tom 4, nr 4, 153 159
© Copyright 2007 Via Medica
Psychiatria PRACA P OGL 
DOWA ISSN 1732 9841
Joanna Hauser
Pracownia Genetyki, Katedra Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Interakcja czynników genetycznych
i środowiskowych w schizofrenii
Genes-environment interaction in schizophrenia
Abstract
The purpose of this article is to present research that test hypotheses of gene-environment interaction (GxE) in
schizophrenia. Family, twins studies indicate that genetic factor cannot explain the entirety of liability to schizoph-
renia, and that the environment plays a non-trivial role. Risk to overt schizophrenia is then an integrated function
of numerous predisposing genes, environmental factors and their interactions. Gene-environment interactions
were thought to be rare in psychiatry, but now clinical findings of measured GxE are emerging. The authors
synthesize findings of studies implicating genes, cannabis use, brain injury, migration, obstetric complications as
risk factor for the development of schizophrenia. Second, we summarize the emerging evidence about GxE in
schizophrenia, we also describe strategies that may be used to further studies of GxE
key words: schizophrenia, genes-environment interaction
Wstęp
Drugi model korelacji GxE dotyczy badań epigenetycz-
Zaburzenia psychiczne należą do tak zwanych chorób
nych, w których wskazuje się, że w przypadku wielu
złożonych, które nie są dziedziczone zgodnie z pra- chorób, na przykład schizofrenii, patogenne środowi-
wami Mendla. Etiologia tych chorób wiąże się z inte- sko może powodować zaburzenia ekspresji genów.
rakcją czynników genetycznych (G) oraz środowisko- Trzecim typem korelacji GxE są badania, które wska-
wych (E). Dziedziczona jest predyspozycja do zacho- zują, że genotyp wpływa na prawdopodobieństwo
rowania, która ujawnia się po zadziałaniu niekorzyst- ekspozycji na określone czynniki środowiskowe. Wy-
nych czynników środowiskowych [1 3].
kazano na przykład, że doświadczanie stresujących
Udział czynników genetycznych i środowiskowych
wydarzeń życiowych jest częściowo uwarunkowane
w kształtowaniu fenotypu jest analizowany w kilku mo- genetycznie. W czwartym modelu badań GxE anali-
delach badań. Badania bliz
niąt są pierwszym mode- zuje się związek fenotypu z interakcją określonego
lem prac dotyczących wzajemnego oddziaływania tych
wariantu genu ze specyficznym czynnikiem środowi-
czynników. Wyniki tych badań potwierdzają znaczenie
skowym [5, 6]. Farmakogenetyka jest przykładem tego
zarówno czynników genetycznych, jak i środowisko- typu badań. Skuteczność leku (lek rozumiany w tym
wych w etiologii schizofrenii. Zgodność zachorowania
przypadku jako czynnik środowiskowy) jest uzależnio-
na schizofreniÄ™ u bliz
niÄ…t monozygotycznych wynosi
na od polimorficznych wariantów genów związanych
48%, a u bliz
niÄ…t dizygotycznych  18%. Badania bliz
- z farmakologicznym mechanizmem działania leku.
niąt odnoszą się do statystycznego opisu interakcji czyn- Przegląd piśmiennictwa dotyczącego farmakogenetyki
ników genetycznych i środowiskowych GxE. Nie anali- leków przeciwdepresyjnych i neuroleptyków omówio-
zuje siÄ™ biologicznego mechanizmu GxE [4].
no w pracy Hauser [7, 8].
Celem niniejszej pracy było przedstawienie badań do-
tyczących interakcji czynników genetycznych (G) i śro-
Adres do korespondencji:
dowiskowych (E) zwiÄ…zanych z ryzykiem zachorowa-
prof. dr hab. med. Joanna Hauser
Pracownia Genetyki
nia na schizofreniÄ™.
Katedra Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego
ul. Szpitalna 27/33, 60 572 Poznań
e-mail: [e-mail]
www.psychiatria.viamedica.pl
153
Psychiatria 2007, tom 4, nr 4
Model dziedziczenia ra. Choroba ta o póz
nym początku wiąże się z dość
Badania dotyczÄ…ce rodzin, bliz
niąt oraz badania ad- często występującym polimorfizmem APOE (gen ko-
opcyjne wskazują na istotne znaczenie czynników dujący apolipoproteinę E), natomiast za postać cho-
genetycznych w patogenezie schizofrenii [9]. Przyjmuje roby o wczesnym poczÄ…tku odpowiadajÄ… rzadkie mu-
się, że etiologia schizofrenii wiąże się z efektem dzia- tacje w genie kodującym białko prekursora amyloidu
łania wielu genów. Jest to model poligenowy, który (APP), czyli presenilinę 1 i 2 (PS1 i PS2) [15].
zakłada interakcje i addytywne działanie wielu genów. Należy podkreślić, że mimo znacznego postępu
Obecnie wskazuje siÄ™ na dwa modele genetyczne schi- w badaniach genetyki molekularnej, predykcja doty-
zofrenii: pierwszy model   częsta choroba  częsty cząca ryzyka zachorowania na schizofrenię nie jest
wariant genu oraz drugi model   częsta choroba możliwa na podstawie analizy genotypu.
 rzadki wariant genu [10]. W pierwszym modelu
zakłada się, że choroba jest uwarunkowana wieloma, Czynniki środowiskowe
często występującymi w populacji wariantami genu Obecnie jest znanych wiele czynników środowisko-
(polimorfizmy); każdy z nich ma niewielki wpływ na wych zwiększających ryzyko zachorowania na niektó-
ryzyko choroby. Jeśli dana osoba odziedziczy wiele re choroby somatyczne. Wskazuje się na przykład na
 wariantów ryzyka , wówczas istnieje u niej genetycz- palenie tytoniu, które wiąże się z 4,5-krotnie zwięk-
na predyspozycja do zachorowania. szonym ryzykiem zachorowania na raka płuc, 2,9-krot-
Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że efekt nie zwiększonym ryzykiem wystąpienia nadciśnienia
pojedynczych polimorfizmów genów w przypadku tętniczego oraz choroby wieńcowej.
zaburzeń psychicznych jest niewielki iloraz szans [OR, W badaniach bliz
niÄ…t monozygotycznych wykazano,
odds ratio] (OR < 2). Grupa brytyjska przeprowadziła że zgodność zachorowania na chorobę wieńcową
badania genetyczne, w których uczestniczyło 14 000 wynosi 40%, co potwierdza udział czynników gene-
osób z diagnozą cukrzycy, choroby afektywnej dwu- tycznych w etiologii tej choroby. Natomiast palenie
biegunowej, choroby wieńcowej, choroby reumatycz- tytoniu jest w tym przypadku czynnikiem środowisko-
nej i choroby Crohna. W badaniu asocjacyjnym obej- wym, znacząco zwiększającym ryzyko zachorowania
mującym cały genom stwierdzono, że ryzyko zacho- [16 18].
rowania związane z efektem pojedynczych wariantów
genów jest niewielkie  OR = 1,2 1,5 [11]. Środowiskowe czynniki ryzyka
W modelu  częsta choroba  rzadki wariant genu zachorowania na schizofrenię
zakłada się, że różne, rzadkie mutacje genów, o du- Badania epidemiologiczne, których celem jest okre-
żym efekcie działania mogą się wiązać z patogenezą ślenie czynników ryzyka zachorowania na schizofre-
schizofrenii. Argumentem przemawiającym za tą kon- nię, są trudne do przeprowadzenia ze względów me-
cepcją są obserwacje wskazujące na wzrost ryzyka za- todologicznych. Po pierwsze, wskazuje się, że różne
chorowania na schizofrenię u potomstwa starszych czynniki środowiskowe mogą zwiększać ryzyko zacho-
rodziców, co mogłoby przemawiać za udziałem no- rowania na tę chorobę, po drugie, częstość zachoro-
wych, de novo mutacji w patogenezie tej choroby. wania na schizofreniÄ™, oceniana w skali roku, jest sto-
Z kolei spadek płodności osób chorych na schizofre- sunkowo niewielka  1/1000/rok [19].
nię mógłby prowadzić do eliminowania  starych mu-
tacji związanych ze schizofrenią [12, 13]. Urazy głowy
Craddock zauważa jednak, że w dotychczasowych Już w 1919 roku Kraepelin zauważył, że urazy głowy
badaniach dotyczących analizy sprzężeń nie znalezio- w okresie dzieciństwa mogą być związane z ryzykiem
no mutacji genu o dużym efekcie działania. Również zachorowania na schizofrenię [20]. W badaniu Mala-
w badaniach asocjacyjnych OR związane z pojedyn- spina i wsp. (2001) wykazano, że ryzyko urazów gło-
czym polimorfizmem genu/haplotypem jest niewiel- wy u chorych na schizofrenię jest 3-krotnie większe
kie, co wyklucza udział pojedynczych genów o dużym niż w grupie kontrolnej. Opisano także częstsze wy-
efekcie działania w patogenezie schizofrenii [14]. padki urazów głowy u krewnych chorych na schizo-
Wydaje się jednak, że najbardziej jest prawdopodob- frenię [21].
ny model dziedziczenia schizofrenii, w którym ryzyko Przypuszcza się, że urazy głowy u chorych na schizo-
zachorowania wiąże się z wariantami genów wystę- frenię i ich krewnych mogą mieć związek z genetycz-
pującymi zarówno często, jak i rzadko w populacji. nie uwarunkowanymi zaburzeniami uwagi. Wyniki
Przykładem podobnych zależności mogą być badania wielu badań neuropsychologicznych potwierdzają
dotyczące genetycznego podłoża choroby Alzheime- występowanie zaburzeń funkcji poznawczych u cho-
www.psychiatria.viamedica.pl
154
Joanna Hauser, Interakcja czynników genetycznych i środowiskowych w schizofrenii
rych na schizofrenię i ich krewnych [22]. Można za- ślają, że wiele czynników może wpływać na wyniki
tem przypuszczać, że różne warianty genów, związa- badań dotyczących grupy emigrantów. W szczególno-
nych z neurobiologią funkcji poznawczych, mogą ści wskazują, że diagnoza schizofrenii mogła być sta-
zwiększać ryzyko ekspozycji na urazy głowy. Uraz gło- wiana zbyt często w związku z problemami językowy-
wy może być z kolei czynnikiem uszkadzającym mózg, mi, utrudniającymi kontakt z emigrantami [27, 28].
zwiększając tym samym ryzyko zachorowania na schi- Przedstawiono wiele hipotez dotyczących związku
zofrenię. między emigracją a ryzykiem zachorowania na schi-
zofrenię. Wskazuje się na przykład, że układ immuno-
Kannabinole logiczny emigrantów może być  nieprzystosowany
Wyniki badań populacyjnych wskazują na związek do wirusów neurotrofowych występujących w Euro-
między stosowaniem kannabinoli a ryzykiem zacho- pie [29, 30]. Istotne znaczenie może mieć także eks-
rowania na schizofrenię. W metaanalizie opublikowa- pozycja w okresie prenatalnym na pasożyty, które
nych prac prospektywnych, obejmującej kilka tysięcy występują rzadko w Afryce, takie jak Toxoplasmosis
osób, stwierdzono, że stosowanie kannabinoli w okre- gonidii [31]. Są to zatem czynniki mogące mieć nega-
sie przedchorobowym 2-krotnie zwiększa ryzyko za- tywny wpływ na rozwój mózgu. Obecnie uważa się,
chorowania na schizofrenię [23]. że nieprawidłowy rozwój ośrodkowego układu ner-
Nie wiadomo jednak, jaki jest związek przyczynowy wowego jest jednym z czynników zwiększających ry-
między stosowaniem kannabinoli a schizofrenią. Za- zyko zachorowania na schizofrenię, co opisano w neu-
kłada się, że występowanie objawów prodromalnych rorozwojowej koncepcji schizofrenii [32].
schizofrenii może być pierwotną przyczyną sięgania Wykazano także, że problemy społeczne mogą mieć
po haszysz, marihuanę, jest formą  samoleczenia znaczący wpływ na ryzyko zachorowania na schizo-
dyskretnych zaburzeń psychopatologicznych. Zależ- frenię, co dotyczy zwłaszcza emigrantów o czarnym
ność tę potwierdzili Henequet i wsp. w kilkuletnim kolorze skóry. Relatywne ryzyko w tej grupie bada-
badaniu prospektywnym [24]. Natomiast w badaniu nych wynosiło aż 4,8 [33]. Osoby o czarnym kolorze
populacyjnym, przeprowadzonym w Nowej Zelandii, skóry są często dyskryminowane w lokalnych społecz-
opisano związek między używaniem marihuany, ha- nościach europejskich. Doświadczenie dyskryminacji
szyszu w wieku 15 lat a wystąpieniem objawów schi- społecznej i związany z tym stres mogą się przyczy-
zofrenii w wieku 26 lat. Stosowanie kannabinoli niać do powstawania różnych zaburzeń psychicznych.
w wieku młodzieńczym aż 4-krotnie zwiększa ryzyko Badania holenderskie wskazują, że dyskryminacja spo-
zachorowania na schizofreniÄ™. Nawet po wyklucze- Å‚eczna jest czynnikiem ryzyka wystÄ…pienia psychozy
niu z badanej grupy osób  ryzyka potwierdzono u osób zdrowych [34, 35].
związek między zachorowaniem na schizofrenię
a wcześniejszym stosowaniem kannabinoli [25]. Ba- Urbanizacja
dania te wskazują zatem, że używanie kannabinoli jest Wyniki wielu badań wskazują na wpływ miejsca za-
czynnikiem ryzyka zachorowania na schizofrenię i nie mieszkania w dużych aglomeracjach miejskich na ry-
wiąże się wyłącznie z  leczeniem objawów prodro- zyko zachorowania na schizofrenię. Przypuszcza się,
malnych tej choroby. że może się wiązać z wpływem czynników toksycz-
nych (zanieczyszczenie środowiska), diety, infekcji oraz
Emigracja stresu.
Odegaard już w 1932 roku zauważył, że ryzyko za- W badaniu Pedersena i Mortensen wykazano, że
chorowania na schizofrenię jest dwa razy większe szczególnie niekorzystne jest zamieszkiwanie w du-
u emigrantów z Norwegii w porównaniu z rodowity- żych aglomeracjach miejskich do 15. roku życia. Wy-
mi Amerykanami [26]. W latach 70. XX wieku zaczęły kazano także, że ryzyko zachorowania na schizofre-
się ukazywać prace dotyczące oceny ryzyka zachoro- nię jest mniejsze u osób, które przeprowadziły się do
wania na schizofrenię u emigrantów. Najwięcej tego środowiska o mniejszym stopniu urbanizacji. Stwier-
typu badań populacyjnych obejmujących emigrantów dzono ponadto, że ryzyko zachorowania na schizo-
z Afryki prowadzono w Wielkiej Brytanii, Holandii oraz frenię jest większe (OR 1,76) u osób obciążonych
Danii. W 2005 roku opublikowano metaanalizę tych schizofrenią, żyjących w dużym mieście w porówna-
badań, w której uwzględniono prace obejmujące niu z osobami mieszkającymi na wsi. Wyniki badań
pierwsze i drugie pokolenie emigrantów. Relatywne wskazują, że zamieszkiwanie w środowisku zurbanizo-
ryzyko zachorowania na schizofrenię w grupie emi- wanym zwiększa 1,5-krotnie ryzyko zachorowania na
grantów wynosiło 2,9. Autorzy metaanalizy podkre- schizofrenię [36].
www.psychiatria.viamedica.pl
155
Psychiatria 2007, tom 4, nr 4
Powikłania w okresie perinatalnym schizofrenii? Wskazuje się, że wystąpienie psychozy
Zgodnie z neurorozwojową koncepcją zakłada się, że może być w tym przypadku uwarunkowane wpływem
ryzyko zachorowania na schizofrenię wiąże się z pro- kannabinoli na układ dopaminergiczny [47]. D Souza
cesami zaburzającymi prawidłowy rozwój mózgu i wsp. stwierdzili, że u chorych na schizofrenię czę-
w okresie płodowym, okołourodzeniowym i po uro- ściej obserwuje się objawy psychotyczne po podaniu
dzeniu [37]. kannabinoli niż u osób zdrowych [48].
Do czynników ryzyka zachorowania na schizofrenię, McGuire i wsp. wykazali, że u krewnych probanda le-
występujących w okresie perinatalnym, zalicza się na czonego z rozpoznaniem psychozy związanej z uży-
przykład zakażenie bakteryjne i wirusowe w okresie waniem kannabinoli ryzyko schizofrenii jest 10-krot-
ciąży, cukrzycę, krwawienia w okresie ciąży, konflikt nie większe niż u chorych z negatywnym wywiadem
serologiczny, niską masę urodzeniową oraz powikła- dotyczącym stosowania kannabinoli [49]. Badania te
nia okołoporodowe, jak poród przedwczesny [38]. potwierdzają znaczenie czynników genetycznych
Wskazuje się na istotną rolę niedotlenienia mózgu w ryzyku wystąpienia psychozy schizofrenicznej po sto-
w okresie perinatalnym. Poza bezpośrednim, uszkadza- sowaniu kannabinoli.
jącym wpływem niedotlenienia na ośrodkowy układ ner- Caspi i wsp. [50] analizowali związek genu kodujące-
wowy, niedotlenienie mózgu wpływa także na ekspresję go katechol-0-metyltransferazę (COMT) z ryzykiem
wielu genów związanych z rozwojem mózgu [39]. zachorowania na schizofrenię/zaburzenie ze spektrum
Metaanaliza badań dotyczących ryzyka wystąpienia schizofrenii u osób palących marihuanę, haszysz.
schizofrenii w związku z powikłaniami położniczymi COMT jest enzymem inaktywującym aminy katecho-
wskazuje, że OR = 2 [40]. lowe. Wyniki wielu badań potwierdzają znaczenie ukła-
W podsumowaniu badań dotyczących czynników śro- du dopaminergicznego w patogenezie schizofrenii oraz
dowiskowych, zwiększających ryzyko zachorowania na w mechanizmie działania kannabinoli, co uzasadnia
schizofrenię, należy podkreślić, że wiele z nich nie jest wybór tego genu kandydującego [51, 52].
specyficznie związanych ze schizofrenią. Wskazuje się, Caspi i wsp. badali czynnościowy polimorfizm COMT
na przykład, że emigracja i urbanizacja wiążą się tak-  Val108(158)Met. Tranzycja G/A w kodonie
że z ryzykiem zachorowania na depresję, urazy głowy 108(158) w eksonie 4. genu prowadzi w białku do
 z ryzykiem zachorowania na chorobę Alzheimera, substytucji waliny metioniną. Ten polimorfizm wiąże
natomiast powikłania położnicze  z ryzykiem zacho- się z aktywnością enzymatyczną COMT. Termolabilny
rowania na anoreksję i zaburzenia afektywne [41 44]. wariant białka zawierający metioninę jest 3 4 razy mniej
aktywny od termostabilnego wariantu z walinÄ… [53].
Interakcja gen/środowisko W pracy Caspi i wsp. przyjęto założenie, że polimor-
W przypadku chorób somatycznych prowadzi się na fizm genu COMT może mieć wpływ na ryzyko wystą-
wielką skalę badania analizujące związek choroby pienia psychozy u osób nadużywających kannabinoli
z interakcją między polimorfizmami poszczególnych w okresie wczesnej adolescencji (13 lat). Analiza inte-
genów a czynnikami środowiskowymi. Przykładem rakcji GxE wykazała, że u 13% osób z genotypem Val/
może być choroba wieńcowa, gdzie wykazano, że ry- /Val, używających kannabinoli w okresie wczesnej ado-
zyko wystąpienia zaburzeń gospodarki lipidowej przy lescencji, wystąpiła psychoza w wieku 26 lat. Natomiast
stosowaniu diety bogatotłuszczowej jest zależne od tylko u 5,5% osób z genotypem Met/Met obserwowa-
polimorficznych wariantów genu hepatic lipase [45]. no psychozę w wieku 26 lat  osoby te używały kan-
W badaniach dotyczÄ…cych choroby Alzheimera oka- nabinoli w okresie adolescencji. Ryzyko zachorowania
zało się, że u osób, które przebyły uraz głowy, ryzyko na schizofrenię u osób nadużywających kannabinole
rozwinięcia choroby zależy od polimorfizmu genu w okresie adolescencji wiąże się z polimorfizmem genu
kodującego apolipoproteinę (APOE) [46]. COMT. Genotyp Val/Val zwiększał 10-krotnie ryzyko
Dotychczas w niewielu pracach analizowano interak- zachorowania na schizofrenię w przypadku używania
cję GxE w zaburzeniach psychicznych. Przykładem tego kannabinoli w okresie młodzieńczym [50].
typu poszukiwań są badania dotyczące związku genu Wyniki tych badań wskazują, że u osób z genotypem
układu dopaminergicznego z ryzykiem zachorowania (Val/Val) związanym z większą aktywnością enzymu
na schizofrenię u osób stosujących kannabinole. Wyni- COMT istnieje ryzyko zachorowania na schizofrenię
ki badań epidemiologicznych wskazują, że używanie w przypadku stosowania kannabinoli w okresie ado-
ich zwiększa ryzyko zachorowania na schizofrenię. lescencji.
Jaki jest zatem biologiczny mechanizm tłumaczący Interpretując wyniki tych badań, można się odwołać
związek między stosowaniem kannabinoli a ryzykiem do badań eksperymentalnych wskazujących, że allel
www.psychiatria.viamedica.pl
156
Joanna Hauser, Interakcja czynników genetycznych i środowiskowych w schizofrenii
Val wiąże się z mniejszą aktywnością dopaminergiczną,
widok przerażających twarzy w porównaniu z osobami
zwłaszcza w korze przedczołowej (PFC, prefrontal
o genotypie l/l [62].
cortex) [54]. Aktywność dopaminergiczna w PFC wią-
Caspi i wsp. potwierdzili przyjętą hipotezę. Wykazali,
że się z patofizjologią procesów poznawczych. Egan
że u osób o genotypie s/s częściej obserwowano de-
i wsp. stwierdzili, że zaburzenia funkcji poznawczych
presję po stresujących wydarzeniach życiowych niż
(oceniane w teście Wisconsin Card Sorting Test) mają
u osób o genotypie l/l [63]. W tym modelu interakcji
zwiÄ…zek z allelem Val genu COMT [55].
GxE oceniano wpływ genotypu (5HTTLPR) na pato-
Kapur uważa, że w schizofrenii objawy psychozy są
genne bodz
ce środowiskowe (stresujące wydarzenia
związane z nadczynnością dopaminergiczną w ukła-
życiowe). W pracy uwzględniono także endofenotyp
dzie limbicznym, natomiast objawy negatywne
(tj. reaktywność j. migdałowatego) oceniany w bada-
 z niedoczynnością układu dopaminergicznego w ko-
niu neuroobrazowania mózgu.
rze przedczołowej. Obniżonej aktywności dopaminer-
gicznej w PFC towarzyszy zwiększona aktywność ukła-
Przyszłość badań GxE
du dopaminergicznego w układzie limbicznym, co pro-
Najlepszym modelem badań GxE są niewątpliwie ba-
wadzi do deficytów poznawczych i psychozy [56].
dania populacyjne. W modelu tym można analizować
Wyniki wielu badań potwierdzają wpływ kannabinoli
zróżnicowanie genetyczne, a także ekspozycję na różne
na układ dopaminergiczny. W badaniach eksperymen-
czynniki środowiskowe. Badanie to powinno być wie-
talnych wykazano, że chroniczne stosowanie kanna-
loletnim badaniem prospektywnym.
binoli powoduje zmniejszoną aktywność układu do-
Analiza obejmowałaby porównanie czterech grup:
paminergicznego w PFC [57]. Również w badaniach
 pierwsza grupa to osoby, u których nie występuje
neuropsychologicznych potwierdzono wpływ kanna-
 gen ryzyka i nie było ekspozycji na patogenny
binoli na zaburzenia funkcji poznawczych zwiÄ…zanych
czynnik środowiskowy;
z PFC [58]. Stwierdzono ponadto, że neurotoksyczne
 druga grupa obejmowałaby osoby, które mają
działanie marihuany dotyczyło zwłaszcza osób sięgają-
 gen ryzyka , nie było ekspozycji na patogenny
cych po marihuanÄ™ w okresie adolescencji, czyli w okresie
czynnik środowiskowy;
rozwoju ośrodkowego układu nerwowego [59].
 trzecia grupa to osoby eksponowane na środowi-
Podsumowując badania Caspi i wsp., można zatem
skowy czynnik ryzyka, natomiast nie majÄ…  genu
stwierdzić, że używanie kanabinoli w okresie adolescen-
ryzyka ;
cji zwiększa ryzyko wystąpienia psychozy schizofrenicz-
 czwarta grupa dotyczyłaby osób z  genem ryzy-
nej u osób z genetyczną predyspozycją (Val/Val) [50].
ka , narażonych na kontakt z niekorzystnymi czyn-
W chorobach somatycznych możliwe jest badanie
nikami środowiskowymi.
związku między biologicznymi markerami choroby (np.
Taki model badań epidemiologicznych pozwoliłby na
stężenie cholesterolu) a czynnikami genetycznymi
ocenę związku genetycznych i środowiskowych czyn-
i środowiskowymi. W psychiatrii interesująca wydaje
ników ryzyka z przebiegiem choroby. Badania te jed-
się analiza GxE przy uwzględnieniu tak zwanych en-
nak wymagają znacznych nakładów finansowych.
dofenotypów, czyli dziedzicznych markerów choroby
Zaleca się zatem strategię klasycznych badań asocja-
(neurofizjologicznych, endokrynologicznych, neurop-
cyjnych z jednoczesnym uwzględnieniem środowisko-
sychologicznych) [60].
wych czynników ryzyka. Uwzględnienie modelu GxE
Grupa naukowców z Londynu opisała interakcję GxE
w badaniach asocjacyjnych może mieć istotne zna-
z psychopatologią. Przyjęto założenie, że funkcjonal-
czenie. W tym modelu można zakładać, że genotyp
ny polimorfizm genu kodujÄ…cego transporter sero-
wiąże się z chorobą tylko w sytuacji ekspozycji na okre-
toniny (5HTTLPR) ma zwiÄ…zek z ryzykiem wystÄ…pie-
ślony patogen środowiskowy. Należy zauważyć, że
nia depresji po stresujących wydarzeniach życiowych.
nieuwzględnienie tej zależności może doprowadzić do
Przy wyborze genu kierowano się wynikami badań
fałszywie negatywnych wyników badań asocjacyjnych
eksperymentalnych, w których stwierdzono, po
[64]. Można zakładać, że na przykład tylko pewna
pierwsze, że, polimorfizm 5HTTLPR ma znaczenie
część badanych pacjentów była narażona na ekspo-
funkcjonalne, genotyp l/l jest związany z większą
zycję na środowiskowy czynnik  ryzyka związany
aktywnością transkrypcyjną genu niż genotyp s/s [61].
z genotypem  ryzyka i tylko w tej grupie asocjacja
Po drugie, w badaniu neuroobrazowania mózgu
może być potwierdzona. Jeśli w badanej grupie więk-
stwierdzono, że osoby o genotypie s/s charakteryzo-
szość chorych nie była eksponowana na patogenny czyn-
wały się większym pobudzeniem struktur mózgu zwią-
nik środowiskowy, to wówczas stwierdzenie asocjacji
zanych z lękiem (j. migdałowate) przy ekspozycji na
genotypowej w całej badanej grupie jest niemożliwe.
www.psychiatria.viamedica.pl
157
Psychiatria 2007, tom 4, nr 4
To może między innymi tłumaczyć sprzeczne wyniki waniu zachowania człowieka (& ) prowadzi to do prze-
genetycznych badań asocjacyjnych [65 66]. konania, że znając genetyczny profil osoby, można
W opinii publicznej dotyczącej znaczenia genów przewidywać jej przyszłość [67]. Determinizm gene-
w etiologii zaburzeń psychicznych niestety dominuje tyczny stał się ostatnio zjawiskiem endemicznym
poglÄ…d bardzo uproszczony, deterministyczny. Deter- w mediach. Pisze siÄ™  gen schizofrenii ,  gen anoreksji
minizm genetyczny polega na przekonaniu, że  geny  jest to niedopuszczalne uproszczenie opisu mode-
mają większe niż środowisko znaczenie w kształto- lu dziedziczenia chorób psychicznych.
Streszczenie
Celem niniejszej pracy było podsumowanie badań dotyczących interakcji czynników genetycznych i środowisko-
wych (GxE) w schizofrenii. Badania rodzin i bliz
niąt wskazują, że czynniki genetyczne nie tłumaczą w pełni podat-
ności na zachorowanie na schizofrenię, dlatego uważa się, że także czynniki środowiskowe mają istotne znaczenie.
Ryzyko zachorowania na schizofrenię wiąże się z wieloma genami, czynnikami środowiskowymi i ich interakcją.
Przez wiele lat uważano, że w psychiatrii interakcja czynników genetycznych i środowiskowych występuje rzadko,
obecnie coraz więcej badań klinicznych dotyczy GxE. W niniejszej pracy podsumowano badania dotyczące znacze-
nia genów, kannabinoli, imigracji, powikłań perinatalnych w predyspozycji do zachorowania na schizofrenię. Przed-
stawiono badania wskazujące na znaczenie GxE w schizofrenii, a także omówiono strategię dalszych badań doty-
czÄ…cych GxE.
słowa kluczowe: schizofrenia, interakcja czynników genetycznych i środowiskowych
PIÅšMIENNICTWO 15. Bird T. Genetic factors in Alzheimer disease. New England
J. Medicine 2005; 352: 862 864.
1. Moffit T.E. The new look of behavioral genetics in developmen-
16. Sobue T., Yamamoto S., Hara M., Sasazuki S., Sasaki S. Cigaret-
tal psychopathology. Psychological. Bull. 2005; 131: 533 554.
te smoking and subsequent risk for lung cancer by histologic
2. Rutter M., Siliberg J.L. Gene-environment interplay in relation
type in middle-aged Japonese men and women. Int. J. Cancer
to emotional and behavioral disturbances. Ann. Rev. Psycholo-
2002; 99: 245 251.
gy 2002; 53: 463 490.
17. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. Effect of potentially modifiable
3. Tienari P., Wynne L., Sorri A. i wsp. Genotype-environment inte-
risk factors associated with myocardial infraction in 52 coun-
raction in schizophrenia spectrum disorder. Br. J. Psychiatry 2004;
tries. Lancet 2004; 364: 937 952.
184: 216 222.
18. Scheuner M.T. Genetic predisposition to coronary artery dise-
4. Kendler K.S.  A gene for&  The nature of gene action in psy-
ase. Curr. Opin. Cardiol. 2001; 16: 251 260.
chiatric disorders. Am. J. Psychiatry 2005; 162: 1243 1252.
19. Weiser M., Davidson M., Noy S. Comments on risk for schizo-
5. Silberg J., Eaves L. Analysing the contributions of genes and
phrenia. Schizophrenia Research 2005; 79: 15 21.
parent-child interaction to childhood behavioral emotional pro-
20. Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. 1919 (trans.
blems: A model for the children of twins. Psychol. Med. 2004;
Barclay) Edynburg. E & S Livingstone.
34: 347 356.
21. Malaspina D., Goetz R., Friedman J. wsp. Traumatic brain injury
6. Moffitt T., Caspi A., Rutter M. Measured gene-environment
and schizophrenia in members of schizophrenia and bipolar
interactions in psychopathology. Perspective on Psychological
pedigrees. Am. J. Psychiatry 2001; 158: 440 446.
Science 2006; 1: 5 26.
22. Cannon T.D., Hutturnen M.O., Lonqvist J. The inheritance of
7. Hauser J., Leszczyńska-Rodziewicz A. Farmakogenetyka depre-
neuropsychological dysfunction in twins discordant for schizo-
sji. Wiadomości Psychiatryczne 2004; 8 (4): 301 307.
phrenia. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 369 382
8. Hauser J., Leszczyńska-Rodziewicz A. Farmakogenetyka leków
23. Henequet C., Murray R., Linszen D., van Os J. The environment
przeciwpsychotycznych. Psychiatria 2004; 1 (2): 81 89.
and schizophrenia: the role of cannabis use. Schizophrenia Bull.
9. McGuffin P., Owen M.J., Gottesman I.I. Psychiatric genetics and
2005; 31 (3): 608 612.
genomics. Oxford University Press UK, 2002.
24. Henequet C., Krabbendam L., Spauwen J. Prospective cohort stu-
10. Owen M.J., Craddock N., O Donovan M.C. Schizophrenia: ge-
dy of cannabis use, predisposition to psychosis, and psychotic
nes at last? Trends. Genet. 2005; 21: 518 525.
symptoms in young people. Br. Med. J. 2005; 330 (7481): 11.
11. The Wellcome Trust Case Control Consortium: Genome-wide
25. Arsenault L., Cannon M., Poulton R. Cannabis use in adolescen-
association study of 14,000 cases of seven common diseases
ce and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study.
and 3,000 shared controls. Nature 2007; 447: 662 678.
BMJ 2004; 184: 110 117.
12. McClellan J., Susser E., King M. Schizophrenia: a common dise-
26. Odegaard O. Emigration and insanity. Acta Psychiatr. Neurol.
ase caused by multiple rare alleles. Br. J. Psychiatry 2007; 190:
Scan. 1932; 4 (supl.): 1 26.
194 199.
27. Cantor-Graae E., Pedersen C.B. Risk of schizophrenia in second
13. Sipos A., Rasmussen F., Harrison G. i wsp. Paternal age and
generation immigrants: a Danish population  based cohort
schizophrenia: a population based cohort study. BMJ 2004;
study. Psychol. Med. 2007; 4: 485 494.
7483: 1070 1078.
28. Harrison G., Amin S., Singh S., Croudance T., Jones P. Outcome
14. Craddock N., O Donovan M., Owen M. Phenotypic and genetic
of psychosis in people of African-Caribbean family origin. Br.
complexity of psychosis. Br. J. Psychiatry 2007; 190: 200 203.
J. Psychiatry 1999; 175: 43 49.
www.psychiatria.viamedica.pl
158
Joanna Hauser, Interakcja czynników genetycznych i środowiskowych w schizofrenii
29. Selten J.P., Slaets J.P., Kahn R. Prenatal exposure to influenza 49. McGuire P.K., Jones P., Harvey I. Morbid risk of schizophrenia
and schizophrenia in Surinamse and Duch Antillean Immigrants for relatives of patients with cannabis associated psychosis.
to Netherlands. Schizophr. Res. 1998; 30: 101 103. Schizophrenia Res. 1995; 15: 277 281.
30. Selten J.P., Veen N., Feller W., Bloom J.D. Kahn R. Incidence of 50. Caspi A., Moffitt T., Cannon M. i wsp. Moderation of the effect
psychotic disorders in immigrant groups to Netherlands. Br. of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional
J. Psychiatry 2003; 178: 367 372. polymorphism of COMT gene: longitudinal evidence of
31. Ylkonen R.H., Bachman S., Rousalanowa I. i wsp. Antibodies to a gene x environment interaction. Biol. Psychiatry 2005; 57: 1117 1127.
Toxoplasma gondii in individuals with first episode schizophre- 51. Karayiorgou M., Morris M.A., Morrow B. Schizophrenia suscep-
nia. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: 842 844. tibility associated with deletion on chromosome 22q. PNAS USA
32. Weinberger D.R. The biological basis of schizophrenia : new 1996; 92: 7612 7616.
directions. J. Clin. Psychiatry 1997; 58: 22 27. 52. Lynskey M.T., Heath A.C., Bucholtz K.K. Escalation of drug use
33. Cantor-Graae E., Selten J. Schizophrenia and migration: a meta- in early onset cannabis users vs co-twins controls. J. Am. Med.
analysis and review. Am. J. Psychiatry 2005; 162: 12 24. Assoc. 2003; 289: 427 433.
34. van Os J., McGuffin P. Can the social environment cause schizo- 53. Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T. Human catechol-O-me-
phrenia? Br. J. Psychiatry 2003; 182: 291 192. thyltransferase pharmacogenetics: description of a functional
35. Janssen I., Hanssen M., Bak M. i wsp. Discrimination and delu- polymorphism and its potential to psychiatric disorders Phar-
sional ideation. Br. J. Psychiatry 2003; 182: 71 76. macogenetics 1996; 6: 243 250.
36. Pedersen C., Mortensen P. Are the cause(s) responsible for urban- 54. Gogos J.A., Morgan M., Luine V. Catechol-o-methyltransferase
rural differences in schizophrenia risk rooted in families or in -deficient mice exhibit sexually  dimorphic changes in cate-
individuals? Am. J. Epidemiology 2006; 163: 971 978. cholamine levels and behaviour. PNAS USA 1998; 95: 9991
37. Cannon T.D. On the nature and mechanisms of obstetric influ-  9996.
ences in schizophrenia. Int. Rev. Psychiatry Special Issues, Schi- 55. Egan M.F., Goldberg T.E., Kolachana B.S. Effect of COMT val
zophrenia 1997; 9: 387 397. 1008/158 genotype on frontal lobe function and risk for schizo-
38. Buka S.L., Tsuang M.T., Torrey E.F., Kelbanhoff M.A., Bernstein phrenia PNAS 2001; 98: 6917 6922.
D., Yolken R.H. Maternal infections and subsequent psychosis 56. Kapur S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framework
among offspring. Arch. Gen Psychiatry 2001; 58: 1023 1027. linking biology, phenomenology and pharmacology of schizo-
39. Cannon T.D., van Erp T.G., Rosso I.M. Fetal hypoxia and struc- phrenia. Am. J. Psychiatry 2003; 160: 13 23.
tural brain abnormalities in schizophrenic patients, their siblings 57. Verrico C.T., Jentsch D., Roth R.H. Persistent and anatomically
and controls. Arch. Gen Psychiatry 2002; 59: 346 353. selective reduction in prefrontal cortical dopamine metabolism
40. Canon M., Jones P.B., Murray R.M. Obstetric complications and after repeated cannabinoid administration to rats. Synapse 2003;
schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am. J. Psy- 49: 61 66.
chiatry 2002; 159: 1080 1092. 58. Lundqvist T., Jonsson S., Warkentin S. Frontal lobe dysfunction
41. Mortimer J.A., Van Dujin C.M., Chandra V. i wsp. Head trauma in long term cannabis users. Neurotoxicol. Teratol. 2001; 23:
as a risk factor for Alzheimer s disease a collaborative re-analy- 437 443.
sis of case-control studies. Int. J. Epidemiol. 1991; 20: 28 35. 59. Wilson W., Matthew R., Turkington T. Brain morphological
42. Verdoux H. Perinatal risk factors for schizophrenia : how speci- changes and early marihuana use: a magnetic resonance and posi-
fic are they? Curr. Psychiatry 2004; 6: 162 167. tron emission tomography study. J. Addict. Dis. 2000; 19: 1 22.
43. Sundquist K., Frank K., Sundquist J. Urbanisation and incidence 60. Gottesman I.J., Gould T.J. The endophenotype concept in psy-
of psychosis and depression- follow-up study of 4.4 million chiatry: Etymology and strategy intensions. Am. J. Psychiatry
women and men in Sweden. Br. J. Psychiatry 2004; 184: 293 298. 2003; 4: 636 645.
44. Fenta H., Hyman I., Noh S. Determinants of depression among 61. Greenberg B.D., Tollvier T.J., Huang S.J., Bengel D., Murphy D.L.
Ethiopian immigrants and refugees in Toronto. J. Nerv. Ment. Genetic variation in the serotonin transporter promotor region
Dis. 2004; 192: 363 372. affects serotonin uptake in human blood platelts. Am. J. Med.
45. Orvados J.M., Corella D., Demissie S. i wsp. Dietary fat intake Genet. 1999; 88: 83 87.
determines the effect of a common polymorphism in the hepa- 62. Hariri A.R., Matty V.S., Tessitore A. i wsp. Serotonin transporter
tic lipase gene promotor on high-density lipoprotein metabo- genetic variation and the response to human amygdale Science
lism. Evidence of a strong effect in the gene-nutrient interac- 2002; 297: 400 4004.
tion in Framingham study. Circulation 2002; 106: 2315 2331. 63. Caspi A., Sugden K., Moffitt T. i wsp. Influence of life stress on
46. Mayeux R.M., Ottman R.P., Maestre G.M., Nagi C.B., Tang M., depression: Moderation by a polymorphism in the 5HTT gene.
Ginsberg H. Synergistic effects of traumatic head injury and Science 2003; 301: 386 389.
apolipoprotein-epsilon4 in patients with Alzheimer s disease. 64. Hunter D.J. Gene-environment interaction in human diseases.
Neurology 1995; 45: 55 57. Nature Reviews Genetics 2005; 6: 287 298.
47. DiChiara G., Imperato A. Drugs abused by human preferentially incre- 65. Moffitt T., Caspi A., Rutter M. Strategy for investigating interac-
ase synaptic dopamine concentration in the mesolimbic system of tion between measured genes and measured environments.
freely moving rats. Prc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 5278. Arch. Gen. Psychiatry 2005; 62: 473 481.
48. D Souza D.C., Perry E., McDougall L. The psychomimetic effect 66. Howes O.D., McDonald C., Cannon M., Arsenealt L., Boydell J.,
of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy indivi- Murray R.M. Pathways to schizophrenia: the impact of environ-
duals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology mental factors. Int. J. Neuropsychoph. 2004; supl. (1): S7 13.
2004; 29: 1558 1575. 67. Sankar P. Genetics privacy. Ann. Rev. Medicine 2004; 54: 393 407.
www.psychiatria.viamedica.pl
159