeszcze skuteczniejsze zapobieganie tej chorobie. Problemu prawdopodobnie nie uda się

wyeliminować całkowicie. Do innych czynników zwiększających ryzyko immunizacji należy

przetoczenie preparatów krwiopochodnych otrzymanych z krwi niezgodnej pod względem

czynnika Rh, stosowanie zanieczyszczonych krwią strzykawek (narkomani), jak również -

niestety - błędy w prowadzeniu profilaktyki.

prof. dr hab. n. med. Romuald Dębski

Kierownik Kliniki Ginekologii i Położnictwa CMKP w Warszawie

Więcej informacji znajdą Państwo na stronie http://www.mp.pl

Copyright © 1996 - 2007 Medycyna Praktyczna