cus 11q12-q14, co potwierdza trafnoœæ obserwacji (od-precyzyjnych r¹k z zanikiem miêœni k³êbu kciuka

rêbnoœæ fenotypów A i K) dr. Silvera sprzed 41 lat [4].

i pierwszego miêœnia miêdzykostnego, a w zakresie

Zmiennoœæ fenotypow¹ zespo³u Silvera, zwi¹zanego

koñczyn dolnych os³abienie si³y miêœni dystalnych.

z mutacj¹ N88S w genie BSCL2, opisano w 13-poko-Odruchy skokowe by³y os³abione.

leniowej rodzinie (90 chorych) wywodz¹cej siê z Au-

W badaniu neurograficznym stwierdzono znaczne

strii. W pracy wykazano, ¿e 20% nosicieli mutacji

obni¿enie wartoœci amplitudy odpowiedzi w³ókien ru-

N88S ma wy³¹cznie subkliniczne cechy choroby (nie-

chowych nerwu poœrodkowego (CMAP) do warto-

wielki zanik pierwszego miêœnia miêdzykostnego, spa-

œci 0,5 mV i nerwu strza³kowego do wartoœci 0,5 mV.

dek wartoœci CMAP w badaniu ENG), przy czym ca³-

Zaobserwowano bardzo nieznaczne obni¿enie wartoœci

kowity brak penetracji mutacji dotyczy 4,4% nosicieli.

amplitudy odpowiedzi w³ókien ruchowych nerwu ³ok-

A¿ u 20% chorych rozpoznano chorobê Charcota-Ma-

ciowego do wartoœci 6,8 mV. Wartoœci szybkoœci przewo-rie’ego-Tootha (CMT), ze wzglêdu na wspó³istnienie

dzenia we w³óknach ruchowych nerwu poœrodkowego

z deficytem ruchowym cech uszkodzenia w³ókien czu-

(MNCV) by³y prawid³owe, a we w³óknach ruchowych

ciowych nerwu poœrodkowego i ³ydkowego (nieznaczne

nerwu strza³kowego nieznacznie obni¿one (prawy

obni¿enie wartoœci SNAP). U 10% chorych, u których

nerw strza³kowy – 30,3 m/s, lewy nerw strza³kowy

nie stwierdzono zaniku w obrêbie drobnych miêœni r¹k,

– 38,9 m/s). Nie stwierdzono spadku wartoœci ampli-

rozpoznano paraparezê spastyczn¹. Zespó³ Silvera (pa-tudy SNAP w nerwach poœrodkowym i ³okciowym.

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2007; 41, 6

563

Andrzej Kochañski, Ines Dierick, Vincent Timmerman, Irena Hausmanowa-Petrusewicz

?

1:1

1:2

1:3

1:4

84

II:1

II:2

II:3

II:4

II:5

II:6

II:7

II:8

II:9

II:10

1937–1996

1956

III:2

III:3

III:1

III:4

III:5

III:6

III:7

III:8

III:9

III:10

III:11

III:12

1998

1991

1992

Ryc. 1. Rodowód rodziny M. Neuropatia dziedziczy siê w sposób autosomalny (widoczne dziedziczenie z ojca na syna) dominuj¹cy. Strza³k¹ zaznaczono probanta.

Zastosowano symbole: kó³ko – kobieta, kwadrat – mê¿czyzna, symbol zaczerniony – osoba chora, symbol pusty w œrodku – osoba zdrowa, trójk¹t – poronienie samoistne. Symbol przekreœlony – osoba zmar³a. Liczby pod numerami oznaczaj¹ datê urodzenia (II:2, III:1, III:4, III:5), datê urodzenia i œmierci (II:1). Warto zaznaczyæ, ¿e z uwagi na ograniczon¹ penetracjê mutacji (N88S) w genie BSCL2 do 95% nie mo¿na wykluczyæ wyst¹pienia objawów choroby u starszej (III:1) i m³odszej (III:5) siostry probanta. Z uwagi na brak dokumentacji medycznej (dane pochodz¹ wy³¹cznie z wywiadu) trudno stwierdziæ, czy zmar³a babka probanta (I:2) chorowa³a na zespó³ Silvera

Fig. 1. Pedigree of the “M” family. Charcot-Marie-Tooth disease is inherited in an autosomal dominant trait (male-to-male transmission of the Silver syndrome is observed). Square – male, circle – female, black symbol – affected, open symbol – unaffected, triangle – spontaneous abortion, slashed symbol – deceased.

For II:2, III:1, III:4 and III:5 birth date is shown, for (II:1) also death date is indicated. As N88S mutation in the BSCL2 gene shows limited penetrance (95%), the younger sister of the proband (III:5) as well as the older sister (III:1) of the proband may develop Silver syndrome. Due to a lack of evidence the diagnosis of Silver syndrome in the grandmother of the proband (I:2) is uncertain W nerwie ³ydkowym zaobserwowano nieznaczne ob-

(ryc. 1.), z którego mo¿na wnioskowaæ o dominuj¹cym ni¿enie wartoœci SNAP (5,1μV).

autosomalnym dziedziczeniu choroby (dziedziczenie

Podobnie wartoœci SCV dla nerwów poœrodkowe-

z ojca na syna, które pozwala wykluczyæ dominuj¹cy

go, ³okciowego i ³ydkowego by³y prawid³owe. Na pod-

sposób dziedziczenia sprzê¿ony z p³ci¹). Wed³ug mat-stawie badania ENG rozpoznano polineuropatiê z do-

ki rodzeñstwo chorego – starsza siostra (lat 29) i m³od-minuj¹c¹ komponent¹ ruchow¹ typu aksonalno-de-

sza siostra (lat 15) – jest zdrowe. Z wywiadu wiadomo, mielinizacyjnego (badanie ENG wykonano w Pracow-

¿e babka probanta ze strony ojca Ÿle chodzi³a (wobec ni EMG Szpitala Wojewódzkiego nr 2 w Rzeszowie).

braku dokumentacji medycznej trudno przypisaæ bab-

Rozpoznanie u probanta oparto na stwierdzeniu

ce probanta rozpoznanie zespo³u Silvera).

znacznie obni¿onych wartoœci CMAP (nerw poœrod-

Od pacjenta pobrano krew w celu wykonania mo-

kowy, nerw strza³kowy) oraz nieznacznie obni¿onych

lekularnych badañ genetycznych. DNA genomowe

wartoœciach szybkoœci przewodzenia we w³óknach ru-

izolowano z limfocytów krwi obwodowej. Analiza se-

chowych nerwu strza³kowego.

kwencji genu BSCL2 wykaza³a istnienie heterozygo-Z wywiadu by³o wiadomo, ¿e nie¿yj¹cy (zmar³

tycznej mutacji c. 263A>G, która na poziomie bia³ka w wieku 59 lat z powodu udaru mózgu) ojciec pacjen-prowadzi do substytucji N88S w genie BSCL2.

ta mia³ zaburzenia chodu i trudnoœci z wykonywaniem czynnoœci precyzyjnych. Z powodu symetrycznego za-Omówienie

niku miêœni k³êbu kciuka w 1980 r. wykonano u niego badanie ENG, w którym stwierdzono obni¿enie war-W pracy przedstawiono przypadek ch³opca, u któ-

toœci amplitudy odpowiedzi w³ókien ruchowych nerwu

rego pierwsze objawy zespo³u Silvera (zanik miêœni

poœrodkowego i strza³kowego. Na niektórych archi-

k³êbu kciuka i pierwszego miêœnia miêdzykostnego)

walnych zdjêciach ojca probanta widaæ zanik miêœni

pojawi³y siê w po³owie 2. dekady ¿ycia. Choæ u pacjen-k³êbu kciuka (materia³ niepublikowany ze wzglêdu

ta nie stwierdzono ani objawów paraparezy spastycz-

na z³¹ jakoœæ techniczn¹ zdjêæ). Wykreœlono rodowód nej, ani wyraŸnie zaznaczonych objawów polineuropa-564

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2007; 41, 6

Zespó³ Silvera

tii obwodowej (zeszczuplenie podudzi i przedramion, zniesienie odruchów okostnowych i g³êbokich), w badaniu neurograficznym wykazano jednak cechy uogól-

nionej neuropatii aksonalnej, ruchowej, z niewielk¹

komponent¹ czuciow¹.

Dane uzyskane z wywiadu, analiza rodowodu i ar-

chiwalnych zdjêæ ojca probanta pozwoli³y wysnuæ

przypuszczenie o rodzinnym charakterze choroby,

dziedzicz¹cej siê w sposób autosomalny dominuj¹cy

(dziedziczenie z ojca na syna).

W grupie dziedzicznych neuropatii ruchowych

zidentyfikowano jak dot¹d 7 genów [7]. Wybór genu

BSCL2 zosta³ podyktowany cechami klinicznymi neuropatii wystêpuj¹cej u ch³opca (zanik miêœni k³êbu

kciuka i pierwszego miêœnia miêdzykostnego).

W obszernym studium, obejmuj¹cym 90 chorych

nosicieli mutacji N88S w genie BSCL2, Auer-Grumbach i wsp. przyjêli podzia³ na 2 podgrupy. W obrê-

bie 1. podgrupy wyró¿nili 2 podtypy. Do 1. grupy

zaliczono chorych bezobjawowych lub sk¹poobjawo-

Ryc. 2. A) 15-letni probant (III:4) jest oty³y. Nie stwierdza siê ani zeszczu-wych, do 2. grupy chorych objawowych.

plenia przedramion, ani zeszczuplenia podudzi. B) Stopy probanta nie s¹

Podtyp drugi zosta³ w 1. grupie okreœlony jako po-

wydr¹¿one. C) Nie stwierdza siê zaniku drobnych miêœni r¹k oprócz sp³asz-staæ subkliniczna choroby, charakteryzuj¹ca siê nieczenia k³êbu kciuka

znacznie wyra¿onymi objawami klinicznymi oraz wy-

Fig. 2. A) 15-year-old proband (III:4) is obese. No wasting of the calves or forearms is visible in the proband. B) There is no pes cavus deformity in stêpowaniem zaburzeñ w badaniu neurograficznym.

the proband. C) A thenar eminence is flattened in the proband Wydaje siê, ¿e przynale¿noœæ do 2. podtypu nie ma

zwi¹zku z wiekiem chorych, gdy¿ w tej grupie znaleŸ-

li siê chorzy w szerokim przedziale wiekowym (17–84

lata) [5]. Trudno rozstrzygn¹æ, jaki przebieg przyjmie by Silvera w podgrupach. Ocena przebiegu kliniczne-neuropatia u probanta, z uwagi na m³ody wiek (15 lat) go choroby Silvera w przedstawionym przypadku bê-

i krótkie, dwuletnie trwanie choroby.

dzie mo¿liwa dopiero za kilkanaœcie lat.

Warto jednak dodaæ, ¿e w grupie chorych, u których

Zarówno u probanta, jak i u chorych opisanych przez rozpoznano paraparezê spastyczn¹, odsiebn¹ neuropatiê Auer-Grumbach i wsp. obserwowano wyraŸny spadek

ruchow¹ oraz chorobê CMT, przedzia³ wiekowy by³

wartoœci CMAP we w³óknach ruchowych nerwu po-

równie¿ bardzo szeroki, tj. 10.–77. roku ¿ycia [5].

œrodkowego i niemal¿e prawid³owe wartoœci CMAP we

W innej rodzinie (mutacja S90L w genie BSCL2) w³óknach ruchowych nerwu ³okciowego [5].

pocz¹tek choroby przypada³ na wczesne dzieciñstwo

Zmiany w badaniu neurograficznym wyprzedzaj¹

(przed 5. rokiem ¿ycia). Objawem dominuj¹cym by³a

zwykle objawy kliniczne neuropatii. Byæ mo¿e dyspro-spastycznoœæ koñczyn dolnych. U niektórych chorych

porcja miêdzy wartoœciami CMAP dla w³ókien rucho-

zanik oraz os³abienie miêœni r¹k i miêœni koñczyn dol-wych nerwu poœrodkowego i ³okciowego jest cech¹ stanych doprowadzi³y do utraty samodzielnoœci w wykony-

³¹ zespo³u Silvera, co oznacza³oby, ¿e mo¿na tê cechê waniu codziennych czynnoœci i w chodzeniu. Niektórzy braæ pod uwagê w diagnostyce ró¿nicowej.

chorzy musieli u¿ywaæ wózka inwalidzkiego [6].

Zanim opisano pierwsze mutacje w genie BSCL2

Obecnie trudno odpowiedzieæ na dwa pytania: czy

u chorych z zespo³em Silvera, wykryto szereg mutacji penetracja mutacji N88S zale¿y od wieku chorego

tego genu u chorych z bardzo rzadk¹ chorob¹ – lipo-

i/lub czasu trwania choroby oraz czy mo¿na przypo-

dystrofi¹ typu Berardinelli-Seip [8,9]. Istniej¹ dwie rz¹dkowaæ mutacjom N88S i S90L odpowiednio ³a-zasadnicze ró¿nice miêdzy mutacjami genu BSCL2

godny i ciê¿ki przebieg zespo³u Silvera?

powoduj¹cymi zespó³ Silvera i lipodystrofiê Berardi-Inne, istotne z klinicznego punktu widzenia jest

nelli-Seip. Lipodystrofia Berardinelli-Seip jest choro-pytanie o znaczenie prognostyczne klasyfikacji choro-b¹ o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, nato-

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2007; 41, 6

565

Andrzej Kochañski, Ines Dierick, Vincent Timmerman, Irena Hausmanowa-Petrusewicz miast nosicielstwo mutacji w genie BSCL2 pozostaje przyj¹æ, ¿e wyciszenie patologicznego allelu genu BSCL2

bezobjawowe. Mutacje genu BSCL2 typowe dla lipo-mo¿e mieæ znaczenie terapeutyczne. Wydaje siê, ¿e

dystrofii rozsiane s¹ równomiernie po ca³ym genie,

w dobie zastosowania ma³ych interferuj¹cych cz¹steczek a mutacje powoduj¹ce zespó³ Silvera dotycz¹ tylko

RNA (siRNA) perspektywa leczenia zespo³u Silvera

dwóch kodonów (88, 90).

nie jest odleg³a.

Odpowiedzi na pytanie o brak jakiejkolwiek ³¹cz-

noœci (aspekt kliniczny) miêdzy fenotypami lipody-

Piœmiennictwo

strofii Berardinelli-Seip a zespo³em Silvera (chorób zwi¹zanych z mutacjami w jednym genie) mo¿na szu-1. Silver J.R. Familial spastic paraplegia with amyotrophy of the kaæ w odmiennym mechanizmie dzia³ania mutacji ge-hands. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1966; 29: 135-144.

nu BSCL2. Wystêpowanie skrajnie ró¿nych fenotypów 2. Patel H., Hart E., Warner T. i wsp. The Silver syndrome variant of hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 11q12-q14, zwi¹zanych z mutacjami w obrêbie jednego genu opi-with evidence for genetic heterogeneity within this subtype.

sano w ró¿nych chorobach, których dobrym przyk³a-

Am J Hum Genet 2001; 69: 209-215.

dem s¹ laminopatie, wywo³ane mutacjami w obrêbie

3. Windpassinger C., Auer-Grumbach M., Irobi J. i wsp.

genu LMNA. Mutacje genu LMNA zwi¹zane s¹

Refinement of the “Silver syndrome locus” on chromosome z szerokim spektrum fenotypów, pocz¹wszy od choro-11q12-q14 in four families and exclusion of eight candidate by Charcota-Marie’ego-Tootha o recesywnym sposobie

genes. Hum Genet 2003; 114: 99-109.

dziedziczenia typu 2B poprzez dystrofiê Emery’ego-

4. Windpassinger Ch., Auer-Grumbach M., Irobi J. i wsp.

Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated

-Dreifussa II, a skoñczywszy na progerii Hutchinso-

with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome.

na-Gilforda [10].

Nat Genet 2004; 36: 271-276.

W badaniach in vitro udowodniono, ¿e mutacje 5. Auer-Grumbach M., Schlotter-Weigel B., Lochmüller H.

N88S i S90L w genie BSCL2 dotycz¹ aminokwasów i wsp. Phenotypes of the N88S Berardinelli-Seip congenital podlegaj¹cych glikozylacji. Zaburzenie glikozylacji Lipodystrophy 2 mutation. Ann Neurol 2005; 57: 415-424.

bia³ka seipiny, kodowanego przez gen BSCL2, 6. Irobi J., Van den Bergh P., Merlini L. i wsp. The phenotype of skutkuje zaburzeniami fa³dowania seipiny, które pro-motor neuropathies associated with BSCL2 mutations is wadz¹ do powstania agregatów w siateczce cytopla-broader than Silver syndrome and distal HMN type V.

Brain 2004; 127: 2124-2130.

zmatycznej [4]. W lipodystrofii Berardinelli-Seip

7. Irobi J., De Jonghe P., Timmerman V. Molecular genetics of mutacje genu BSCL2 nie wydaj¹ siê wywieraæ wp³y-distal hereditary motor neuropathies Hum Mol Genet wu dominuj¹cego – negatywnego, lecz s¹ mutacjami

2004; 13: 195-202.

utraty funkcji bia³ka seipiny [11]. Tak wiêc brak se-8. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: ipiny w lipodystrofii i zaburzenia transportu we-report of 2 cases. J Clin Endocrinol Metab 1954; 14: 193-204.

wn¹trzkomórkowego w zespole Silvera mog¹ le¿eæ

9. Magre J., Delepine M., Khallouf E. i wsp. Identification of the u podstaw odmiennoœci dwóch fenotypów na pozio-gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet 2001; 28: 365-370.

mie molekularnym.

10. Worman H.J., Bonne G. “Laminopathies” : a wide spectrum of Aspekt biochemiczny lipodystrofii Berardinelli-human diseases. Exp Cell Res 2007; 313: 2121-2133.

-Seip i zespo³u Silvera pozostaje nieznany. Jak dot¹d 11. Fu M., Kazlauskaite R., Fatima Paiva Baracho M. i wsp.

nie okreœlono funkcji seipiny. Analiza bioinforma-

Mutations in Gng3lg and AGPAT2 in Berardinelli-Seip tyczna oparta na podobieñstwie sekwencji aminokwa-congenital lipodystrophy and Brunzell syndrome: phenotype sowej seipiny z innymi bia³kami wskazuje na