ROZDZIAA
2.2
II
UKA
AD ENDOKRYNNY
Schorzenia tarczycy o podłożu
autoimmunologicznym
Artur Bossowski, Ewa Otto-Buczkowska
Wprowadzenie
Schorzenia autoimmunizacyjne charakteryzuje występowanie autoprzeciwciał skierowa-
nych przeciwko określonym narządom [1-3]. Wśród narządowo swoistych chorób immunolo-
gicznych dużą grupę stanowią choroby układu dokrewnego, a zwłaszcza autoimmunologicz-
ne choroby tarczycy, tj. choroba Gravesa-Basedowa i przewlekłe limfocytarne zapalenie tar-
czycy typu Hashimoto. Choroby te, wraz z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi tar-
czycy, stanowią około 30% wszystkich chorób autoimmunologicznych [4].
Regulacja stopnia nasilenia antygenowo-swoistej odpowiedzi immunologicznej zachodzi
w organizmie na wiele rożnych sposobów [5]. Właściwie zróżnicowana reakcja immunologicz-
na ma kluczowe znaczenie dla efektywnego rozpoznawania i usuwania obcych antygenów,
zapewniając tym samym bezpieczeństwo tkankom i narządom gospodarza. W grasicy docho-
dzi do delecji klonalnej autoreaktywnych limfocytów, natomiast w obwodowych narządach
układu immunologicznego tolerancja uzyskiwana jest przez anergię lub aktywną supresję
z udziałem limfocytów regulatorowych (supresorowych) Tregs. Limfocyty regulatorowe można
podzielić, ze względu na pełnioną funkcję, na komórki których działanie supresorowe wymaga
bezpośredniego połączenia się z komórką docelową i odbywa się przy udziale cząsteczek po-
wierzchniowych oraz drugą grupę, zdolną do produkcji i uwalniania supresyjnych cytokin.
Jak dotąd najwięcej uwagi poświęcono badaniom limfocytów: CD4+CD25+, pomocniczych
typu 3 (Th3), regulatorowych typu 1 (Tr1) oraz limfocytów typu naturalnego zabójcy (NKT).
Badania przeprowadzone w ostatnich latach potwierdziły regulatorowe działanie limfocytów
CD4+CD25+, a tym samym ich kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej. Zasadniczy
mechanizm działania supresyjnego opiera się na ich bezpośrednim wpływie na komórkę do-
celową.
Limfocyty Th3 i Tr1 należą do populacji nabytych komórek regulatorowych.
Znaczenie limfocytów regulatorowych w patogenezie chorób autoimmunologicznych
człowieka nie jest do końca poznane. Wyniki niektórych badań in vitro oraz pojedyncze do-
niesienia o próbach immunoterapii, wpływających na funkcję limfocytów regulatorowych,
Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym 109
wskazują na ich istotną rolę w zaburzeniach tolerancji immunologicznej na antygeny własne.
Niedobór i upośledzenie funkcji tych komórek mogą stać się przyczyną powstawania chorób
autoimmunologicznych tarczycy. Nakano i wsp. odkryli, że odsetek komórek T regulatorowych
wśród wewnątrztarczycowych limfocytów był niższy u osób z autoimmunologicznymi choro-
bami tarczycy (autoimmune thyroid disease  AITD), niż w zdrowej grupie kontrolnej, natomiast
obecne naturalne komórki T regulatorowe (regulatory T cells  Treg), ulegały apoptozie, co
w efekcie przyczyniło się do rozwoju choroby [6].
W badaniach Marazueli i wsp. odnotowano wzrost liczby komórek T CD4+ wykazujących
zaburzoną ekspresję m.in. IL-10, TGF-�, genów dla czynników transkrypcyjnych FoxP3, STAT1,
STAT3 oraz genów krytycznych dla komórek Treg (OX40, 4-1BB, ICOS, GITR, CTLA-4) wśród jedno-
jądrzastych komórek krwi obwodowej pacjentów z AITD, w porównaniu z grupą kontrolną [7].
Podobne komórki infiltrowały tkankę tarczycową w zapaleniu typu Hashimoto. Doniesiono, że
supresyjna funkcja komórek Treg krwi obwodowej była niekompletna. Ponadto wykryto zmie-
niony odsetek komórek wykazujących ekspresję genów typową dla Treg zarówno we krwi, jak
i w gruczole tarczowym pacjentów z chorobą Hashimoto. Wyniki tych badań nasuwają wnio-
sek, że komórki Treg występują w ilości adekwatnej lub podwyższonej, lecz ich funkcja jest
upośledzona, co w efekcie może prowadzić do rozwoju chorób autoimmunologicznych, z au-
toimmunologicznymi chorobami tarczycy włącznie [6, 7]. Prawdopodobny wydaje się także
fakt, że dochodzi do opóz
nienia pojawienia się Treg w miejscu toczącego się już procesu im-
munologicznego [8].
Schorzenia autoimmunizacyjne
Często występują one w grupach jako autoimmunologiczne zespoły poliendokryn-
ne (polyglandular autoimmune diseases  PGADs). Zespoły charakteryzujące się równocze-
snym występowaniem dwóch lub więcej chorób autoimmunologicznych występować mogą
w różnych kombinacjach. Dzieli się je zwykle na cztery typy, trzy z nich łączyć się mogą z wy-
stępowaniem cukrzycy typu 1, przy czym często cukrzyca jest pierwszym ujawniającym się
schorzeniem, chociaż kolejność w niektórych przypadkach może być inna [9]. Wyróżnia się kil-
ka typów tych zespołów:
a) typ 1. Aby rozpoznać ten zespół należy stwierdzić dwa spośród trzech zaburzeń:
 przewlekłą drożdżycę błon śluzowych,
 pierwotną niedoczynność przytarczyc,
 chorobę Addisona.
b) typ 2. Aby rozpoznać ten zespół należy stwierdzić dwa spośród trzech zaburzeń:
 chorobę Addisona,
 autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Gravesa-Basedowa lub Hashimoto i/lub
 cukrzycę typu 1.
Jako objawy towarzyszące występować mogą również: hipogonadyzm hipergonadotropo-
wy, zanikowy nieżyt żołądka, anemia złośliwa, bielactwo, łysienie plackowate.
c) typ 3. Należą tu: autoimmunologiczne choroba tarczycy i inne choroby autoimmunolo-
giczne (z wyłączeniem choroby Addisona i niedoczynności przytarczyc):
 cukrzyca typu 1,
 przewlekły zanikowy nieżyt żołądka (z niedokrwistością złośliwą lub bez),
 vitiligo, alopecja, myasthenia gravis,
 hipergonadotropowy hipogonadyzm,
110 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
 niespecyficzne narządowo schorzenia autoimmunologiczne (lupus erythematosus, zespół
Sj�grena, reumatoidalne zapalenie stawów itp.).
d typ 4. Zalicza się tu zestawienia nieujęte w wyżej podanych zespołach, np.:
 alopecja i/lub vitiligo i cukrzyca typu 1,
 myasthenia gravis i cukrzyca typu 1.
W zespołach tych obecność przeciwciał przeciwnarządowych na długi czas wyprzedzać
może wystąpienie klinicznych objawów schorzenia.
Choroby autoimmunologiczne tarczycy
Zapalenie tarczycy typu Hashimoto, podobnie jak choroba Gravesa-Basedowa należą do
chorób autoimmunologicznych tarczycy. Jak wykazują badania czynniki genetyczne odgry-
wają ważną rolę w rozwoju schorzeń autoimmunologicznych tarczycy. Badania eksperymen-
talne pozwoliły na wyłonienie kilku genów odpowiedzialnych za rozwój choroby, zidentyfi-
kowano także kilka regionów chromosomów, związanych z chorobami autoimmunologiczny-
mi. Do miejsc tych dla choroby Hashimoto zalicza się HT-1 na chromosomie 13q33 i HT-2 na
chromosomie 12q22, natomiast dla choroby Gravesa-Basedowa regiony GD-1 (chromosom
14q31), GD-2 (chromosom 20q11.2) i GD-3 (chromosom Xq21). Dodatkowo kilka genów nale-
ży traktować jako geny związane z podatnością na autoimmunologiczne schorzenia tarczycy.
Istotną rolę pełnią: zlokalizowany na chromosomie 6 gen odpowiedzialny za ekspresję antyge-
nów zgodności tkankowej HLA, na chromosomie 2 gen antygenu 4 związanego z cytotoksycz-
nymi limfocytami T (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4  CTLA-4), na chromosomie
20 gen dla CD-40, na chromosomie 8 gen kodujący ekspresję dla tyreoglobuliny oraz gen re-
gulatora autoimmunologicznego (chromosom 21). Ostatnie badania ujawniły także, iż za roz-
wój choroby Gravesa-Basedowa odpowiedzialne są liczne polimorfizmy pojedynczego nukle-
otydu w intronie 7 genu TSHR [10, 11]. Wykazano, że w chorobach autoimmunologicznych tar-
czycy może dochodzić do zaburzenia funkcji dimerów HLA-DQ.
Stwierdzono związek choroby Gravesa-Basedowa z HLA-DR3 oraz z haplotypami zawiera-
jącymi HLA-DQA1*0501 u osób rasy białej. Ponadto zaobserwowano istotne zwiększenie ry-
zyka zachorowania na tą chorobę w przypadku obecności haplotypu DRB1*0304-DQA1*0501-
DQB1*02. Znacznie słabszy wpływ HLA klasy II wykazano w przypadku predyspozycji gene-
tycznej do zachorowania na chorobę Hashimoto.
Badania dotyczące choroby Gravesa-Basedowa i choroby Hashimoto ujawniły zarówno
związek, jak i sprzężenie genetyczne z locus 2q33. Co więcej, uważa się, że może być to głów-
ne locus w genomie sprzężone z autoimmunologicznymi zapaleniami tarczycy.
Ważną rolę w patomechanizmie autoimmunologicznych schorzeń tarczycy odgrywa apop-
toza [12-20]. Jest to jedna z postaci programowanej śmierci komórek, nazwana także śmier-
cią fizjologiczną albo śmiercią samobójczą komórek. Jest ona mechanizmem regulacyjnym,
pozwalającym na usunięcie komórek wytworzonych w nadmiarze i niepotrzebnych w danej
chwili [21].
Zaburzenia w procesie apoptozy mogą uczestniczyć w rozwoju schorzeń endokrynologicz-
nych, m.in. w zapaleniu tarczycy typu Hashimoto oraz w chorobie Gravesa-Basedowa. Obie
jednostki rozpoczynają się aktywacją limfocytów CD4, które stymulują limfocyty B do produk-
cji przeciwciał przeciwtarczycowych. Badania odpowiedzi immunologicznej w zapaleniu tar-
czycy typu Hashimoto dowiodły, że limfocyty T cytotoksyczne mogą być odpowiedzialne za
destrukcję tyreoctyów, a w konsekwencji rozwój niedoczynności tarczycy. Z kolei w chorobie
Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym 111
Gravesa-Basedowa aktywacja limfocytów B prowadzi do syntezy przeciwciał stymulujących
receptor TSH, powodując w rezultacie trudną do powstrzymania nadprodukcję hormonów
i w efekcie rozwój nadczynności tarczycy. Wykazano, że współczynnik apoptozy tyreocytów
koreluje z klinicznymi objawami chorób autoimmunologicznych tarczycy. Udowodniono tak-
że rolę cytokin prozapalnych w patomechanizmie chorób tarczycy. Wpływają one zarówno na
układ immunologiczny, jak i na komórki docelowe (w tym tyreocyty). Podczas autoimmunolo-
gicznego zapalenia tarczycy cytokiny uwalniane przez makrofagi i limfocyty Th1 indukują ma-
sywną regulację wzrostu ekspresji cząsteczek CD95 na powierzchni komórek pęcherzykowych
tarczycy. Stymulacja ta powoduje aktywację zaprogramowanej śmierci tych komórek w sytu-
acji obecności na ich powierzchni ligandu Fas na skutek mechanizmu samo- lub bratobójstwa.
W chorobie Gravesa-Basedowa dochodzi do nacieku głównie limfocytów Th2 oraz produkcji
IL-4 i IL-10, co indukuje ekspresję antyapoptotycznych cząsteczek, powodując w ich wyniku
oporność tyreocytów na przebiegającą za pośrednictwem CD95 apoptozę [12, 13, 22]. W tyre-
ocytach, zarówno w chorobie Gravesa-Basedowa, jak i w chorobie Hashimoto, obserwowano
silną ekspresję ligandu Fas, wraz z receptorem dla Fas, co tworzy główną drogę dla zaprogra-
mowanej śmierci komórki [12].
W komórkach tarczycy aktywacja procesu apoptozy odbywa się dwoma drogami: ze-
wnątrz- i wewnątrzpochodną. Pierwsza wspomniana powyżej powstała w wyniku łączenia się
receptora Fas ze swoim ligandem i inicjuje wewnątrzkomórkowe regiony zwane domenami
śmierci do aktywacji kaskady kaspaz, które są odpowiedzialne za proteolityczny rozpad jądra
i cytoplazmatycznych substratów oraz za następującą na skutek tego śmierć komórki. Z ko-
lei wewnętrzna (mitochondrialna) droga jest stymulowana w odpowiedzi na wiele cytotok-
sycznych bodz
ców, np. uszkodzenie DNA, zaburzenia cyklu komórkowego, czy nierównowaga
metaboliczna. W jej przebiegu uczestniczą białka regulatorowe rodziny Bcl-2, umożliwiające
zarówno promowanie (Bax, Bak, Bcl-Xs, Bad), jak i hamowanie (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1) uwalniania
białek indukujących apoptozę. W sytuacji przewagi cząsteczek proapoptotycznych dochodzi
do przenoszenia sygnału aktywacji na mitochondria, w efekcie czego następuje uwolnienie
z ich wnętrza cytochromu c. To działanie powoduje stymulację czynnika aktywacji apoptozy 1
(APAF-1: apoptotic protease activating factor-1) i aktywację kaspazy 9. W dalszej części kaskady
przemian obie drogi, zewnętrz- i wewnątrzpochodna, łączą się we wspólnym punkcie, jakim
jest kaspaza 3. Cały ten system pozostaje pod kontrolą różnych inhibitorów należących do ro-
dziny Bcl-2, FLIP, IAP.
W kontekście autoimmunologii tarczycy zauważa się wzrastający wskaz
nik apoptozy zależ-
nej od Fas-FasL oraz aktywacji kaspazy 8. Badania morfologii błony komórkowej dają do zro-
zumienia, że system Fas-FasL działa zarówno w komórkach immunologicznie kompetentnych,
jak i w komórkach docelowych (tyreocytach). Generują one jednak odmienne skutki w odpo-
wiedzi autoimmunologicznej. Zmiany ekspresji FasL mRNA na limfocytach wenatrztarczyco-
wych wydają się bowiem korelować ze stopniem uszkodzenia komórek tarczycy w badaniu hi-
stopatologicznym, co wykazano w licznych badaniach eksperymentalnych. Udowodniono na-
tomiast związek nadekspresji FasL na tyreocytach z zapobieganiem autoimmunologicznemu za-
paleniu tarczycy. Wskazując na udział FasL, zarówno w apoptozie tyreocytów, jak i komórek T, wy-
daje się on kolejnym genem odgrywającym rolę w patogenezie chorób autoimmunologicz-
nych tarczycy [13, 23-25].
Następnym czynnikiem biorącym udział w apoptozie jest odnoszący się do TNF ligand in-
dukujący apoptozę (TRAIL: related apoptosis inducing ligand  TNF). Działa on za pośrednic-
twem receptorów śmierci 4 i 5. Ekspresja TRAIL jest najsilniejsza po zadziałaniu na komórki in-
112 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
terferonu ł w połączeniu z TNF-ą i IL-1�. Komórki z obecnym TRAIL powodowały śmierć ko-
mórek limfatycznych, a przeciwciała przeciwko TRAIL blokowały tę zdolność. TRAIL jest akty-
wowany przez limfocyty i zdolny do efektywnej cytotoksyczności. Wydaje się, że odgrywa on
większą rolę w destrukcji tarczycy niż Fas. Bierze on udział w śmierci specyficznych dla tarczy-
cy komórek nabłonkowych, podczas gdy Fas działa na fibroblasty i komórki mięśni gładkich.
Badano również rolę innej cząsteczki biorącej udział w apoptozie  Bcl-2. Jest to rodzina
białek odpowiadająca za śmierć komórek zależną od mitochondriów. Mogą one zarówno pro-
mować, jak i hamować uwalnianie białek indukujących apoptozę [26].
Przypuszcza się, że uwolnienie homologu Bcl-2 jest regulowane przez cytokiny prozapal-
ne. Bcl-2 nie bierze bezpośrednio udziału w apoptozie, a jest zaangażowany we wzmacnia-
nie sygnału apoptozy, nie blokuje receptorowych sygnałów śmierci, a jedynie je zwalnia przez
hamowanie wzmacniania. Cząsteczka ta jest zdolna do hamowania apoptozy zainicjowanej
przez inne mechanizmy.
Wielu autorów badających proces apoptozy jest zdania, że istnieje wiele rodzajów genów
przyczyniających się do indywidualnej podatności na autoimmunologiczne choroby tarczycy,
które w połączeniu z czynnikami środowiskowymi mogą prowadzić do ujawnienia choroby [27].
Zróżnicowana regulacja aktywności dróg działania Fas i TRAIL przy udziale cytokin proza-
palnych wskazuje, iż różne sygnały aktywności apoptozy mogą być kontrolowane przez od-
rębne mechanizmy molekularne. Identyfikacja cząsteczek regulacyjnych jest istotna z punk-
tu widzenia interwencji farmakologicznych. Może się to stać w przyszłości istotnym aspektem
w leczeniu chorób autoimmunologicznych tarczycy.
Badania oceniające markery immunologiczne na powierzchni limfocytów i tyreocytów
w schorzeniach tarczycy mają znaczenie dla zrozumienia procesów prowadzących do rozwoju
immunologicznych schorzeń tarczycy [28, 29]. Poznanie przebiegu procesów patogenetycz-
nych prowadzących do rozwoju tych schorzeń na poziomie molekularnym zwiększa możliwo-
ści diagnostyczne oraz terapeutyczne.
Autoimmunologiczne choroby tarczycy prezentują bardzo niejednorodny obraz kliniczny,
od stanu zapalnego gruczołu z niedoczynnością (choroba Hashimoto) poprzez zmiany sub-
kliniczne bez lub z bardzo dyskretnymi objawami klinicznymi dysfunkcji tarczycy, do pełno-
objawowej nadczynności tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa) [30, 31].
Markerami służącymi do oceny funkcji tarczycy i występujących tu procesów chorobowych są:
 stężenie hormonów tarczycy (fT3, fT4) i TSH w surowicy,
 stwierdzenie obecności przeciwciał tarczycowych przeciwko antygenom tarczycy (ATA), ta-
kim jak: tyreoperoksydaza (TPO), tyreoglobulina (TG) i receptor dla TSH (TSHR).
Dodatkowe badania diagnostyczne:
 badanie ultrasonograficzne,
 scyntygrafia,
 biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC) (w sytuacji podejrzenia zmian nowotworowych).
Od prawidłowego stężenia hormonów tarczycy zależy:
 prawidłowy rozwój i czynność mózgu i obwodowego układu nerwowego,
 wykorzystanie związków bogatoenergetycznych i produkcja ciepła (termogeneza),
 rozwój i dojrzewanie układu kostnego,
 gospodarka wapniowo-fosforanowa,
 metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów,
 bilans wodny,
 regulacja siły mięśniowej,
Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym 113
 regulacja homeostazy humoralnej (przez wpływ na biosyntezę, obwodowy metabolizm
lub mechanizm działania innych hormonów).
Gruczoł tarczycy składa się w 70% z komórek pęcherzykowych, w ponad 15% z komórek
endothelium, a w około 10% z fibroblastów. W komórkach okołopęcherzykowych C wytwarza-
na jest kalcytonina.
Tarczyca wytwarza zasadniczo 2 hormony sterujące metabolizmem: tyroksynę (T4), któ-
ra stanowi 80% produkcji hormonalnej i trijodotyroninę (T3), stanowiącą 15% tej produkcji.
Resztę stanowią dijodotyrozyna (DIT), monojodotyrozyna (MIT) i tyronina. Poza tym tarczyca
wytwarza szereg neuropeptydów: wazoaktywny peptyd jelitowy, cholecystokininę, neurokini-
nę A, somatostatynę i inne. Większość neuropeptydów przejawia działanie hamujące na pro-
cesy wzrostowe tarczycy. Neuropeptydy odgrywają także rolę w lokalnej regulacji procesów
wydzielniczych, wzrostowych oraz w przepływie krwi w gruczole tarczowym.
Jod w tarczycy zmagazynowany jest w tyreoglobulinie  glikoproteinie stanowiącej pod-
stawowy składnik koloidu komórek pęcherzykowych. Transport jodków do komórek pęche-
rzykowych wymaga energii pochodzącej z ATP (pompa jodkowa, symporter Na+/I+, NIS) i za-
leży od TSH (tyreotropina). Enzym tyreoperoksydaza (TPO) utlenia aniony jodkowe w obec-
ności H2O2 (woda utleniona) do jodu elementarnego, który reaguje z tyrozyną. Potem nastę-
puje proces sprzęgania dijodotyrozyn i monojodotyrozyn, który prowadzi do powstania T4,
a w mniejszym stopniu także T3. Uwolnione w procesie hydrolizy tyreoglobuliny (katalizowa-
nym przez enzymy lizosomalne) hormony T3 i T4 w wyniku dyfuzji (lub w mniejszym stopniu
transportu aktywnego) przechodzą do krwiobiegu.
Hormony tarczycy łączą się we krwi z białkami nośnikowymi (thyroid binding globulin 
TBG, thyroid binding prealbumin  TBPA, thyroid binding albumin  TBA). T4 jest związany głów-
nie z TBG (60%), TBPA (30%), TBA (10%). Około 0,03% T4 pozostaje w formie niezwiązanej  fT4
(free T4). T3 związany jest z TBG (77%), TBA (15%) i TBPA (8%). Około 0,4% pozostaje w sta-
nie wolnym  fT3. Enzymy dejodynazy umożliwiają przemianę T4 w T3 (20% powstającej T3
ulega przemianie w tarczycy, 80% w tkankach pozatarczycowych, głównie w wątrobie i ner-
kach). Aby komórki mogły wykorzystać hormony tarczycy, muszą one związać się z receptora-
mi (białkami specyficznymi dla każdego hormonu).
Sekrecją hormonów tarczycy kierują hormony tropowe, w tym głównie tyreotropina (TSH
 hormon tyreotropowy  thyroid-stimulating hormone). Jest to glikoproteina zbudowana
z dwóch podjednostek ą i �. Podjednostka ą jest identyczna z podjednostkami ą innych hor-
monów przysadki. Jest ona syntetyzowana w komórkach zasadochłonnych przedniego płata
przysadki.
W osób zdrowych TSH wykazuje rytm dzienny, z maksimum około 2-3 razy większym
od wartości podstawowej około godziny 10.00-11.00 i spadkiem około godz. 22.00-23.00.
Wydzielanie TSH (hormonu przysadki) jest regulowane przez stymulujące działanie tyreolibe-
ryny (thyrotropin-releasing hormone  TRH) wytwarzanej w podwzgórzu i hamowane zwrotnie
przez hormony tarczycy (T3). W hamowaniu wydzielania TRH biorą udział hormony tarczycy
i somatostatyna produkowana w podwzgórzu. Obniżenie stężenia TRH powoduje zmniejszo-
ną syntezę TSH, co z kolei zmniejsza syntezę hormonów tarczycy.
TSH wiąże się z receptorem w komórkach tarczycy: podjednostka � TSH z podjednostką ą
receptora i na odwrót. W wyniku zmian konformacji układu hormon receptor aktywacji ulega
cyklaza adenylanowa i wytwarzany jest wtórny przekaz
nik cAMP. Tyreotropina pobudza rów-
nież przemiany fosfatydyloinozytolu. Podobne właściwości mają immunoglobuliny pobudza-
jące tarczycę (thyroid stimulating immunoglobulins  TSI). TSH pośredniczy w aktywacji szyb-
114 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
kich odpowiedzi komórek tarczycy, takich jak zwiększenie gromadzenia jodu, pobudzenie
procesu jodowania, uwalnianie jodotyrozyny i jodotyroniny i utlenianie glukozy.
Choroba Hashimoto
Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, znane jako choroba Hashimoto lub limfocytar-
ne zapalenie tarczycy, jest procesem przewlekłym i najczęstszą przyczyną nabytej niedoczyn-
ności tarczycy zarówno w wieku rozwojowym, jak i u osób dorosłych.
Jest to choroba o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzująca się wolem, naciecze-
niem limfocytarnym miąższu gruczołu tarczowego, rzadziej zanikiem gruczołu, powodującym
w konsekwencji niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu. Długo może przebiegać w spo-
sób utajony w stanie eutyreozy (z prawidłowymi stężeniami TSH i hormonów T3 i T4).
W rzadkich przypadkach choroba Hashimoto może ujawniać się nadczynnością tarczycy.
Często współistnieje ona z innymi chorobami autoimmunologicznymi, wchodzi w skład auto-
immunologicznych zespołów wielogruczołowych [9, 32-39].
Częstość występowania zapalenia tarczycy typu Hashimoto w dużym stopniu zależy od
czynników środowiskowych, np. od zaopatrzenie w jod. Coraz częściej schorzenie to rozpo-
znawane jest w populacji wieku rozwojowego.
Do zniszczenia tyreocytów dochodzi w wyniku cytotoksycznego działania limfocytów T
i nasilenia apoptozy w wyniku reakcji Fas/FasL między tyreocytami.
Znanymi obecnie antygenami tarczycy, uczestniczącymi w procesie autodestrukcji, są: ty-
reoperoksydaza (TPO), tyreoglobulina (ATG) i receptory dla TSH. Przeciwciała przeciwko tyre-
operoksydazie (TPO), nazywane dawniej antymikrosomalnymi (MCA), występują u 90% dzie-
ci z limfocytarnym zapaleniem tarczycy. Stwierdzono dodatnią korelację między mianem tych
przeciwciał a nasileniem procesu zapalnego w tarczycy. We wczesnej fazie zapalenia tarczy-
cy typu Hashimoto miano ATG jest wysokie, a TPO tylko nieznacznie podwyższone, póz
niej
ATG mogą zanikać, podczas gdy TPO są obecne przez wiele lat. Przeciwciała przeciwko recep-
torom dla TSH blokują zdolność tyreocytów do syntezy hormonów tarczycy i są wykrywane
głównie u pacjentów z zapaleniem tarczycy i niedoczynnością. Stężenie tych przeciwciał ko-
reluje ze stopniem niedoczynności tarczycy. Wiek kostny u tych pacjentów jest opóz
niony.
U 10-20% osób występuje wyczuwalne wole. Tarczyca jest symetrycznie powiększona, twar-
da, niebolesna. Czasami stwierdza się w niej drobne guzki. Początkowo TSH może utrzymywać
odpowiednią syntezę hormonów tarczycy przez powiększenie gruczołu, czyli rozwój wola.
Jest to niedoczynność tarczycy skompensowana, bezobjawowa z prawidłowym stężeniem
hormonów tarczycy i nieznacznym wzrostem TSH w surowicy. Wraz z postępującym uszkodze-
niem gruczołu tarczycy obniża się poziom tyroksyny i wzrasta TSH. Rozpoznanie opiera się na
stwierdzeniu: niskiego stężenia tyroksyny całkowitej (T4) lub wolnej (fT4) i zwiększonego stę-
żenia TSH w surowicy, obecności wysokiego miana przeciwciał TPO i/lub ATG, charakterystycz-
nego obrazu tarczycy w badaniu USG (najczęściej powiększenie objętości gruczołu z obniże-
niem jego echogeniczności).
Manifestacja kliniczna niedoczynności występuje póz
no i jest poprzedzona podobnie, jak
w cukrzycy typu 1, zniszczeniem znacznej części gruczołu [40].
Obraz kliniczny jest mało charakterystyczny i dość zróżnicowany. U większości pacjentów
z jawną postacią autoimmunologicznego zapalenia tarczycy z niedoczynnością nie stwierdza
się żadnych objawów klinicznych choroby lub są one bardzo dyskretne. Pierwszym objawem
klinicznym niedoczynności tarczycy u dzieci jest zwolnienie tempa wzrastania i problemy
z nauką. Objaw ten jest najczęściej pomijany w czasie badania pacjentów. Równocześnie roz-
Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym 115
wijają się inne charakterystyczne dla niedoczynności tarczycy objawy, takie jak: zaparcia, nie-
tolerancja zimna, zwiększone zapotrzebowanie na sen czy przewlekłe zmęczenie. U dzieci
chorych na cukrzycę kontrola metaboliczna może ulec pogorszeniu ze względu na upośledzo-
ne mechanizmy metabolizmu glukozy (zmniejszona glukoneogeneza i glikogenoliza, wolna
przemiana glukozy w komórce) i zmniejszone zapotrzebowanie na insulinę, co stwarza zagro-
żenie neuroglikopenią. Ponadto podwyższenie stężenia triacylogliceroli i cholesterolu w prze-
biegu niedoczynności tarczycy może być przyczyną wcześniejszego wystąpienia angiopatii.
Najczęściej jednak niewielka niedoczynność tarczycy nie wpływa znacząco na stopień wyrów-
nania metabolicznego cukrzycy.
Choroba Gravesa-Basedowa
Kolejną autoimmunologiczną chorobą tarczycy jest choroba Gravesa-Basedowa, zwa-
na inaczej rozlanym wolem toksycznym. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy z nadczyn-
nością (hipertyreoza) jest zespołem zaburzeń metabolicznych wynikających z przewlekłego
nadmiaru hormonów tarczycy w organizmie [41-43]. Występuje ono z częstością 1:100 000/
dzieci/rok, głównie jako choroba Gravesa-Basedowa i jest najczęstszą postacią nadczynno-
ści tarczycy w wieku rozwojowym. Szczyt zachorowania przypada na wiek 11-15 lat i doty-
czy 6-8-krotnie częściej płci żeńskiej [44]. Konieczna jest staranna obserwacja dzieci urodzo-
nych przez matki, które w czasie ciąży leczone były z powodu nadczynności tarczycy. Z obser-
wacji Papendieck i wsp. wynika, że wiele noworodków tych matek cierpi na zaburzenia funk-
cji tarczycy i powinny być one poddane starannej obserwacji, a w razie potrzeby leczeniu już
w pierwszym okresie życia [45].
Przyczyną choroby jest nadmierna produkcja hormonów tarczycy przez tyreocyty w wy-
niku działania przeciwciał pobudzających receptor TSH. W przeciwieństwie do choroby
Hashimoto, manifestacja kliniczna choroby występuje wcześnie, poprzedza ją minimalne tyl-
ko zniszczenie gruczołu. Występujące w przebiegu tego schorzenia upośledzenie nadzoru im-
munologicznego przejawia się osłabieniem aktywności limfocytów supresorowych  zdolnych
w warunkach fizjologicznych do identyfikacji i niszczenia autoreaktywnych klonów limfocy-
tów T pomocniczych, skierowanych przeciwko strukturom antygenowym komórek pęcherzy-
kowych tarczycy. Przetrwałe, niezniszczone, nieprawidłowe klony limfocytów T aktywują pro-
liferację i przekształcanie limfocytów B w komórki plazmatyczne  z
ródło autoprzeciwciał,
a także pobudzają cytotoksyczne limfocyty, które z kolei bezpośrednio uszkadzają komór-
ki tarczycy. Dodatkowo, pod wpływem cytokin uwalnianych przez autoreaktywne limfocyty T
pomocnicze, komórki tarczycy mogą się stać immunokompetentnye i mogą prezentować na
swojej powierzchni antygeny MHC klasy II, nasilając tym samym toczące się reakcje autoim-
munologiczne [46].
Najbardziej charakterystyczne dla choroby Gravesa-Basedowa są przeciwciała stymulują-
ce receptor TSH (thyroid stimulating immunoglobulin  TSI), a ich miano wykazuje związek z na-
sileniem procesu chorobowego. Mniejsze znaczenie diagnostyczne ma obecność przeciwciał
stymulujących rozrost gruczołu tarczycy (thyroid growth stimulating immunoglobulin  TGI),
tyreoglobuliny (thyroglobulin antibody  ATG). Objawy kliniczne choroby są dość charaktery-
styczne, a rozpoznanie choroby najczęściej ustala się już w wyniku badania fizykalnego [47].
Choroba Gravesa-Basedowa jest schorzeniem przewlekłym, przebiegającym z okresa-
mi zaostrzeń i remisji, o bardzo zróżnicowanym obrazie klinicznym. W badaniu przedmioto-
wym zwraca uwagę niespokojne zachowanie chorych oraz niedobór masy ciała. Skóra pacjen-
tów jest gładka, ciepła, wilgotna. Tarczyca osób chorych jest równomiernie powiększona, two-
116 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
rzący zwykle obficie unaczynione, obustronnie gładkie wole o spoistości miąższowej. W cza-
sie badania palpacyjnego wyczuwa się tętnienie gruczołu, a także jego drżenie, spowodowa-
ne wzmożonym przepływem krwi, dobrze słyszalnym (przy osłuchiwaniu nad tarczycą) jako
szmer naczyniowy. Czynność serca osób chorych jest wybitnie przyspieszona i nie zwalnia
w spoczynku. U chorych występują również zmiany oczne obrzękowo-naciekowe (oftalmopa-
tia lub orbitopatia). W nadczynności tarczycy występującej w grupie przedpokwitaniowej do-
chodzi do przyspieszenia tempa wzrostu i zaawansowania wieku kostnego w wyniku zwięk-
szonego uwalniania hormonu wzrostu. Nadmiar hormonów tarczycy we wczesnym dzieciń-
stwie objawia się nadpobudliwością ruchową i zaburzeniami koncentracji. Efekt ten związa-
ny jest ze szczególną wrażliwością oun na hormony tarczycy, które działają na postsynaptycz-
ne receptory ą- i �-adrenergiczne oraz powodują wzrost uwalniania serotoniny. Bossowski
i wsp. przedstawili w grupie przedpokwitaniowej pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa ob-
jawy neuropsychiatryczne pod postacią nadmiernej drażliwości, niepokoju ruchowego, zabu-
rzeń snu i koncentracji uwagi oraz labilności emocjonalnej [41].
Nadczynność tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa ustala się, oprócz badania
klinicznego, na podstawie supresji TSH do wartości bliskich zeru, podwyższonych stężeń w su-
rowicy krwi hormonów tarczycy (fT4, fT3) oraz obecności przeciwciał przeciw receptorowi TSH
(anty-TSH), a także o mniejszym znaczeniu  przeciwciał antytyreoperoksydazowych (anty-TPO)
i antytyreoglobulinowych (anty-TG). W badaniu ultrasonograficznym gruczoł tarczowy jest za-
zwyczaj powiększony, o jednorodnej hypoechogennej strukturze. W razie wątpliwości wyko-
nuje się scyntygrafię gruczołu bądz
biopsję aspiracyjną cienkoigłową tarczycy (BAC).
U dzieci chorych na cukrzycę występują trudności w wyrównaniu metabolicznym [9].
Przebieg cukrzycy u dzieci z towarzyszącą nadczynnością tarczycy jest bardzo chwiejny, glike-
mie są trudne do wyrównania. Wzrasta zapotrzebowanie na insulinę, głównie w wyniku rozwi-
jającej się insulinooporności i szybkiego tkankowego metabolizmu insuliny, jednocześnie do-
chodzi do zwiększonego wchłaniania glukozy z jelit, zwiększonej glukoneogenezy i zmniej-
szonej syntezy glikogenu. Ponadto w stanach tyreotoksykozy zwiększa się wydzielanie hor-
monu wzrostu, również odpowiedzialnego za zwiększenie glikemii. W konsekwencji często
rozwija się kwasica ketonowa.
Subkliniczne postaci dysfunkcji tarczycy
U dzieci znacznie częściej niż jawne klinicznie postaci dysfunkcji tarczycy występują posta-
ci subkliniczne [9]:
1. Subkliniczna niedoczynność tarczycy przebiega skrycie, bez widocznych objawów kli-
nicznych hipotyreozy, przy prawidłowym stężeniu T4 lub fT4 i nieznacznie zwiększonym
stężeniu TSH przed lub po podaniu tyreoliberyny (TRH). Subkliniczna niedoczynność tar-
czycy występuje w wyniku działania tych samych czynników, które powodują wystąpienie
jawnej niedoczynności tarczycy. U części pacjentów z subkliniczną postacią niedoczynno-
ści tarczycy rozwija się jawna niedoczynność tego narządu. Wystąpienie u dziecka takich
mało charakterystycznych objawów, jak: uczucie zmęczenia, trudności w nauce, niechęć do
zabawy, sucha skóra i włosy, zaparcia, powinny zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia
autoimmunologicznego zapalenia tarczycy.
2. Subkliniczną postać nadczynności tarczycy charakteryzuje brak wyraz
nych klinicznych
objawów nadczynności, prawidłowe stężenie hormonów tarczycy i obniżone stężenie TSH.
Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym 117
Leczenie
Leczenie w chorobie Gravesa-Basedowa
Wybór typu terapii autoimmunologicznych schorzeń tarczycy zależy od wielu czynników.
W chorobie Gravesa-Basedowa u młodocianych chorych zwykle stosuje się farmakoterapię
(tyreostatykami, �-blokerami), czasem jednak konieczne jest również leczenie jodem radioak-
tywnym (radiojodem J131) lub leczenie operacyjne [42-44, 47-52].
Stosowane są dwa podstawowe sposoby leczenia pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa
z zastosowaniem tyreostatyków: metoda skojarzona ( zablokuj i zastąp  block and replace re-
gimen), polegająca na zahamowaniu produkcji hormonów tarczycy tyreostatykiem i podawa-
niu L-tyroksyny w dawce zastępczej. Drugą metodą z kolei prowadzi się leczenie adaptacyjne
( metoda miareczkowania  titration regimen) w postaci monoterapii tyreostatykiem, gdzie
stosuje się mniejsze dawki leku dobierane pod kontrolą stężenia hormonów tarczycy [44].
Odsetek uzyskanych remisji przy dłuższej terapii farmakologicznej wynosi 50-60%. Zwykle
w praktyce klinicznej odsetek ten jest mniejszy i wynosi 30-40%, a u dzieci przed okresem po-
kwitania jest jeszcze mniejszy i dotyczy 17% [53]. Osiągniecie remisji jest ściśle związane z po-
ziomem przeciwciał TSI i przy ich wysokim stężeniu wynosi 15%, a przy niskim  około 50%
pacjentów wchodzi w remisje. W związku z tym już na początku leczenia oznaczając przeciw-
ciała TSI można przewidzieć, którzy pacjenci mogą osiągnąć długotrwałą remisję choroby.
Barrio i wsp. przedstawili 5-letnie obserwacje leczenia choroby Gravesa-Basedowa w gru-
pie 20 młodocianych pacjentów [48]. U 40% chorych stwierdzili skuteczność leczenia farmako-
logicznego małymi dawkami leków. Brak trwałej remisji choroby, zdaniem autorów, jest wska-
zaniem do zastosowania terapii jodem radioaktywnym i/lub leczenia chirurgicznego.
Bhadada i wsp. przeprowadzili retrospektywną analizę leczenia 56 młodocianych pacjen-
tów i skuteczność farmakoterapii stwierdzili u 47,6% pacjentów [54]. Glaser i wsp. w grupie
51 leczonych dzieci remisję stwierdzili u 29% pacjentów [55]. Autorzy podkreślają, że znacze-
nie prognostyczne ma stężenie hormonów tarczycy w chwili rozpoczęcia leczenia oraz począt-
kowa odpowiedz
na propylotiouracyl [55].
Nieco odmienne stanowisko przedstawił Rivkees, który wysunął pogląd, że u większości
pediatrycznych pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa w celu skutecznej terapii konieczne
jest zastosowanie terapii jodem radioaktywnym bądz
leczenia chirurgicznego [56]. Podobnie
niewielką długoterminową skuteczność farmakoterapii stwierdzili Gruneiro-Papendieck i wsp.,
którzy analizie poddali wyniki leczenia w grupie 116 dzieci. Autorzy ci uważają, że terapia jo-
dem radioaktywnym jest metodą bezpieczną i efektywną także u dzieci (po ukończeniu 5 r.ż.)
i młodzieży [42].
Od ponad 50 lat toczą się dyskusje nad doborem bezpiecznej dawki jodu radioaktywnego
do zastosowania w terapii hipertyreozy u dzieci [57-60]. W 1975 r. Safa i wsp. przedstawili wy-
niki zastosowania leczenia jodem radioaktywnym u ponad 1000 dzieci i młodzieży [61].
Ustalono, iż zastosowanie dużych, tzn. ablacyjnych, dawek I131 (około 100-250 �Ci/g tkan-
ki tarczycy) powoduje śmierć komórek w wyniku zahamowania ich podziałów i zmniejsza ry-
zyko nowotworzenia. Następstwa leczenia I131 dotyczą: niedoczynności tarczycy, zapalenia
popromiennego tarczycy, przemijających nudności czy porażenia nerwu krtaniowego
wstecznego.
Sherman i wsp. przedstawili wyniki interwencji chirurgicznej w grupie 78 mlodocianych
chorych, z których u 65% zastosowano prawie całkowitą tyreoidektomię [62]. Autorzy ci uwa-
żają, że prawie całkowita tyreoidektomia u dzieci jest bezpieczna i efektywna, jeśli wykonana
118 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
jest przez doświadczonych operatorów. Korzystne wyniki leczenia operacyjnego przedstawili
również St�lberg i wsp. [63].
Ostatnio podejmowane są próby deplecji limfocytów B przy użyciu przeciwciała mo-
noklonalnego skierowanego przeciw powierzchniowemu antygenowi CD20 limfocytów B
(Rituximab) [64-66].
Diagnostyka i terapia w schorzeniach nowotworowych tarczycy u dzieci omówiona zostala
w opracowaniu Handkiewicz-Junak i wsp. [67]
Leczenie w chorobie Hashimoto
W leczeniu choroby Hashimoto stosuje się leczenie hormonalne (lewotyroksyna), które roz-
poczyna się profilaktycznie zwykle już po stwierdzeniu podwyższonego stężenia TSH. Dawki
dobierane są indywidualnie, ponieważ wchłanianie i metabolizm syntetycznej T4 mogą wyka-
zywać znaczne różnice osobnicze.
Choć nie ma dotychczas jednoznacznego stanowiska, czy leczyć subkliniczne formy zabu-
rzeń funkcji tarczycy, to wobec licznych doniesień o korzyściach wynikających z włączonego
leczenia małymi dawkami L-tyroksyny pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy, le-
czenie takie jest w pełni uzasadnione. Nierozpoznanie i nieleczenie nawet dyskretnych,  sub-
klinicznych zaburzeń czynności tarczycy może niekorzystnie wpływać na proces wzrastania
i dojrzewania.
Piśmiennictwo
1. Fr�hlich-Reiterer E.E., Hofer S., Kaspers S. i wsp.: thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006,
Screening frequency for celiac disease and autoim- 91, 3639-3646.
mune thyroiditis in children and adolescents with 8. Korn T., Reddy J., Gao W. i wsp.: Myelin-specific re-
type 1 diabetes mellitus  data from a German/ gulatory T cells accumulate in the CNS but fail to
Austrian multicentre survey. Pediatr. Diabetes., control autoimmune inflammation. Nat. Med.,
2008, 9, 546-553. 2007, 13, 423-431.
2. Machnica L., Osior A., Jarosz-Chobot P. i wsp.: An 9. Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot P., Minkina-
analysis of the prevalence of thyroid autoantibo- -Pędras M. i wsp.: Współwystępowania chorób au-
dies: thyroid peroxidase antibodies (ATA) and thy- toimmunologicznych z cukrzycą typu 1 u młodo-
roglobulin antibodies (ATG) in children with newly cianych chorych w oparciu o dane z piśmiennictwa
diagnosed diabetes mellitus type 1 during 2000-2004 i obserwacje własne. Przegl. Lek., 2008, 65, 140-144.
in the Upper Silesia region, Poland. Acta Diabetol., 10. Hiratani H., Bowden D.W., Ikegami S. i wsp.:
2008, 45, 37-40. Multiple SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are
3. Otto-Buczkowska E., Deja G.: Autoimmunologiczne associated with Graves disease. J. Clin. Endocrinol.
zespoły poliendokrynne. Lekarz, 2008, 5, 44-52. Metab., 2005, 90, 2898-2903.
4. Brown R.S.: Autoimmune thyroid disease: unlocking 11. Ye_
ilkaya E., Ko� A., Bideci A. i wsp.: CTLA4 gene
a complex puzzle. Curr. Opin. Pediatr., 2009, 26, 1-7. polymorphisms in children and adolescents with
5. Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Urban M.: autoimmune thyroid diseases. Genet. Test., 2008,
Relationship between CTLA-4 and CD28 molecule 12, 461-464.
expression on T lymphocytes and stimulating and 12. Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Czarnocka B.
blocking autoantibodies to the TSH-receptor in chil- i wsp.: Cytofluorymetryczna analiza wybranych
dren with Graves disease. Horm. Res., 2005, 64, markerów apoptozy Fas/FasL (CD95/CD95L) w tkan-
189-197. ce gruczołu tarczowego u młodocianych pacjen-
6. Nakano A., Watanabe M., Iida T. i wsp.: Apoptosis- tów z chorobą Gravesa-Basedowa oraz zapaleniem
-induced decrease of intrathyroidal CD4(+)CD25(+) tarczycy typu Hashimoto. Endokrynol. Diabetol.
regulatory T cells in autoimmune thyroid diseases. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw., 2006, 12,
Thyroid, 2007, 17, 25-31. 83-90.
7. Marazuela M., Garc�a-López M.A., Figueroa-Vega 13. Bossowski A., Moniuszko A., Bożyk J., Urban
N. i wsp.: Regulatory T cells in human autoimmune M.: Rola apoptozy w chorobach autoimmunolo-
Schorzenia tarczycy o podłożu autoimmunologicznym 119
gicznych tarczycy. Endokrynol. Diabetol. Chor. 28. Bossowski A., Stasiak-Barmuta A., Urban M.:
Przemiany Materii Wieku Rozw., 2006, 12, 216-220. Analysis of costimulatory molecules OX40/ 4-1BB
14. Bossowski A., Moniuszko A.: Apoptoza i jej rola (CD134/CD137) detection on chosen mononuclear
w funkcjonowaniu wybranych gruczołów dokrew- cells in children with Graves disease during methim-
nych. [w:] Endokrynologia wieku rozwojowego  azole therapy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2005,
co nowego? Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, 18, 1365-1372.
Wrocław 2008, 57-71. 29. Bossowski A., Urban M., Stasiak-Barmuta A.:
15. Caraccio N., Cuccato S., Pratesi F. i wsp.: Effect of Analysis of circulating T gamma/delta lymphocytes
type I interferon(s) on cell viability and apoptosis in and CD16/56 cell populations in children and ado-
primary human thyrocyte cultures. Thyroid, 2009, lescents with Graves disease. Pediatr. Res., 2003, 54,
19, 149-155. 425-429.
16. Fountoulakis S., Vartholomatos G., Kolaitis N. i wsp.: 30. Wasniewska M., Salerno M., Cassio A. i wsp.:
Differential expression of Fas system apoptotic mo- Prospective evaluation of the natural course of
lecules in peripheral lymphocytes from patients with idiopathic subclinical hypothyroidism in child-
Graves disease and Hashimoto s thyroiditis. Eur. J. hood and adolescence. Eu. J. Endocrinol., 2009,
Endocrinol., 2008, 158, 853-859. 160, 417-421.
17. Jacobson E.M., Tomer Y.: The genetic basis of thyroid 31. Wasniewska M., Corrias A., Arrigo T. i wsp.:
autoimmunity. Thyroid, 2007, 17, 949-961. Frequency of Hashimoto s thyroiditis antecedents
18. Wang S.H., Chen G.H., Fan Y. i wsp.: Tumor necro- in the history of children and adolescents with
sis factor-related apoptosis-inducing ligand in- Graves disease. Horm. Res. Paediatr., 2010, 73, 473-
hibits experimental autoimmune thyroiditis by -476.
the expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells. 32. Bonifacio E., Mayr A., Knopff A., Ziegler A.G.:
Endocrinology, 2009, 150, 2000-2007. Endocrine autoimmunity in families with type 1
19. Weetman AP. The genetics of autoimmune thyroid diabetes: frequent appearance of thyroid autoim-
disease. Horm. Metab. Res., 2009, 41, 421-425. munity during late childhood and adolescence.
20. Xu W.C., Chen S.R., Huang J.X. i wsp.: Expression Diabetologia, 2009, 52, 185-192.
and distribution of S-100 protein, CD83 and apop- 33. Kakleas K., Paschali E., Kefalas N. i wsp.: Factors for
tosis-related proteins (Fas, FasL and Bcl-2) in thy- thyroid autoimmunity in children and adolescents
roid tissues of autoimmune thyroid diseases. Eur. J. with type 1 diabetes mellitus. Ups. J. Med. Sci., 2009,
Histochem., 2007, 51, 291-300. 114, 214-220.
21. Pećina-Slaus N.: [Genetic and molecular insights into 34. Karavanaki K., Kakleas K., Paschali E. i wsp.:
apoptosis]. Acta Med. Croat., 2009, 63, supl 2, 13-19. Screening for associated autoimmunity in chil-
22. Caturegli P., Kimura H., Rocchi R., Rose N.R.: dren and adolescents with type 1 diabetes mellitus
Autoimmune thyroid diseases. Curr. Opin. Rheu- (T1DM). Horm. Res., 2009, 71, 201-206.
matol., 2007, 19, 44-48. 35. Mantovani R.M., Mantovani L.M., Dias V.M.: Thyroid
23. Bossowski A., Czarnocka B, Stasiak-Barmuta A. autoimmunity in children and adolescents with
i wsp.: Analysis of Fas, FasL and Caspase-8 expres- type 1 diabetes mellitus: prevalence and risk factors.
sion in thyroid gland in young patients with immu- J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007, 20, 669-675.
ne and non-immune thyroid diseases. Endokrynol. 36. Młynarski M.: Podłoże genetyczne współwystępo-
Pol., 2007, 58, 303-313. wania chorób autoimmunologicznych z cukrzycą
24. Bossowski A., Czarnocka B., Bardadin K. i wsp.: typu 1. [w:] Cukrzyca typu 1. E. Otto-Buczkowska
Identification of apoptotic proteins in thyroid gland (red.), Cornetis, Wrocław 2006, 149-156.
from patients with Graves disease and Hashimoto s 37. Severinski S., Banac S., Severinski N.S. i wsp.:
thyroiditis. Autoimmunity, 2008, 41, 163-173. Epidemiology and clinical characteristics of thyroid
25. Stojanović J., Srefanović D., Vulović D. i wsp.: [Role dysfunction in children and adolescents with type 1
of apoptosis in pathogenesis of thyroiditis]. Med. diabetes. Coll. Antropol., 2009, 33, 273-279.
Pregl., 2009, 62, 49-52. 38. Szypowska A., Błazik M., Groele L., Pańkowska E.:
26. Bossowski A., Czarnocka B. Bardadin K. i wsp.: The prevalence of autoimmune thyroid disease and
[Analysis of intracellular proapoptotic (Bax, Bak) celiac disease in children and adolescents with type
and antiapoptotic (Bcl-2, Bcl-XL) proteins expression 1 diabetes mellitus. Pediatr. Endocrinol. Diabetes
in thyrocytes from young patients with immune and Metab., 2008, 14, 221-224.
non-immune thyroid disorders]. Pediatr. Endocrinol. 39. Villano M.J., Huber A.K., Greenberg D.A. i wsp.:
Diabetes Metab., 2007, 13, 63-70. Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the
27. Tomer Y., Huber A.: The etiology of autoimmune joint genetic susceptibility in a large cohort of multi-
thyroid disease: a story of genes and environment. plex families. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94,
J. Autoimmunol., 2009, 32, 231-239. 1458-1466.
120 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
40. Czerniawska E.: Choroby tarczycy w cukrzycy typu 1. bo rative Graves Disease Study Group: Predicting
[w:] Cukrzyca typu 1. E. Otto-Buczkowska (red.), the likelihood of remission in children with Graves
Cornetis, Wrocław 2006, 157-162. disease: a prospective, multicenter study. Pediatrics,
41. Bossowski A., Reddy V., Perry L.A. i wsp.: Clinical 2008, 121,e481-488.
and endocrine features and long-term outcome of 56. Rivkees S.A.: The treatment of Graves, disease in
Graves disease in early childhood. J. Endocrinol. children. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006, 19,
Invest., 2007, 30, 388-392. 1095-1111.
42. Gruneiro-Papendieck L., Chiesa A., Finkielstain G., 57. Chao M., Jiawei X., Guoming W. i wsp.: Radioiodine
Heinrich J.J.: Pediatric Graves disease: outcome and treatment for pediatric hyperthyroid Grave s disease.
treatment. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003, 16, Eur. J.Pediatr., 2009, 168, 1165-1169.
1249-1255. 58. Ma C., Kuang A., Xie J., Liu G.: Radioiodine tre-
43. Kokotos F.: Hyperthyroidism. Pediatr. Rev., 2006, 27, atment for pediatric Graves disease. Cochrane
155-157. Database Syst Rev., 2008, (3), CD006294.
44. Birrell G., Cheetham T.: Juvenile thyrotoxicosis; can 59. Pinto T., Cummings E.A., Barnes D., Salisbury S.:
we do better? Arch. Dis. Child., 2004, 89, 745-750. Clinical course of pediatric and adolescent Graves
45. Papendieck P., Chiesa A., Prieto L., Gruńeiro- disease treated with radioactive iodine. J. Pediatr.
-Papendieck L.: Thyroid disorders of neonates Endocrinol. Metab., 2007, 20, 973-980.
born to mothers with Graves disease. J. Pediatr. 60. Smith J., Brown R.S.: Persistence of thyrotropin
Endocrinol. Metab., 2009, 22, 547-553. (TSH) receptor antibodies in children and adoles-
46. Brown R.S.: Autoimmune thyroid disease: unlocking cents with Graves disease treated using antithyroid
a complex puzzle. Curr. Opin. Pediatr., 2009, 21, medication. Thyroid, 2007, 17, 1103-1107.
523-528. 61. Safa A.M., Schumacher O.P., Rodriguez-Antunez
47. Bhadada S., Bhansali A., Velayutham P., Masoodi A.: Long-term follow-up results in children and ado-
S.R.: Juvenile hyperthyroidism: an experience. lescents treated with radioactive iodine (131I) for hy-
Indian. Pediatr., 2006, 43, 301-307. perthyroidism. N. Engl. J. Med., 1975, 292, 167-171.
48. Barrio R., Lopez-Capape M., Martinez-Badas I. 62. Sherman J., Thompson G.B., Lteif A. i wsp.: Surgical
i wsp.: Graves disease in children and adolescents: management of Graves disease in childhood and
response to long-term treatment. Acta Paediatr., adolescence: an institutional experience. Surgery,
2005, 94, 1583-1589. 2006, 140, 1056-1061.
49. Jaruratanasirikul S., Leethanaporn K., Sriplung H.: 63. St�lberg P., Svensson A., Hessman O. i wsp.:
Thyrotoxicosis in children: treatment and outcome. Surgical treatment of Graves disease: evidence-ba-
J. Med. Assoc. Thai., 2006, 89, 967-973. sed approach. World J. Surg., 2008, 32, 1269-1277.
50. Kaguelidou F., Alberti C., Castanet M. i wsp.: 64. El Fassi D., Banga J.P., Gilbert J.A. i wsp.: Treatment
Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse of Graves disease with rituximab specifically reduces
in children after discontinuation of antithyroid drug the production of thyroid stimulating autoantibod-
treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93, ies. Clin. Immunol., 2009, 130, 252-258.
3817-3826. 65. El Fassi D., Nielsen C.H., Hasselbalch H.C.,
51. Kaguelidou F., Carel J.C., L�ger J.: Graves disease in Heged�s L.: The rationale for B lymphocyte deple-
childhood: advances in management with antithy- tion in Graves disease. Monoclonal anti-CD20 an-
roid drug therapy. Horm. Res., 2009, 71, 310-317. tibody therapy as a novel treatment option. Eur. J.
52. Rivkees S.A., Dinauer C.: An optimal treatment Endocrinol., 2006, 154, 623-632.
for pediatric Graves disease is radioiodine. J. Clin. 66. Rodien P.: Rituximab in Graves disease. Eur. J.
Endocrinol. Metab., 2007, 92, 797-800. Endocrinol., 2008, 159, 515-516.
53. Franklyn J.A.: The management of hyperthyroidism. 67. Handkiewicz-Junak D., Hasse-Lazar K., Jarząb B.:
N. Engl. J. Med., 2004, 330, 1731-1738. Diagnostyka i leczenie izotopowe nowotworów en-
54. Bhadada S., Bhansali A., Velayutham P., Masoodi dokrynnych u dzieci. [w:] Endokrynologia wieku roz-
S.R.: Juvenile hyperthyroidism: an experience. Indian wojowego  co nowego? E. Otto-Buczkowska (red.),
Pediatr., 2006, 43, 301-307. Cornetis, Wrocław 2008, 243-259.
55. Glaser N.S., Styne D.M., Organization of Pediatric
Endocrinologists of Northern California Colla-
II
UKA
AD ENDOKRYNNY
Zaburzenia czynności kory nadnerczy
 rutynowe badania i genetyczne
aspekty diagnostyki
Marta Fichna, Piotr Fichna
W pediatrycznej praktyce endokrynologicznej zaburzenia czynności kory nadnerczy są
częste, aczkolwiek dominują wśród nich różne postaci wrodzonego przerostu nadnerczy, zwy-
kle manifestujące się jako pochodne licznych odmian najczęstszego defektu  niewydolności
21-hydroksylazy steroidowej. Przypadki choroby lub zespołu Cushinga, choroby Addisona, czy
adrenoleukodystrofii są rzadsze. Rzadko spotyka się również guzy nadnerczy, zarówno kory,
jak i rdzenia, a także tzw. incydentaloma. Wymienić jeszcze trzeba przedwczesne adrenarche,
które jest dosyć często spotykane, ale trudne w diagnostyce oraz także diagnostycznie nie-
łatwe, a co za tym idzie rzadko rozpoznawane, mikro- i makroguzkowe (lub wieloguzkowe)
przerosty nadnerczy.
Lekarze rodzinni, pediatrzy oraz lekarze innych specjalności zwykle przekazują pacjentów
z podejrzeniem zaburzeń nadnerczowych do endokrynologów, jednak często sami też podej-
mują pierwsze kroki diagnostyczne, bądz
też śledzą pojawiające się wyniki w trakcie obserwa-
cji prowadzonej przez endokrynologów. Wreszcie, już po ustaleniu rozpoznania, uczestniczą
także w opiece nad chorym. Wszystkie te okoliczności powodują, że właściwe podejście inter-
pretacyjne w ocenie czynności kory nadnerczy dotyczy lekarzy wielu specjalności. Wobec pa-
cjentów, u których bierzemy pod uwagę zaburzenia funkcji tych gruczołów, postępujemy ru-
tynowo: zbieramy wywiad, badamy ich cechy przedmiotowe, a także wykonujemy oznaczenia
laboratoryjne.
Najczęstszym testem oceniającym czynność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczo-
wej jest sprawdzanie dobowego rytmu stężeń kortyzolu w surowicy, co w praktyce nie jest
wykonywane w sposób precyzyjnie i jednolicie przyjęty, jeśli chodzi o czas i pobranie krwi.
Nie chodzi tu o przesunięcie o 1-2 godziny czasu pobrania krwi. Trzeba natomiast podkreślić,
że najczęściej popełnianym, banalnym błędem w tej procedurze jest nieuwzględnianie wpły-
wu stresu na wynik takiego badania. Z tego powodu wydaje się, że najlepiej pobierać krew
w warunkach pobytu dziecka w szpitalu, kiedy najpierw zakłada się venflon (np. w godzinach
popołudniowych), a korzysta się niego póz
niej, np. ok. 1 godziny po zaśnięciu dziecka w celu
122 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
nocnego oznaczenia kortyzolu oraz jeszcze przed obudzeniem pacjenta w celu oznaczenia
porannego. Jest wtedy szansa, że pobranie krwi uprzedzi ewentualne przebudzenie się dziec-
ka i wyeliminowany zostanie tym samym związany z tym niepokój lub lęk  usuniemy przy-
czynę stresu, wpływającego na wynik oznaczenia. Rytm dobowy odnosi się właśnie do wa-
runków z wyłączeniem stresu i dlatego jeżeli ma on być obiektywnie oceniony, to wymaga
uwzględnienia odpowiednich okoliczności pobrania krwi. Trzeba też pamiętać, że np. u nie-
mowląt rytm dobowy zwykle nie jest jeszcze wykształcony, ale możemy spodziewać się, że po-
winien pojawiać się już ok. 2 r.ż.
Czy rytm dobowy odnosi się tylko do kortyzolu, czy także do innych kortykosteroidów?
W największym stopniu odnosi się on do kortyzolu, ale w pewnej proporcji dotyczy też po-
średnich metabolitów stanowiących ogniwa łańcucha steroidogenezy glikokortykosteroidów.
W pewnym stopniu można go zaobserwować także na równoległym torze metabolicznym,
prowadzącym do powstania tzw. androgenów nadnerczowych, gdyż nasilenie tego szlaku ste-
roidogenezy jest również zależne od stymulacji przez ACTH, a rytm dobowy jest generowany
z obszaru podwzgórzowo-przysadkowego. Z tych powodów zarówno rytm, jak i wpływ stre-
su na wyniki oznaczeń muszą być brane pod uwagę przy diagnostyce każdej patologii korowo
nadnerczowej. Mineralokortykosteroidy także podlegają dobowym wahaniom wyznaczają-
cym rytm ich obecności we krwi, który jednak ma odmienną regulację, niż rytm glikokortyko-
steroidów oraz nie ujawnia tak znaczącej zmienności zależnej np. od stresu, a raczej jest wtór-
ny do wahań ciśnienia krwi między czasem dziennej aktywności a nocnego spoczynku [1].
Sprawdzanie dobowego rytmu kortyzolemii jest stosowane najczęściej przy podejrze-
niach różnych form nadczynności kory nadnerczy: zespołu Cushinga (tradycyjnie nazwa wska-
zuje na pierwotnie nadnerczową przyczynę, np. gruczolak, rak), choroby Cushinga (gruczo-
lak przysadki uwalniający ACTH) lub innych form np. spowodowanych ekotopowym wydziela-
nia ACTH. Zakładamy wtedy czynnościowo autonomiczny charakter zaburzenia, które w takim
przypadku nie podlega też kontroli w ramach rytmu dobowego. Co więcej, spodziewamy się,
że sekrecja steroidów lub ACTH w tych przypadkach nie będzie podlegała regulacji w ramach
systemu sprzężeń zwrotnych, czyli również nie odpowie ograniczeniem na supresję przez eg-
zogenny steroid  np. deksametazon. W takim schemacie postępowania diagnostycznego kry-
ją się też pułapki.
W przypadkach nadczynności kory nadnerczy diagnostycznie bardzo oczywistych, obraz
oznaczeń laboratoryjnych przedstawia się faktycznie prosto, a w zestawieniu z typowymi ce-
chami przedmiotowymi i wywiadem przeprowadzonym u pacjenta nie pozostawia wątpliwo-
ści, co do rozpoznania [2, 3]. Nadczynność kory nadnerczy, obojętnie jakiego pochodzenia, nie
rozwija się jednak z dnia na dzień, stąd jej objawy, podobnie jak charakterystyczne wyniki ba-
dań pracownianych ewoluują w czasie i nie są natychmiastowo jednoznaczne. Może być to
więc przyczyną przewlekłości diagnostycznej  konieczne jest powtarzanie badań, a ich nie-
jednoznaczne wyniki nie upoważniają do przerwania obserwacji.
Bardzo istotnym elementem w badaniach przypadków podejrzanych o nadczynność kory
nadnerczy (pierwszą wskazówką są objawy przedmiotowe i wywiad) jest ocena stężeń ACTH.
Oczywiste jest, że znalezienie wysokich stężeń kortyzolu w surowicy przy bardzo niskim ACTH
sugeruje pierwotnie nadnerczowe lub jatrogenne pochodzenie hiperkortyzolemii. Podobnie
klarowną zdaje się być interpretacja hiperkortyzolemii z jednocześnie wysokim stężeniem
ACTH, co wyraz
nie sugeruje obecność gruczolaka przysadki lub ekotopowego z
ródła nad-
miaru kortykotropiny odpowiedzialnej za wzmożoną stymulację kory nadnerczy. Nie ma już
jednak takiej jednoznaczności przy wysokim stężeniu kortyzolu we krwi i jednocześnie nor-
Zaburzenia czynności kory nadnerczy  rutynowe badania i genetyczne aspekty diagnostyki 123
malnym stężeniu ACTH. Dopuszcza się tu ewentualność słabszej ekspresji receptora dla gli-
kokortykosteroidów, jednak wtedy nie obserwowalibyśmy objawów sugerujących np. choro-
bę Cushinga, a również ACTH mógłby być wyższy. Sytuacja ta i jej wyjaśnienie byłyby zbliżone
do lokalnego, tkankowego niedoboru kortyzolu w obszarze podwzgórzowo-przysadkowym,
co zostanie poruszone w dalszej części opracowania. Tego rodzaju trudności interpretacyjne
zwykle wiąże się z faktem, że działanie mechanizmów sprzężeń zwrotnych nie jest od razu wy-
łączane wraz z początkowym rozwojem patologii, ale jako pierwszy zmienia się poziom rów-
nowagi (set-point) między sekrecją w obszarze podwzgórzowo-przysadkowym a kortyzolem
uwalnianym z kory nadnerczy. Za hipotezą taką przemawia częsta obserwacja braku supresji
nadmiernej steroidogenezy w nadnerczach po podawaniu pojedynczej lub małej dawki dek-
sametazonu, podczas gdy dawka duża podawana już jednorazowo lub ponawiana dłużej, taką
patologicznie wzmożoną steroidogenezę hamuje [4].
Bardzo często, nawet w około połowie przypadków, stwierdzamy we krwi normalne stę-
żenia ACTH, mimo że ewidentną przyczyną hiperkortyzolemii jest początkowo mikrogruczo-
lak, a z czasem gruczolak przysadki. Trzeba uwzględnić możliwość uwalniania przez gruczolaki
przysadki także innych, niepełnych fragmentów cząsteczki ACTH, które nie są mierzalne meto-
dą RIA, ale mogą mieć zachowaną zdolność do stymulacji steroidogenezy nadnerczowej. Tutaj
dobrym podparciem takiego przypuszczenia może być powszechnie stosowany w testach sty-
mulacyjnych Synacthen (ACTH1-24, tetracosactide). Jest on zbudowany tylko z pierwszych
24 aminokwasów naturalnej cząsteczki ACTH1-39, a jednak przejawia pełną zdolność pobu-
dzania steroidogenezy przy jego niemierzalności w metodzie RIA, przeznaczonej dla kortyko-
tropiny [5]. Od bardzo dawna znane są także inne, mniejsze fragmenty ACTH o podobnych lub
nieco słabszych właściwościach steroidogennych.
Podejrzenie choroby/zespołu Cushinga wynikające z cech przedmiotowych stwierdzonych
u pacjenta często nie potwierdza się w rutynowych badaniach laboratoryjnych. Mimo suge-
stywnych objawów (np. księżycowata twarz, otyłość, rozstępy skórne), stwierdzamy, że war-
tości kortyzolu oznaczane we krwi są w normie lub w okolicach górnej granicy normy, a wy-
dalanie tego steroidu z moczem także okazuje się prawidłowe. Od dawna stan taki określano
jako zespół pseudo-Cushinga [6]. Może to być wczesna faza zespołu prawdziwego, jednak czę-
ściej przyczyna leży w lokalnej obecności i działaniu kortyzolu. W wyjaśnieniu takich sytuacji
pomocne okazuje się oczywiste stwierdzenie, że co prawda mierzymy kortyzol we krwi albo
w moczu, ale tam ten steroid nie działa i jego wartości z tak badanych stężeń wcale nie muszą
przekładać się na jego dostępność lub interakcję z receptorami leżącymi wewnątrzkomórkowo.
Obserwowane objawy przedmiotowe zależą właśnie od tych ostatnich zjawisk. Okazało
się, że w regulacji działania kortyzolu, a tym samym także w ujawnianiu efektów klinicznych
i w funkcjonowaniu osi podwzgórze przysadka nadnercza, ważnymi  graczami są: jego me-
tabolizm oraz lokalnie odmienne stężenia tego steroidu w różnych tkankach. Istnieją narzą-
dy, których komórki bardzo  lubią ulegać działaniu odpowiednio wysokiego stężenia korty-
zolu. Zaliczyć do nich można: wątrobę, tkankę tłuszczową, obszar podwzgórzowo-przysadko-
wy i takie, które starają się ograniczyć obecność kortyzolu w komórkach  nerki, jelito grube,
gruczoły potowe, ślinianki, łożysko. Sztandarowym przykładem takich lokalnych regulacji jest
ochrona receptorów dla mineralokortykosteroidów (np. w nerce) przed kortyzolem, który ma
do nich to samo powinowactwo, co aldosteron. Zadanie ochrony jest realizowane przez le-
żący w sąsiedztwie wyżej wymienionych receptorów enzym  dehydrogenazę 11�-hydroksy-
steroidową typu 2 (11BHSD2), przekształcającą aktywny kortyzol w jego nieaktywny metabolit
 kortyzon, który nie wchodzi w interakcje z receptorami dla mineralokortykosteroidów. Przy
124 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
niesprawności wspomnianego enzymu, kortyzol  działając w nerkach poprzez receptory mi-
neralokortykosteroidowe  prowadzi do retencji sodu i wody w organizmie, co wywołuje prze-
ładowanie krążenia i nadciśnienie tętnicze. Stan taki określa się jako pozorny nadmiar mine-
ralokortykosteroidów (apparent mineralocorticosteroid excess  AME), a niekiedy w przeszłości
bywał on też potocznie określany jako  Cushing nerki . Niesprawność enzymu może nastąpić
w konsekwencji defektu genetycznego lub wpływu substancji chemicznych (kwas likorowy
zawarty w wyciągu z lukrecji dodawanym do słodyczy, niektóre leki, np. karbenoksolon), albo
też czasem będzie ona pozorna, bo spowodowana nie tyle upośledzeniem funkcji, co nadmia-
rem kortyzolu w sąsiedztwie receptorów i samego enzymu [7]. W takich warunkach część czą-
stek kortyzolu zdoła dotrzeć do receptorów (np. w zespole Cushinga) bez przemiany w nieak-
tywny kortyzon [8].
Innym rodzajem lokalnej regulacji obecności kortyzolu w komórkach jest zwiększanie jego
koncentracji. Służy temu enzym  dehydrogenaza 11�hydroksy-steroidowa typu 1 (11BHSD1),
 odzyskująca kortyzol z przekształcenia w niego nieaktywnego kortyzonu. W przypadku nie-
doboru lub nadmiaru aktywności tego enzymu możemy stwierdzać określone efekty klinicz-
ne [9-12]. Wymieniony wcześniej zespół  pseudo-Cushinga dobrze tłumaczy się wzmożoną
aktywnością 11BHSD1 w tkance tłuszczowej, co jest także spotęgowane zwiększeniem masy
tkanki tłuszczowej, zwłaszcza, kiedy zależy ono od zjawiska nasilonej hiperplazji adipocytów,
a więc przybywa masy cytoplazmy tych komórek. Lokalnie podwyższone stężenia kortyzo-
lu mogą powodować określone skutki kliniczne, np. wywoływać insulinooporność lub zmie-
niać właściwości tkanki łącznej (rozstępy). Bardzo ważne są też następstwa deficytu 11BHSD1
w komórkach zazwyczaj bogatych w aktywność tego enzymu. Jeżeli w obszarze podwzgó-
rzowo-przysadkowym zmniejsza się lokalna obecność kortyzolu, to reakcją będzie zwiększo-
na sekrecja CRH i ACTH, a w konsekwencji stymulacja kory nadnerczy do sekrecji kortyzolu.
Ponieważ lokalne stężenia kortyzolu w tkankach są zróżnicowane, to jedne z nich nie ujawnią
zmian funkcjonowania (te, które dotknął deficyt 11BHSD1), gdyż zwiększenie obecności kor-
tyzolu będzie dla nich miało efekt kompensacyjny, ale inne tkanki, które zwykle  bronią się
przed kortyzolem, będą miały utrudnione zadanie w ochronie receptorów mineralokortyko-
steroidowych. Co więcej, wraz ze wzrostem sekrecji kortyzolu, równolegle zwiększa się wy-
dzielanie androgenów nadnerczowych, a to może być z kolei powodem nasilenia objawów
androgenizacji, przekraczających miarę właściwą dla płci i wieku. Z tych powodów niektórzy
autorzy określają deficyt 11HSDB1 jako zaburzenie przypominające wrodzony przerost nad-
nerczy lub zespół policystycznych jajników, gdyż niektóre elementy obrazu choroby przypo-
minają charakterystykę przywoływanych zespołów (poza defektem steroidogenezy) [13, 14].
W przypadku niedoczynności kory nadnerczy w przebiegu choroby Addisona lub adreno-
leukodystrofii rytm dobowy zwykle jest mocno spłaszczony  mniejsze są amplitudy dzien-
no-nocne, a stężenia kortyzolu we krwi są niskie. Charakterystyczna jest tutaj słaba reakcja na
stres związany z pobraniem krwi, z niedocukrzeniem (np. w teście insulinowym) lub na test
stymulacji syntetycznym ACTH1-24, lub też brak takiej reakcji. Test stymulacji syntetycznym
ACTH1-24 jest także szczególnie ważny, kiedy podejrzewamy inną specyficzną formę zaburze-
nia, u podstaw której leży niesprawność steroidogenezy  łagodną postać, póz
no ujawniające-
go się wrodzonego przerostu kory nadnerczy.
Najczęstszą formą wrodzonego przerostu nadnerczy jest defekt 21-hydroksylazy steroido-
wej, który zależnie od postaci łagodnie osłabia lub wręcz ostro hamuje przebieg istotnych
fragmentów steroidogenezy. Prowadzi to odpowiednio do póz
nego pojawienia się łagodnych
objawów klinicznych pod postacią wolno rozwijającej się nadmiernej androgenizacji lub też
Zaburzenia czynności kory nadnerczy  rutynowe badania i genetyczne aspekty diagnostyki 125
do ostrego zaburzenia z głęboką androgenizacją już w okresie płodowym, a następnie z za-
łamaniem homeostazy noworodka w zakresie równowagi glikemicznej, elektrolitowej (zespół
z utratą soli), krążeniowej, aż do zagrożenia życia włącznie. Cechą charakterystyczną różnych
postaci wrodzonego przerostu nadnerczy jest zaburzenie rozwoju zewnętrznych narządów
płciowych, co może utrudniać określenie płci u noworodka. Obok deficytu 21-hydroksylazy
trzeba się liczyć z ewentualnościami innych, choć rzadkich enzymatycznych defektów stero-
idogenezy, wywołanych niedoborem aktywności 11�-hydroksylazy lub 17ą-hydroksylazy ste-
roidowej (oba defekty cechuje też nadmiar mineralokortykosteroidów oraz nadciśnienie tętni-
cze), a także dehydrogenazy 3�-hydroksy-steroidowej i innych.
Podane tu przykłady wrodzonego przerostu nadnerczy pokazują w spektakularny sposób,
jak niejednolite są postaci różnych zaburzeń czynności kory nadnerczy  dlatego wymagają
one oceny wnikliwie uwzględniającej naturę defektu, wraz z okolicznościami wykonanego ba-
dania. Defekty niepełne, łagodne, póz
no ujawniające się nie muszą zostać wykryte już u no-
worodka lub niemowlęcia  czasem dochodzi do ujawnienia zaburzeń w okresie póz
niejszym,
a nawet u osób dorosłych. W takich przypadkach pomocne są stymulacyjne testy z ACTH1-24,
które ujawniają obok słabego wzrostu kortyzolemii, także nasilenie sekrecji pośrednich (po-
wstających przed blokiem) metabolitów steroidogenezy wiodącej do kortyzolu (np. 17OH-
-progesteronu, 11deoksy-kortyzolu), a także często patologiczne zwiększenie wydzielania an-
drogenów nadnerczowych (stan typowy dla deficytu 21-hydroksylazy oraz 11�-hydroksylazy
steroidowej): androstenedionu (A) i dehydroepiandrosteronu (DHEA). W praktyce, w najczę-
ściej stosowanych badaniach oznacza się 17OH-progesteron oraz siarczan dehydro-epiandro-
steronu (DHEA-S). Tu ważna dla interpretacji wyników jest uwaga podkreślająca, że te dwa
wymienione steroidy służą nie tylko diagnozie, ale także monitorowaniu przebiegu leczenia
pacjentów. W obu przypadkach stosowania oznaczeń tych związków musimy pamiętać, że
DHEA-S nie podlega raptownym zmianom stężenia w warunkach stresu lub krótkotrwałego
testu z ACTH1-24. Oznacza to, że metabolit ten odzwierciedla dłużej utrzymującą się tenden-
cję do sekrecji DHEA, którego jest pochodną. Wskazuje to na fakt, że podczas oceny efektów
terapii zastępczej u pacjentów z wrodzonym przerostem kory nadnerczy możemy spotkać się
z sytuacją podwyższenia we krwi szybko zmieniających się stężeń 17OH-progesteronu, A lub
DHEA, ale zachowany zostanie odpowiednio niski poziom DHEA-S. Oznacza to z kolei, że ob-
serwowany wzrost steroidów mógł być skutkiem krótkotrwałego braku supresji ACTH wynika-
jącej z suplementacji hydrokortyzonem lub deksametazonem (z definicji choroby i jej leczenia
wynika, że suplementacja ta jest niedoskonała), albo też doszło do wpływu stresu związanego
z pobraniem krwi, a niski wynik DHEA-S wskazuje, że długotrwałe wyrównanie pacjenta jest
dobre [15]. Ocena wyników oznaczeń hormonalnych nie może być oczywiście oderwana od
ustaleń poczynionych na podstawie innych badań, od podmiotowego i przedmiotowego
(tempo wzrastania, objawy androgenizacji) po inne wyniki pracowniane, w tym wiek kostny
itd. Dopiero taki kontekst pozwala na dobrą interpretację całości stanu klinicznego.
Jak już kilkakrotnie wspomniano, bardzo istotnym elementem w diagnostyce niedoczynno-
ści kory nadnerczy jest test stymulacyjny z Synacthenem (ACTH1-24). Klasyczny test z zastoso-
waniem syntetycznego ACTH1-24 polega na dożylnym podaniu 250 �g preparatu Synacthen,
przeliczając tę dawkę na 1 m2 powierzchni ciała lub też w praktyce, u dzieci starszych, zanie-
dbując to przeliczenie i podając dawkę pełną 250 �g, ale nie większą. Dokładniejsze wyliczenie
stosuje się zwykle u dzieci mniejszych, a zwłaszcza u niemowląt, u których podaje się też daw-
kę 35 �g na każdy kilogram masy ciała lub rutynowo 125 �g. Przytoczono tu przykładowe wyli-
czenia dawek Synacthenu, gdyż po koniec lat 90. pojawiła się też wersja testu stymulacyjnego,
126 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
oparta o podawanie 1 �g preparatu i.v. (w niektórych wariantach 1 �g/1,73 m2 powierzchni
ciała). Okazuje się, że ta mniejsza dawka może być testem, który pozwala ocenić nie tylko re-
aktywność kory nadnerczy na ACTH w trakcie badania, ale również wyraz
niej odzwierciedla
wcześniejszy wpływ endogennej stymulacji nadnerczy  im był on efektywniejszy, tym odpo-
wiedz
na tak małą dawkę była większa. W jakiś sposób ujawnia to wcześniejszy stan czynno-
ściowy całej osi podwzgórze przysadka nadnercza [16, 17]. Ponadto okazuje się, że maksy-
malna odpowiedz
na stymulację przez 1 �g i 250 �g Synacthenu jest porównywalna, z tą róż-
nicą, że dla dawki małej wypada ona ok. 30 minuty, a dla większej jeszcze wzrasta do 45-60 mi-
nuty [18, 19]. Istotą odmienności zastosowania tych dwóch dawek jest czas, przez który po-
dany ACTH1-24 utrzymuje się w dostatecznie dużym stężeniu we krwi i w płynach śródtkan-
kowych  jest on dłuższy dla dawki niefizjologicznie dużej (250 �g). Zbliżona wielkość odpo-
wiedzi po obu dawkach w 30 minucie jasno wskazuje, ze nadmiar hormonu generowany dużą
dawką nie daje dodatkowego nasilenia steroidogenezy. W przekonaniu autorów należy za-
lecać testy oparte o dawkę 1 �g z ewentualnym ich rozszerzeniem o przedłużone działanie
ACTH1-24 podawanego w krótkim wlewie dożylnym, co może mieć zastosowanie dla celów
szczególnych [20, 21].
Warto zauważyć, że w ostatniej dekadzie nie obserwuje się już zupełnie w literaturze daw-
nych wielodniowych testów stymulacyjnych z ACTH, opartych o bardzo duże dawki, co nie da-
wało się porównać z fizjologią i może być rozważane najwyżej jako terapeutyczny wariant  re-
suscytacji nadnerczy po ich przewlekłej depresji długotrwałym stosowaniem egzogennych
glikokortykosteroidów.
Do palety testów stymulacyjnych, bardzo rzadko stosowanych, dodać trzeba jeszcze test
z użyciem CRH. Pozwala on ocenić jednocześnie zdolność przysadki do sekrecji ACTH, jak i od-
powiedz
kory nadnerczy na uwolnioną kortykotropinę. Zwykle rekomendowaną dawką jest
1 �g/kg m.c. (nie więcej, niż 100 �g) podany i.v. Warto zwrócić uwagę, czy dysponujemy pre-
paratem o strukturze cząsteczki ludzkiej (hCRH), czy też owczej (oCRH), gdyż ten ostatni ma
dłuższy okres półtrwania, co daje odmienny efekt. hCRH wywołuje maksimum sekrecji ACTH
między 15 a 30 minutą a dla kortyzolu do 60 minuty. Test z CRH może mieć także ważne zasto-
sowanie przy cewnikowaniu zatok skalistych po obu stronach, w celu zebrania krwi niosącej
ACTH badanego odrębnie z prawej lub z lewej części przysadki, aby zidentyfikować, po któ-
rej stronie spodziewać się należy lokalizacji mikrogruczolaka odpowiedzialnego za chorobę
Cushinga [22, 23].
Również rzadko, dla celów praktycznej diagnostyki klinicznej, oznacza się stężenia globu-
liny wiążącej kortykosteroidy  CBG (w praktyce wiążącej nawet ponad 90% kortyzolu, nato-
miast inne steroidy w bardzo małym stopniu lub wcale). Trudno jednak przecenić jej znaczenie
dla równowagi kortyzolowej w organizmie [24]. Stanowi ona rodzaj zapasowego rezerwuaru,
w którym kortyzol pozostaje w pewnej dynamicznej równowadze wobec jego postaci wolnej,
krążącej we krwi. W formie związanej steroid ten jest oczywiście nieaktywny, ale też nie może
być metabolizowany, ani wydalany z moczem. Zwykle mierzy się stężenie kortyzolu całkowi-
tego w surowicy, gdyż o ile chcemy dowiedzieć się jak dużo wolnej (aktywnej) jego postaci
jest dostępnej, to w dobrym przybliżeniu uzyskujemy tę informacje z oceny ilości kortyzolu
wydalanego z moczem w ciągu doby. CBG nie podlega wahaniom dobowym według rytmu
podobnego do kortyzolu, co oznacza, że w porze nocnej, kiedy stężenia kortyzolu we krwi są
najniższe, jest on praktycznie całkowicie związany z CBG, której pojemność dla tego steroidu
nie jest wtedy w pełni wysycona. Z kolei raptowne wzrosty stężenia kortyzolu w warunkach
np. stresu, pozostawiają znaczącą ilość jego formy wolnej we krwi. Oznacza to, że jeżeli ob-
Zaburzenia czynności kory nadnerczy  rutynowe badania i genetyczne aspekty diagnostyki 127
serwujemy po stymulacji ACTH zwiększenie stężenia całkowitego kortyzolu we krwi, przykła-
dowo o 70% w stosunku do wartości wyjściowej, to efektywny wzrost obecności jego formy
wolnej jest kilkakrotnie większy, chociaż krótkotrwały. Lepszej ocenie tych zależności ma słu-
żyć, tzw. indeks wolnego kortyzolu, który jest proporcją między całkowitym kortyzolem i CBG
[25]. Nie jest to wskaz
nik doskonały i mimo wszystko lepiej byłoby posługiwać się oznaczenia-
mi kortyzolu wolnego, które jednak są bardziej pracochłonne i nie zyskały praktycznej akcep-
tacji w rutynowych badaniach. Wielu klinicystów woli ominąć problem rozróżnienia między
formą wolną i związaną, chociaż CBG nie występuje zawsze w tym samym stężeniu w krążeniu
oraz podlega wpływom różnych sytuacji w organizmie, np. estrogeny zwiększają, a androge-
ny zmniejszają jej produkcję przez wątrobę, insulina też zmniejsza tą produkcję, a progesteron
również może być wiązany [26-28]. Nasuwa to skojarzenie z zespołem policystycznych jajni-
ków, dla którego typowy jest i hiperandrogenizm, i hiperinsulinemia, aczkolwiek tam zamiast
CBG białkiem odgrywającym podobną rolę jest SHBG. W praktyce diagnostycznej CBG, mimo
że coraz lepiej poznawane, nadal odgrywa zbyt małą rolę [29].
Badania kortykosteroidów oraz ich metabolitów w moczu pozwalają uzyskać wiele waż-
nych informacji. Najczęściej posługujemy się oceną dobowych zbiórek moczu w warunkach
pozaszpitalnych, a więc zwykle bezstresowych. Odzwierciedla to sytuacje codzienne, życio-
we, chociaż według poczynionego wyżej opisu na temat roli CBG, warto byłoby stosować oce-
ny obecności kortykosteroidów w moczu także po standaryzowanej stymulacji z ACTH1-24.
Przedmiotem zainteresowania w badaniu jest nie tylko ich ilościowo bezwzględnie określone
dobowe wydalanie, ale także wzajemne proporcje, które mogą ujawnić odmienności steroido-
genezy i/lub obwodowego metabolizmu, a tym samym pozwolą zrozumieć równowagę stero-
idową chorego i potwierdzić bądz
wykluczyć chorobę [30].
Okazuje się, że zazwyczaj ilość wydalanego kortyzolu w moczu jest prostą projekcją jego
stężeń w formie wolnej, jakie pojawiają się we krwi w czasie prowadzenia zbiórki, ale nie za-
wsze tak jest. Wcześniej wspomniano o możliwym defekcie 11BHSD2 w nerce i w takiej właś-
nie sytuacji więcej wolnego kortyzolu przechodzi do moczu. Aby dokładniej ocenić sprawność
wspomnianego enzymu, trzeba ocenić proporcję wydalanego kortyzolu (F) do kortyzonu (E),
która w warunkach normalnych jest bliska 1:2 (podobnie u dzieci i dorosłych) [31, 32]. Jeżeli
wartość tej proporcji przesuwa się w stronę kortyzolu, to mamy prawo rozpoznawać ograni-
czenie sprawności 11BHSD2. Wcześniej zwrócono uwagę, że różne narządy mają w swoich ko-
mórkach aktywność typu 1 lub typu 2 dehydrogenazy 11�-hydroksy-steroidowej, powstaje
więc pytanie, jak ocenić aktywność 11BHSD1, skoro nie jest ona zlokalizowana w nerce [33].
W tym przypadku pomocne są dwuhydro- i tetrahydro-pochodne metabolity zarówno kor-
tyzolu (DHF, THF) jak i kortyzonu (DHE, THE). Ponieważ powstanie tych metabolitów jest pro-
cesem nieodwracalnym, a głównym miejscem, w którym on przebiega jest wątrobą i może
ona korzystać jedynie z takiej proporcji substratów (F i E), jak znajdzie się w jej krążeniu, dlate-
go proporcje THF:THE (dokładniej jeszcze rozróżnia się formy ą oraz � obu tetrahydropochod-
nych) obrazują m.in. aktywność 11BHSD1 w wątrobie [13]. Badania steroidów w moczu pro-
wadzi się zwykle metodami chromatografii (cieczowej lub lepiej i częściej  gazowej) w połą-
czeniu ze spektrofotometrią masową, co daje bardzo precyzyjne rozróżnienie wielu steroidów
i ich metabolitów, bądz
poprzedzających je macierzystych substratów na szlakach steroidoge-
nezy. Pozwala to na uzyskiwanie charakterystycznych profili o zasadniczym znaczeniu dla iden-
tyfikowania nieprawidłowości powstawania i metabolizmu steroidów [34]. Szczególnie wyspe-
cjalizowane w tych oznaczeniach jest laboratorium kierowane przez prof. Ewę Małunowicz
w Centrum Zdrowia Dziecka (Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej) w Warszawie.
128 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
Intencją niniejszego opracowania, które poruszyło tylko wybrane elementy diagnostyki
nadnerczowej, było wskazanie, że oprócz funkcjonowania tradycyjnie rozpatrywanej osi pod-
wzgórze przysadka nadnercza, rolę regulacyjną odgrywają jeszcze inne czynniki,warunkują-
ce obecność i właściwą lub patologicznie zmienioną interakcję kortyzolu z komórkami doce-
lowymi. Konsekwencją tego jest stopniowe wyjaśnianie takich obserwacji klinicznych, w przy-
padku których nie znano dotąd ich patomechanizmu, a opisywano je tylko poprzez ich obja-
wy. W ostatniej dekadzie dostrzeżono kliniczny aspekt zaburzeń obwodowego metabolizmu
kortyzolu i trzeba to uwzględniać w ocenie czynności kory nadnerczy.
Powyżej wymieniono podstawowe zasady diagnostyki nadnerczowej wraz ze wskazaniem
na konieczne do spełnienia warunki dla prawidłowej interpretacji wyników badań. Istnieje
jednak jeszcze inna grupa trudności diagnostycznych, która wynika z rzadkiego występowa-
nia zaburzeń lub wymaga bardziej wyrafinowanego postępowania w celu ostatecznego po-
twierdzenia rozpoznań. Są to choroby kory nadnerczy w różny sposób uwarunkowane gene-
tycznie, o cechach klinicznych niedoczynności bądz
nadczynności, które powinny być rozpa-
trywane również w kontekście ich rodzinnego występowania.
Nowoczesna diagnostyka endokrynologiczna coraz częściej obejmuje także badania mole-
kularne. Nie zawsze są one niezbędne dla postawienia prawidłowej diagnozy, która może być
oparta na przesłankach klinicznych, np. w autoimmunologicznym zespole wielogruczoło-
wym typu 1 (APS1), gdzie wystarczy wykazać obecność 2 spośród 3 charakterystycznych za-
burzeń: pierwotnej niewydolności kory nadnerczy, niedoczynności przytarczyc i/lub przewle-
kłej kandydozy skórno-śluzówkowej. Jednak w razie subklinicznych, niejasnych postaci cho-
roby analizy molekularne okazują się cennym narzędziem, wspomagającym lekarza. W przy-
padku APS1 przyczyną choroby są mutacje genu AIRE odpowiedzialnego za skuteczność ne-
gatywnej selekcji limfocytów podczas ich dojrzewania w grasicy. Upośledzona funkcja tego
genu umożliwia przedostawanie się do krwi komórek autoreaktywnych, co może sprzyjać
rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych. Znanych jest kilkadziesiąt różnego rodzaju mutacji
AIRE, a najczęstsza tzw. mutacja fińska R257X przeważa także pośród polskich chorych [35].
Również w przypadku adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X diagnosty-
ka molekularna nie jest postępowaniem rutynowym, ponieważ podstawę diagnozy stanowi
wykazanie wysokich stężeń bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu, fi-
broblastach skóry lub błonie komórkowej erytrocytów [36]. Wobec trudnego do przewidzenia
przebiegu choroby wiele nadziei wiązano jednak z badaniami molekularnymi genu ABCD1,
których wyniki próbowano powiązać z obrazem klinicznym. Niestety zróżnicowanie fenoty-
powe choroby nie wykazuje związku z genotypem, a nosiciele tej samej mutacji mogą pre-
zentować odmienne objawy kliniczne. Jak dotąd zidentyfikowano ponad 1100 mutacji w ge-
nie ABCD1, z czego około połowa jest unikatowa dla pojedynczych rodzin. Analizy moleku-
larne pozostają jednak nieocenioną alternatywą w przypadku niejednoznacznych wyników
badań biochemicznych w diagnostyce kobiet będących bezobjawowymi nosicielkami muta-
cji ABCD1. Badania sekwencji genu znajdują również zastosowanie w diagnostyce prenatalnej
płodów męskich, zagrożonych wystąpieniem adrenoleukodstrofii [37].
Molekularne badania prenatalne mogą odgrywać szczególnie istotną rolę w rodzinach,
w których stwierdzano przypadki wrodzonego przerostu nadnerczy. Z uwagi na autosomal-
ny recesywny typ dziedziczenia choroby, każde kolejne dziecko pary posiadającej już chore
potomstwo ma 25% szans odziedziczenia choroby. W przypadkach zdiagnozowanego niedo-
boru 21-hydroksylazy u rodzeństwa można podejmować próby wczesnej prenatalnej profilak-
tyki maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych u płodów żeńskich przez podawanie
Zaburzenia czynności kory nadnerczy  rutynowe badania i genetyczne aspekty diagnostyki 129
ciężarnym deksametazonu [38]. Badania prenatalne umożliwiają ustalenie płci dziecka oraz,
po wcześniejszym ustaleniu mutacji występującej w rodzinie, potwierdzenie lub wyklucze-
nie choroby, a w konsekwencji  dalsze decyzje terapeutyczne. Należy jednak pamiętać, że
diagnostyka molekularna genu kodującego 21-hydroksylazę (CYP21A2) należy do szczególnie
trudnych ze względu na zróżnicowany charakter spotykanych mutacji oraz bliskie sąsiedztwo
pseudogenu CYP21A1P o wysokim stopniu homologii z CYP21A2, co dodatkowo utrudnia ana-
lizy od strony technicznej [39].
Również w przypadku innych rzadkich zespołów związanych z występowaniem pierwot-
nej niedoczynności kory nadnerczy, diagnostyka molekularna zyskuje nie tylko znaczenie po-
znawcze, ale także wymiar praktyczny. Sprzężona z chromosomem X postać wrodzonego
niedorozwoju nadnerczy spowodowana jest mutacją w genie NROB1 [40]. Dotknięci cho-
robą chłopcy rozwijają zazwyczaj ostre objawy niewydolności nadnerczy w niemowlęctwie,
a w okresie dojrzewania ujawnia się u nich hipogonadyzm hipogonadotropowy. Badania mo-
lekularne pozwalają scharakteryzować rodzaj mutacji występujący w danej rodzinie, a następ-
nie wykrywać jej bezobjawowe nosicielki. Męskie potomstwo tych kobiet narażone jest na
zagrażające życiu, wczesne epizody przełomów nadnerczowych, dlatego noworodki te wyma-
gają szczególnie uważnej obserwacji, a w razie potrzeby  szybkiego wdrażania substytucji
steroidowej.
Badania molekularne mogą być również pomocne w wyjaśnianiu przyczyn nietypo-
wych wyników hormonalnych, jak to mam miejsce w zespołach niewrażliwości na ACTH.
Podobnie jak w przypadkach pierwotnego uszkodzenia nadnerczy, schorzenia te charakte-
ryzują się niskimi stężeniami kortyzolu i androgenów nadnerczowych w surowicy przy bar-
dzo wysokich poziomach ACTH, jednak u większości chorych zachowane jest prawidłowe wy-
dzielanie mineralokortykosteroidów [41]. Zespoły niewrażliwości na ACTH obejmują rodzin-
ny niedobór glukokortykosteroidów (familial glucocorticoid deficiency) typu 1 i 2, uwarun-
kowany zaburzeniami budowy lub lokalizacji receptora dla ACTH w błonie komórkowej oraz
zespół Allgrove a, będący efektem mutacji w genie AAAS, kodującym białko ALADIN1 o nieja-
snej funkcji [42]. U pacjentów z zespołem Allgrove a objawom niewydolności kory nadnerczy
towarzyszą zwykle zaburzenia wydzielania łez (alacrimia), achalazja wpustu, a często również
bogata symptomatologia neurologiczna. Zespoły upośledzonej odpowiedzi na ACTH dziedzi-
czone są w sposób autosomalny recesywny.
Do nieprawidłowości o trudnej diagnostyce, uwikłanych także w uwarunkowania gene-
tyczne, należy guzkowy przerost nadnerczy, który występuje w postaci mikro- lub makroguz-
kowej i może być zlokalizowane dwu- bądz
jednostronnie, czy też z przewagą jednego z nad-
nerczy. Są to przykłady zaburzeń o charakterze nadczynności kory nadnerczy.
Pierwotny barwnikowy guzkowy przerost nadnerczy (primary pigmented nodular ad-
renocortical disease  PPNAD) ma postać rozsianych mikroguzkowych ognisk porozdziela-
nych obszarami normalnej lub często atroficznej tkanki gruczołu. Sumaryczny efekt hormo-
nalny ujawnia się jako odmiana zespołu Cushinga. Choroba ta występuje w ramach szerszej
skłonności organizmu do podobnych odchyleń od normy w innych narządach i gruczołach, co
manifestuje się jako tzw. zespół Carney a [43]. Składają się na niego zaburzenia barwnikowe
pod postacią plam na skórze oraz zmian gruczolakowatych, których należy poszukiwać oprócz
nadnerczy, także w przysadce, tarczycy i gonadach. Ponadto częstym współistniejącym zabu-
rzeniem jest występowanie śluzaka serca, dlatego też w podejrzeniu tego zespołu rutynowo
wykonywane są badania echokardiograficzne. Choroba często manifestuje się rodzinnie i ma
genetyczne podłoże dotyczące przede wszystkim genu PRKAR1A (1ą regulatorowa jednostka
130 II. UKA
AD ENDOKRYNNY
zależnej od cAMP kinazy białkowej sterującej aktywnością kolejnych etapów kaskady moleku-
larnych zdarzeń prawidłowo, pierwotnie uruchamianych przez odpowiedni hormon stymulu-
jący po jego połączeniu z receptorem błonowym komórki docelowej). Gen zlokalizowany jest
na chromosomie 17 (17q22-24). Oprócz wskazanej tu wzmożonej aktywacji części toru regu-
lacyjnego różnych komórek mogą wystąpić też genetyczne wady hamujące aktywność fosfo-
diestarazy  enzymu degradującego cAMP  co prowadzi do podobnych efektów końcowych,
jak przy wzmożonej stymulacji. Wskazuje się tu przede wszystkim na mutacje genów PDE11A
i PDE8B, które często przyczynowo wiążą się z wariantami mikroguzkowej hiperplazji nadner-
czy bez pigmentacji [44]. Dawno już zaobserwowano, że ważnym klinicznym objawem mikro-
guzkowego rozrostu nadnerczy jest paradoksalna odpowiedz
na test hamowania deksameta-
zonem, który ujawnia zamiast zmniejszenia stężeń kortyzolu we krwi lub w wydalanym moczu
ich zwiększenie o ok. 50% [45]. Co więcej, wykazano, że efekt ten zależy od bezpośredniego
oddziaływania deksametazonu na komórki w obrębie guzków, które ponadto mają, w odróż-
nieniu od sąsiadujących komórek kory, zwiększoną liczbę receptorów dla glukokortykostero-
idów oraz obecność synaptofizyny (markera dla komórek neuroendokrynnych). W równie pa-
radoksalnym mechanizmie tego zjawiska nie uczestniczy cała oś podwzgórzowo-przysadko-
wo-nadnerczowa, gdyż można obserwować je także in vitro [46].
Inną postacią genetycznie uwarunkowanej nadczynności kory nadnerczy może być zespół
McCune-Albrighta, którego obraz kliniczny, jeżeli będzie dotyczył także nadnerczy (może
mieć też poza nadnerczową manifestację), bardzo przypomina mikroguzkowy rozrost tych
gruczołów. Także charakteryzuje się on występowaniem zmian skórnych pod postacią plam
o barwie  kawy z mlekiem (rozwijają się powoli, początkowo mają nikłą intensywność) oraz
może obejmować inne gruczoły dokrewne, wywołując ich stymulację na poziomie efektów
postreceptorowych. Bardzo ważnym dodatkowym zaburzeniem w tym zespole jest współwy-
stępowanie sukcesywnie rozwijających się zmian kostnych pod postacią ognisk torbielowa-
to-włóknistych, dających z czasem znaczne dolegliwości bólowe, zniekształcenia lub też pa-
tologiczne złamania (często ponawiane). Zmiany kostne są potwierdzeniem klinicznym roz-
poznania zespołu McCune-Albrighta [47]. Genetycznie problem związany jest ze stymulującą
mutacją genu GNAS odpowiedzialnego za spontaniczną aktywację białek Gą uczestniczących
w szlaku sygnalizacyjnym inicjowanym przez cAMP, ale tutaj zachodzi to bez stymulacji wła-
ściwego receptora. Podobnych zaburzeń doszukiwano się w przypadkach nadczynności kory
nadnerczy ujawniających się też w makroguzkowym rozroście, cyklicznie lub poposiłkowo.
Makroguzkowy rozrost nadnerczy, zwany też ACTH niezależnym makroguzkowym
rozrostem nanderczy (ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia  AIMAH) ma
heterogenny charakter jeśli chodzi o ocenę kliniczną, jak i genetyczną [48]. Tym co zwraca
uwagę są zwykle długotrwale i stopniowo rozwijające się objawy o typie cushingoidalnym.
W ciągu wielu lat mogą one ujawniać się cyklicznie. Nadnercza w reakcji na test hamowa-
nia deksametazonem reagują tak, jak w zespole Cushinga (nie ma tu paradoksalnej reakcji).
Ujawniają one osłabioną odpowiedz
po stymulacji w teście z oCRH. Nie stwierdza się typo-
wego rytmu dobowego. Wielokrotnie udaje się wykazać obecność zmian guzkowych w nad-
nerczach badaniami obrazującymi (KT, MRI). Zmienność obrazu klinicznego ma najprawdo-
podobniej swoją przyczynę w ujawnianiu na powierzchni komórek korowo-nadnerczowych
receptorów różnych nieswoistych dla nich hormonów (szczególnie wazopresyny  V1 i V2
oraz katecholamin  �-adrenergiczne, a także rzadziej glukozo-zależnego białka insulinotro-
powego  GIP i serotoniny, LH/hCG, IL-1 i leptyny), które indukują w nich zmiany troficzne
i czynnościowe z nadmiernym wydzielaniem steroidów włącznie, choć w różnych przypad-
Zaburzenia czynności kory nadnerczy  rutynowe badania i genetyczne aspekty diagnostyki 131
kach AIMAH mamy do czynienia z innymi odchyleniami w tym zakresie. Okazuje się też,
że w ocenie czynności wydzielniczej AIMAH przydatne jest wydalanie 17OH-steroidów,
które obejmuje nie tylko kortyzol, ale także jego różne metabolity. Metoda ta jest zwykle
wypierana przez oznaczanie samego kortyzolu w moczu, ale w podejrzeniu tego zaburze-
nia ujawnia znaczne zwiększenie wydalania całej grupy steroidów, a nie koniecznie same-
go kortyzolu. Okazuje się, że w histologicznie ocenionych postaciach AIMAH znaleziono
korelację między wielkością guzów a stwierdzaną w nich ekspresją różnych zaburzeń
genetycznych [49]. Guzy większe cechowały liczniejsze zaburzenia oraz częściej spotykano
między nimi aberracje bądz
mutacje promujące procesy onkogenne, natomiast guzy mniej-
sze cechowały defekty genetyczne modyfikujące głównie cechy czynnościowe zmienionych
komórek.
W przypadkach podejrzanych o rodzinne występowanie zaburzeń korowo-nadnerczo-
wych konieczne będą nie tylko badania czynnościowe, ale także genetyczne, dlatego w każ-
dym przypadku nad- lub niedoczynności kory nadnerczy trzeba zebrać ukierunkowany,
szczegółowy wywiad rodzinny oraz doprowadzić do badania przedmiotowego i/lub klinicz-
nego innych członków rodziny podejrzanych o podobne zaburzenia, bądz
nosicielstwo de-
fektu genetycznego, o ile taki został już wykazany u probanda [49, 50]. Tym pierwszym pa-
cjentem w danej rodzinie może być dorosły lub czasem dziecko. Wiemy, że potwierdzone kli-
nicznie przypadki choroby lub zespołu Cushinga zdecydowanie częściej spostrzega się w wie-
ku dorosłym, niż u dzieci i młodzieży. Prace analizujące obraz kliniczny oraz podłoże gene-
tyczne pierwotnej nadczynności kory nadnerczy w znacznym stopniu ignorują aspekt pedia-
tryczny zjawiska, choć zauważa się u nich, że ekspresja tych zaburzeń wskazuje na przewagę
płci żeńskiej oraz nasila się wraz ze zwiększeniem masy gruczołów. Nawet więc w przypad-
kach mutacji przekazywanych w rodzinie, ich ujawnienie w formie choroby następuje póz
-
niej [48]. Z drugiej strony często w praktyce pediatrycznej pojawiają się podejrzenia zespo-
łu Cushinga wśród pacjentów otyłych, które w przekrojowo wykonanym badaniu klinicznym
nie zostają potwierdzone bądz
są określone jako zespół pseudo-Cushinga. Biologia genetycz-
nie uwarunkowanych zaburzeń o typie pierwotnej nadczynności kory nadnercza charaktery-
zuje się często przewlekłym oraz opóz
nionym rozwojem dostatecznie wyraz
nej hipersekre-
cji kortyzolu, które pozwala ustalić właściwe rozpoznanie. Wynika z tego, że pacjentów w wie-
ku rozwojowym podejrzanych o hiperkortyzolizm trzeba obserwować przewlekle, wielokrot-
nie oceniając ustępowanie lub nasilanie objawów, a w tym ostatnim przypadku ponawiać ba-
dania przy użyciu testów klinicznych, metod obrazujących nadnercza (KT, MRI) i ewentualnie
rozszerzać diagnostykę o poszukiwania genetyczne (zwłaszcza przy obciążonym wywiadzie
rodzinnym) [51].
Piśmiennictwo
1. Hurwitz S., Cohen R.J., Williams G.H.: Diurnal varia- 4. Savage M.O., Lienhardt A., Lebrethon M.C. i wsp.:
tion of aldosterone and plasma renin activity: tim- Cushing s disease in childhood: presentation, inves-
ing relation to melatonin and cortisol and consisten- tigation, treatment and long-term outcome. Horm.
cy after prolonged bed rest. J. Appl. Physiol., 2004, Res., 2001, 55, supl. 1, 24-30.
96, 1406-1414. 5. Thevis M., Bredehoft M., Geyer H. i wsp.:
2. Nieman L.K.: Diagnostic tests for Cushing s syn- Determination of Synacthen in human plasma
drome. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2002, 970, 112-118. using immunoaffinity purification and liquid
3. Findling J.W., Raff H.: Cushing s syndrome: impor- chromatography/tandem mass spectrometry.
tant issues in diagnosis and management. J. Clin. Rapid. Commun. Mass Spectrom., 2006, 20, 3551-
Endocrinol. Metab., 2006, 91, 3746-3753. -3556.