10 2007 śródbłonek

1
08.01.2007
wykład 9
HORMONY ŚRÓDBA ONKA I TKANKI TA USZCZOWEJ
Przechodzimy do biochemii endokrynnej śródbłonka naczyń. Dawniej, proszę Państwa, śródbłonek
naczyń był postrzegany jako wyłącznie taka struktura o działaniu mechanicznym, czyli chroniąca wnętrze ściany
od tego co tam znajduje się w krwi obwodowej. Natomiast jakieś 25�30 lat temu zwrócono uwagę na to, że
gruczoł dokrewny, największy w naszym organizmie to jest właśnie śródbłonek naczyń. Powierzchnię ma równą
powierzchni boiska piłkarskiego, do piłki nożnej, natomiast waży około 2�3 kg nie ma większego gruczołu
dokrewnego, no chyba że uznamy tkankę tłuszczową też za gruczoł dokrewny, no a wówczas to w zależności od
indywidualnych osiągnięć może to być faktycznie największy gruczoł dokrewny w naszym organizmie...
ŚRÓDBA ONEK
Funkcje śródbłonka
Śródbłonek naczyń, czyli endothelium pełni funkcje rozliczne:
Szczególnie zajmiemy się dziś funkcją wazoaktywną, czyli regulacją napięcia ściany naczynia.
Druga bardzo istotna funkcja, od niej poznanie śródbłonka się rozpoczęło, to funkcja
przeciwkrzepliwa, czyli przeciwdziałanie adhezji i agregacji płytek krwi.
Dosyć dużo wiadomo na temat funkcji odpornościowej, ale ją potraktujemy po macoszemu.
Funkcja enzymatyczna o niej też będzie dużo.
Wydzielanie pewnych substancji o charakterze czynników wzrostu konkretnie VEGF�ów ma
działanie indukujące angiogenezę.
No i wreszcie to co wiedziano 200 i 300 lat temu bariera mechaniczna między płynącą krwią a
ścianą naczyniową.
Funkcja wazowaktywna
Funkcja wazoaktywna śródbłonka naczyniowego realizowana jest grupy substancji należących do dwóch
kategorii.
Pierwsza kategoria są to substancje, które zapewniają wazodilatację, czyli rozkurcz naczynia
krwionośnego i które w warunkach fizjologicznych są pobudzone w sposób konstytutywny, czyli stale się
wydzielają to oznacza ni mniej ni więcej, tylko że cały czas w warunkach fizjologicznych naczynia znajdują się
u zdrowej osoby w stanie wazorelaksacji. Do tych substancji numer 1 to jest EDRF, prostacyklina, EDHF,
bradykinina i histamina.
Na przeciwległym biegunie leżą substancje o działaniu wazokonstrykyjnym, czyli takie które kurczą
naczynie krwionośne. Do tej kategorii to przede wszystkim należy angiotensyna 2 zarówno z układu krążącego
jak i z układów tkankowych, endoteliny oraz tromboksan A2. W fizjologii balans między substancjami
wazodilatacyjnymi i wazokonstrykcyjnymi jest przesunięty na rzecz substancji wazodilatacyjnych, czyli naczynie
znajduje się w stanie rozkurczu fizjologicznego.
EDRF: Zaczynam od pierwszej substancji, czyli EDRF co znaczy z angielskiego Endothelium�Derived
2
Relaxing Factor, czyli czynnik sródbłonkopochodny o działaniu wazorelaksacyjnym. Wszystko zaczęło się,
proszę Państwa, o Alfreda Nobla, który żył w XIX w., który był chemikiem, inżynierem zajmującym się
odkrywaniem nowych substancji. Ok. 1860 roku rozpoczął badanie na trójazotanem gliceryny, czyli
nitrogliceryną. W 1867 roku
uzyskał patent na dynamit. Jak każdy człowiek był również chory. W 1890 roku zapadł na chorobę
niedokrwienną serca i wówczas jego lekarz domowy zapisał mu nitroglicerynę, która wówczas była znana, ale
Alfred Nobel wiedząc co ta nitrogliceryna łącznie z ziemią okrzemkową jako dynamit może powodować, no nie
chciał gliceryny stosować. Do dziś są studenci medycyny, którzy na egzaminie z farmakologii mówią, że
nitrogliceryna działa poprzez mikrowybuchy. Natomiast tak naprawdę, to oczywiście działa inaczej.
Mianowicie zupełnie niedawno dla mnie, a dla Państwa bardzo dawno, w 1980 roku dwaj badacze
Furchgott i Zawadzki, że jeśli drażnić receptor dla acetylocholiny występujący w śródbłonku naczyniowym, to
następuje rozkurcz leżących głębiej w warstwie naczynia komórek mięśni gładkich. Mało tego, stwierdzili, że
jeśli doprowadzić do denudacji tych komórek, czyli ich złuszczenia, to wówczas działanie acetylocholiny ustaje.
Był to namacalny dowód, że między śródbłonkiem naczyniowym, a komórkami mięśni gładkich istnieje
transmisja o charakterze humoralnym i tą substancję nazwali EDRF�em. Jeszcze raz przypominam jest to
Endothelium�Derived Relaxing Factor i tak był on przez lata nazywany.
Osiem lat pózniej Moncada i Ignarro (Moncada � Brazylijczyk parujący w dobrych londyńskich
laboratoriach) stwierdzili, że ta substancja wydzielana przez śródbłonek i transmitowana wgłąb ściany
naczyniowej ma naturę tlenku azotu (NO), chemiczną naturę tlenku azotu. I od tego momentu wiemy, że
EDRF=tlenek azotu. Jest to jedyna znana cytokina lub hormon o budowie nieorganicznej.
Dalej okazało się, że znane od XIX wieku nitrogliceryna i jej pochodne, które są lekami bardzo często
stosowanymi w chorobie niedokrwiennej serca działają poprzez tlenek azotu. Stąd też skoro nitrogliceryna jest
substancją egzogenną, to EDRF nazwano w tym momencie endogenną nitrogliceryną, czyli tlenek azotu to jest
endogenna nitrogliceryna w odróżnieniu od tej egzogennej, którą przyjmuje się jako lek w chorobie wieńcowej. A
następnie okazało się, że cała grupa obecnie bardzo modnych i szeroko stosowanych inhibitorów PDE5, między
innymi cytrynian sildenafilu, działają również lokalnie w tym miejscu, w którym działają, czyli naczyniach
prącia, poprzez mechanizm związany z tlenkiem azotu działając wazorelaksacyjnie. I za to w roku 1998 Furchgott
odkrywca EDRF�u, Ignarro i Muran otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii. Czyli sprawa
jest nowa.
W jaki sposób tworzy się tlenek azotu? W tym uczestniczą enzymy, które noszą nazwę syntaz tlenku
azotu, nie syntetaz, czyli tylko syntaz, czyli należą do kategorii jakiej?Głównej klasy? Pan X powie... Ha
ha..trafiony zatopiony... Kto powie? Tak proszę bardzo � jak zwykle niezawodny...(głos z sali Pan Y) Syntazy
czyli liazy . Tak jest do liaz. Mamy ich kilka kategorii, różnią się one miejscem występowania oraz tym czy ich
ekspresja ma charakter konstytutywny czy indukowany:
syntaza NO typu I, zwana inaczej nNOS jest tzw. neuronalną syntazą tlenku azotu. O niej dwa
słowa powiem dalej. Ona nas dzisiaj nie interesuje.
Druga, która również nas nie interesuje, która jest związana z układem odpornościowym, jest to
syntaza NO typu II, występująca w makrofagach. Kluczowe jej znaczenie odbywa się w procesie
niszczenia drobnoustrojów.
I ta, która nas szczególnie dzisiaj interesuje, czyli endotelialna syntaza NO (eNOS), syntaza NO
typu III, która jest syntazą o ekspresji konstytutywnej, czyli u każdego z nas w tym momencie
mimo, że tego nie odczuwamy syntaza NO pracuje pro publico bono albo pro bono sua powodując
syntezę tlenku azotu.
Każdy z tych enzymów wymaga określonych substratów. Jest to mianowicie arginina, tlen,
tetrahydrobiopteryna (BH4), zredukowany fosforan NAD�u (NADPH), FAD oraz kompleks kalmoduliny (CaM).
3
Produktem końcowym jest tlenek azotu, cytrulina i woda. Każda syntaza NO jest homodimerem czyli
zbudowana z dwóch identycznych podjednostek.
Przyjrzyjmy się klasycznemu eksperymentowi, który wykonany w latach 80�tych przez Furchgotta i
Zawadzkiego doprowadził do odkrycia EDRF�u. Działamy acetylocholiną na stosowny receptor występujący w
śródbłonku naczyniowym. Pobudzenie tego receptora powoduje hydrolizę fosfoinozytydów błonowych pod
wpływem fosfolipazy C, uwolnienie trifosforanu inozytolu (IP3), uwolnienie wapnia z magazynów
śródkomórkowych, powstanie kompleksu wapnia z kalmoduliną, aktywację syntazy NO, która do tej pory była
nieaktywna i w efekcie następuje synteza tlenku azotu, który opuszcza komórkę. Jak pokażę to dalej, kierunek z
którego przemieszcza się tlenek azotu jest kierunkiem do wnętrza ściany naczyniowej, czyli tu znajduje się
wnętrze ściany naczyniowej ten schemat nie jest do końca szczęśliwy. Stąd też należy traktować jako state of the
art, że ilość tlenku azotu w krwioobiegu w żaden sposób nie odzwierciedla ilości tlenku azotu produkowanego
przez komórki śródbłonka, bo tlenek azotu penetruje wgłąb ściany naczyniowej.
Przedmiotem zainteresowania badaczy był fakt w jaki sposób arginina dostaje się do komórki śródbłonka
naczyniowego. Spekulowano, że jest to transport bierny, inni mówili, że transport aktywny nie było na to
dowodu. Zwiastunem dowodu był fakt, że na początku lat XXI wieku na wielu poważnych zjazdach
amerykańskich towarzystw miażdżycowych i kardiologicznych uczestnicy byli częstowani przez skromnie ubrane
hostessy, we właściwym tego słowa znaczeniu, ciasteczkami zawierającymi argininę. No wydawało się to pic na
wodę w jaki sposób zjedzone ciasteczko zawierające argininę miałoby poprawić funkcję śródbłonka
naczyniowego. Aż powstał moment, kiedy w kluczowych czasopismach Amerykańskiego Towarzystwa Chorób
Serca m.in. Circulation ukazało się dowód na to, że w komórkach śródbłonka naczyniowego istnieją białka,
które w skrócie noszą nazwę CAT, czyli należy je kojarzyć mnemotechnicznie z takim przemiłym kotkiem, które
numerowane są o 1�4, a które oznaczają kationowe transportery aminokwasów. I dzięki funkcji tego białka
następuje transfer argininy do wnętrza komórek śródbłonka naczyniowego. Co się dalej dzieje? Pod wpływem
eNOS z argininy oraz pozostałych substratów zostaje wyprodukowany tlenek azotu. Penetruje on wgłąb ściany
naczyniowej.
Pod wpływem tlenku azotu dochodzi do aktywacji cyklazy guanylowej z literką s, czyli soluble.
Wspominałem na pewnym etapie omawiania cyklazy guanylowej, że istnieją dwie cyklazy guanylowe: jedna
związana z błoną, dla transmisji sygnału i generacji cyklicznego GMP, transmisji sygnału błonowego, a druga
występująca w formie rozpuszczalnej w cytozolu. I to właśnie chodzi o tą, która pod wpływem tlenku azotu
zmienia konformację układu hemu w swoim centrum katalitycznym i z formy inactive staje się formą active.
Doprowadza do przemiany GTP w cykliczny GMP to się dzieje w cytozolu, nie w błonie, to jest rozpuszczalna
cyklaza guanylowa, nie błonowa. I w efekcie powstaje cykliczny GMP, którego wzrost w komórkach mięśni
gładkich wywołuje rozkurcz tych komórek. Z tego wynika, że żeby nastąpił ten rozkurcz musi być sprawny
receptor, musi być ligand działający na ten receptor. A sprawny receptor to znaczy sprawna komórka śródbłonka.
Jeśli komórka śródbłonka ulegnie uszkodzeniu, a dziś o takich sytuacjach powiem, to wówczas mimo obecności
receptorów, mimo sprawnego układu w komórkach mięśni gładkich komórki mięśni gładkich nie znajdują się w
stanie wazorelaksacji tylko wazokonstrykcji, czyli kluczem do działania prawidłowego układu naczyniowego jest
sprawny śródbłonek naczyń.
Co się dalej dzieje z tlenkiem azotu? Oprócz tego efektu o którym mówiłem działania na cyklazę
guanylową i wzrost cGMP tlenek azotu, o tym też wspominałem, może reagować z anionorodnikiem
ponadtlenkowym i powstają peroksynitryle, czyli nadtlenoazotyny substancje o działaniu wysoce toksycznym
dla genomu komórki i działaniu, które powodować może śmierć komórki.
Kolejna bardzo ważna i modna sprawa ADMA, czyli asymetryczna dimetyloarginina. Asymetryczna
dimetyloarginina powstaje z białek. W wyniku hydrolizy tych białek powstaje ADMA, która albo zostaje
wydalona z moczem, albo poprzez enzym obecny w śródbłonku naczyniowym ulega hydrolizie. Jeśli śródbłonek
naczyniowy jest uszkodzony to ADMA hydrolizie nie ulega. może być tylko wydalona, ale jeśli na przykład jest to
4
osoba, która ma uszkodzony śródbłonek z powodu cukrzycy i nadciśnienia tętniczego to w tej kategorii osób
wydolność nerek ulega gwałtownemu obniżeniu, czyli ani nie może być ADMA zdegradowany ani nie może być
wydalony i wtedy stężenie ADMA rośnie w surowicy krwi. Od kilku lat wiadomo, że w pewnych grupach
pacjentów ADMA jest bardzo istotnym czynnikiem wystąpienia choroby niedokrwiennej i zawału mięśnia
sercowego. Dlaczego? Otóż ADMA jest bardzo silnym inhibitorem syntazy NO.
Na zakończenie o syntazach tlenku azotu nNOS, czyli neuronalna syntaza NO. Nas dzisiaj to interesuje też
głównie z punktu widzenia układu naczyniowego. Jest ona obecna w różnych częściach układu nerwowego.
Synteza nNOS odbywa się pod wpływem pobudzenia receptora NMDA to jest taki specyficzny receptor, którego
nazwa pochodzi stąd, że jego ligandem jest kwas N�metylo�D�asparginowy. Ligandem tego receptora jest również
kwas glutaminowy aminokwas, który uważany jest w ośrodkowym układzie jako tzw. aminokwas pobudzający.
Powstający przez dekarboksylację kwasu glutaminowego związek to? GABA, czyli kwas ł�aminomasłowy jest
aminokwasem hamującym, a kwas glutaminowy jest aminokwasem pobudzającym. No oprócz tego, że uważa się,
że powstający tlenek azotu mieć istotne znaczenie w długotrwałym pobudzeniu postsynaptycznym, to szczególnie
istotne znaczenie przypisuje się tlenkowi azotu w uszkodzeniach ośrodkowego układu nerwowego, które
występują po udarze mózgu, a następnie przywróceniu krążenia. Istnieje w medycynie pojęcie tzw. zespołu
reperfuzji. Jak krew nie dopływa to nie trzeba nikogo przekonywać, że jest fatalnie, bo nie dopływa krew i nie
dopływają rozmaite substancje odżywcze, ale okazuje się, że momentem krytycznym i dla mózgu i dla mięśnia
sercowego po przywróceniu przepływu jest tzw. zjawisko reperfuzji, czyli przywrócenia perfuzji. Wówczas w
tkankach ponownie dokrwionych dochodzi do wzmożenia procesów wolnorodnikowych. I tu wydaje się, że wzrost
syntezy tlenku azotu plus wzrost syntezy anionorodnika ponadtlenkowego może prowadzić do generacji
nadtlenoazotynu, czyli peroksynitrylu z konsekwencjami w postaci uszkodzenia komórki. To by było w
telegraficznym skrócie na temat tlenku azotu i EDRF�u.
Prostacyklina i tromboksan A2:Druga grupa substancji, które omówimy jednocześnie, z których
jedna ma działanie wazorelaksacyjne, a druga wazokonstrykcyjne, jest to prostacyklina oraz tromboksan A2.
Omawiamy te substancje dlatego, że mają wspólny rodowód. Ich związkiem wyjściowym do syntezy jest kwas
arachidonowy, czyli kwas eikozatetraenowy dwudziestowęglowy, czteronienasycony, który jest prawidłowo
zdeponowany w fosfolipidach błonowych w pozycji drugiej i pod wpływem fosfolipazy A2 zostaje z tychże błon
uwolniony. A przypominam, o czym już wcześniej mówiłem, że fosfolipaza A2 jest efektorem pośrednim.
Powstały kwas arachidonowy wchodzi na różne drogi przemian o czym będzie w przyszłym semestrze mowa.
Może ulegać utlenieniu przy węglu 5 i powstają leukotrieny biorące udział w reakcjach o charakterze
alergicznym. Może ulegać utlenianiu przy węglu 15 i wtedy powstają tzw. lipoksyny. A nas dzisiaj interesuje jego
utlenianie przy węglu 11, czyli tzw. droga cyklooksygenazowa nazywana tak dlatego, że kluczowym enzymem na
tej drodze jest enzym, który nazywa się cyklooksygenaza, w skrócie COX. COX�y są różne. Jest COX�1, jest
COX�2. Nas interesuje w tym układzie COX�1. Cyklooksygenaza powoduje, że powstają cykliczne wewnętrzne
nadtlenki prostaglandynowe, w skrócie PGG2 i PGH2, z których w zależności od tego jaki występuje garnitur
enzymatyczny w określonej komórce mogą powstawać: prostaglandyny, które są mediatorami reakcji zapalnej i
które nas dzisiaj nie interesują i one powstają w różnych tkankach. Jeśli rzecz odbywa się w śródbłonku
naczyniowym do PGG2 i PGH2 pod wpływem syntazy prostacykliny ulegają przekształceniu w prostacyklinę, w
skrócie PGI2, a jeśli rzecz odbywa się w płytkach krwi to powstaje tromboksan A2, w skrócie TX�A2. Obie
substancje są wysoce nietrwałe, ale wysoce aktywnie biologicznie o działaniu antagonistycznym wobec siebie.
Jeśli w śródbłonku naczyniowym powstaje prostacyklina, ona penetruje wgłąb ściany naczyniowej, ale
również część prostacykliny przedostaje się do krwioobiegu. Co robi prostacyklina w komórkach mięśni
gładkich? Tlenek azotu powodował wzrost cGMP. Prostacyklina powoduje wzrost cAMP. To również wywołuje
wazorelaksację komórek mięśni gładkich. Czyli działanie prostacykliny i działanie tlenku azotu jest działaniem
5
synergistycznym. Ta część prostacykliny, która przedostaje się do krwioobiegu działa na obecne tam płytki krwi
zapobiegając zlepianiu się tych płytek, czyli zjawisku agregacji.
Podsumowując, prostacyklina ma działanie w układzie sercowo�naczyniowym korzystne,
przeciwmiażdżycowe. Wyraża się one działaniem rozkurczającym na ścianę naczyniową, działaniem hamującym
przywieranie płytek krwi do śródbłonka, czyli działaniem antyadhezyjnym oraz działaniem antyagregacyjnym,
czyli przywieraniem płytek krwi do siebie nawzajem. Działanie tromboksanu A2 jest przeciwstawne. W
pierwszym rzędzie wywołuje on skurcz naczyń krwionośnych, czyli działanie wazokonstrykcyjne, sprzyja
przyleganiu płytek do śródbłonka,
czyli działaniu proadhezyjnym i wreszcie przylepianiu się płytek do siebie,
czyli działaniu proagregacyjnym. To działanie sprzyja procesowi miażdżycowemu.
No i teraz musimy nieco zawikłać sprawę. W pewnych sytuacjach patologicznych śródbłonek naczyniowy
nie tylko, że przestaje produkować prostacyklinę, co byłoby zrozumiałe, bo jak coś się uszkodzi to przestaje
działać. Mało tego, że przestaje wydzielać prostacyklinę to zaczyna dodatkowo wydzielać tromboksan A2. Czyli
są 2 nieszczęścia w 1, bo i brak prostacykliny i wzrost syntezy tromboksanu A2. Poznanie tego mechanizmu w
latach 70�tych, za co również przyznano w pewnym momencie Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii
o którą otarł się jeden z Polaków, jako pierwszy i chyba ostatni w historii, było stwierdzenie, że kwas
acetylosalicylowy ma działanie hamujące aktywność cyklooksygenazy. Kwas acetylosalicylowy, czyli
opatentowana przez firmę Bayer Aspiryna. Jak w tym dowcipie z blondynka, która przychodzi do apteki i
mówi: Poproszę kwas acetylosalicylowy � Ma Pani na myśli polopirynę? � Wie Pan, nie mam pamięci do
nazw. Więc cyklooksygenazy w odpowiedniej dawce stosując można zablokować syntezę tromboksanu w
płytkach, a nie blokować syntezy prostacykliny , bowiem cyklooksygenza w płytkach jest bardziej wrażliwa na
działanie kwasu acetylosalicylowego niż cyklooksygenaza obecna w ścianie naczyniowej. Jeśli zastosować
odpowiednio wysoką dawkę kwasu acetylosalicylowego blokujemy obydwie drogi i korzyść jest znikoma. Chodzi
o dawkę taką, która nie jest dawką kwasu acetylosalicylowego o działaniu przeciwbólowy, przeciwzapalnym i
przeciwgorączkowym, ale taką która stosowana jest w prewencji wtórnej choroby niedokrwiennej.
EDHF: Kolejna substancja o działaniu wazorelaksacyjnym to jest EDHF, czyli Endothelium�Derived
Hyperpolarizing Agent albo Factor jak kto woli, czyli czynnik śródbłonkopochodny o działaniu
hiperpolaryzującym. Mechanizm działania tej substancji polega na otwarciu kanału potasowego. Potas pełnym
strumieniem wlewa się do wnętrza komórki, wywołuje hiperpolaryzację, czyi powoduje, że komórka jest
niezdolna do odpowiedzi elektrycznej, następuje rozkurcz. I z mechanizmu działania o którym dotąd mówiłem
wynika, że działanie EDRF za pośrednictwem cyklicznego GMP i EDHF za pomocą kanału potasowego są
działaniami niezależnymi i synergistycznymi.
Bradykinina: Kolejna substancja bardzo ciekawa bradykinina. Bradykinina jest pochodną w wyniku
rozpadu enzymatycznego dużych peptydów o nazwie kininogeny. O takim jednym: High Molecular Weight
Kininogen mówiliśmy na początku roku przy okazji omawiania układu krzepnięcia. Jednym z przedstawicieli jest
bradykinina kinin. Mamy taki eksperyment proszę Państwa: działamy bradykininą na ścianę naczyniową. Jeśli jest
zachowany śródbłonek naczyniowy, wraz ze wzrostem stężenia bradykininy następuje wzrost relaksacji. Jeśli
śródbłonek ulegnie uszkodzeniu lub zdjęciu, bradykinina nie działa. Jest to namacalny dowód na to, że receptor
dla bradykininy obecny jest w śródbłonku naczyniowym. Jest to receptor, który w skrócie nazywamy BK2, czyli
receptor bradykininowy typu II. Pobudzenie tego receptora powoduje wzrost syntezy tlenku azotu. Tlenek azotu
zgodnie z tym co mówiłem wcześniej penetruje wgłąb ściany naczyniowej, w komórkach mięśni gładkich
aktywuje cyklazę guanylową rozpuszczalną, powstaje cGMP etc. etc.
Komórki śródbłonka naczyniowego posiadają na swojej powierzchni ektoenzym, znany już z ćwiczeń,
ACE wybielacz nad wybielacze, czyli Angiotensin Converting Enzyme, którego jednym z substratów jest
6
bradykinina. ACE działając na bradykininę powoduje jej inaktywację i powstają nieaktywne peptydy, które
swojego działania na BK2 nie wywierają.
Histamina: Kolejna substancja o działaniu wazorelaksacyjnym histamina. Histamina jest aminą
biogenną powstającą w różnych komórkach m. in. komórkach śródbłonka naczyniowego w procesie
dekarboksylacji histydyny. HDC, czyli dekarboksylaza histydynowa powstaje histamina. I teraz proszę spojrzeć
na ważny moment: jeśli histamina ulegnie uwolnieniu do krwioobiegu i zadziała na receptor H1 obecny w
śródbłonku naczyniowym efektem tego jest wzrost syntezy EDRF, które penetruje wgłąb i powoduje rozkurcz
komórek mięśni gładkich. Jeśli ta sama histamina zadziała bezpośrednio na receptory zawarte w komórkach
mięśni gładkich wywołuje skurcz tych mięśni. Z tego wynika, że we wstrząsie anafilaktycznym, czyli jak ktoś ma
bliskie spotkanie z osą lub pszczołą albo innym stworzeniem, to który mechanizm będzie działał? (z sali)
Skurczu Jak to ta pszczoła to tutaj wchodzi nam w mięśnie gładkie? Albo osa? Jak Ewa Sałacka miała
spotkanie z tą osą to co skurczyło jej się coś? Wówczas, jak mamy spotkanie bliskiego stopnia z takim gadem na
którego jesteśmy uczulenie, to z mastocytów komórek tucznych uwalnia się histamina. Ona krąży w
krwioobiegu, czyli na ten receptor działa i efektem jest gwałtowny rozkurcz. Następuje wstrząs anafilaktyczny ze
spadkiem ciśnienia, a ze skurczem oskrzeli, a my mówimy o układzie naczyniowym nie o oskrzelach. Ale dam
Panu jeszcze szansę się dzisiaj zrehabilitować...albo pogrążyć, no to już zależy od Pana..
Przechodzimy do substancji o działaniu wazokonstrykcyjnym.
Endoteliny: EDRF i endoteliny narodziny mniej więcej w tym samym okresie lata 80�te. Japończyk
Yanagisawa odkrył endotelinę 1. Jest to grupa peptydów 21�aminokwasowych produkowanych przez komórki
śródbłonka naczyniowego, które uważane są za najsilniejsze substancje o działaniu wazokonstrykcyjnym.
Rozmaite substancje: angiotensyna 2, noradrenalina powodują wytwarzanie przez śródbłonki endoteliny. Część
endoteliny obecna jest w krwioobiegu. Niektórzy produkują takie nic niewarte pracki, które pokazują, że ta
endotelina w krwioobiegu mówi o tym jaka jest funkcja śródbłonka, ale tak naprawdę endotelina penetruje wgłąb
i powoduje bardzo silny skurcz naczyń krwionośnych.
Znaczenie patogenne w różnych chorobach. Są dowody na to, że to w nadciśnieniu tętniczym może
uczestniczyć, w przebiegu zawału mięśnia sercowego. Bardzo istotna sprawa ostra przednerkowa niewydolność
nerek, która sprawia, że nerka jest sprawna, ale przestaje działać, bo w wyniku skurczu naczyń mniej krwi do niej
dociera. W związku z tym, że jest taka ważna wymyślono substancje, które mają działanie antagonistyczne. Taką
substancją od lat testowaną, która akurat przechodzi pewne próby kliniczne jest bozentan.
Przechodzimy do bardzo ważnego działu, który na bardzo interesuje, bo się tym naukowo zajmujemy, więc
co byście na ten temat powiedzieli to i tak nie będziemy usatysfakcjonowani, wobec czego rzadko ot to pytamy,
ale pytamy:
Angiotensyna 2: Żeby mówić o angiotensynie trzeba sobie uświadomić najpierw istnienie w
organizmie czegoś co nazywamy RAS�em, czyli Renin�Angiotensin System. Proszę tego nie nazywać systemem
renina�angiotensyna�aldosteron, bo to jest wyłącznie taki bardzo wąski wycinek działania całego układu RAS.
Układ RAS ten, który dotąd znacie to jest tzw. układ krążący. Funkcją układu krążącego jest tylko i wyłącznie
jedna funkcja mianowicie utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i to jest najmniej interesująca
funkcja całego układu RAS. Natomiast najbardziej interesującym faktem jest istnienie w wielu miejscach w
organizmie, pewnie wszędzie tzw. lokalnych, czyli parakrynnych układów RAS, które biorą udział w całym
spektrum rozmaitych funkcji. Ale nas ze względu na wagę problemu no i to o czy dzisiaj mówimy będzie
interesował RAS w układzie sercowo�naczyniowym, czyli w dwóch miejscach: w mięśniu sercowym i w
naczyniach krwionośnych. Ale RAS jest wszędzie. Oba układy endokrynny, czyli krążący i układy tkankowe,
7
czyli parakrynne znajdują się w bardzo ścisłej komitywie ze sobą. Na czym ta komitywa polega? W
poszczególnych miejscach organizmu mogą być produkowane wyłącznie określone pojedyncze komponenty
całego układu, które są pozyskiwane przez układ krążący. A inne komponenty układu RAS wyprodukowane w
innych miejscach za pośrednictwem układu krążenia mogą być pozyskiwane przez określony układ RAS. Czyli są
miejsca takie, gdzie wszystko jest wyprodukowane w miejscu w którym się rzecz odbywa, tak na przykład dzieje
się w układzie naczyniowym, ale są miejsca, gdzie nie wszystkie komponenty układu są wyprodukowane, a mimo
to układ działa, bo za pośrednictwem układu krążącego pozyskuje pewne brakujące komponenty.
Układ jak widać jest skomplikowany i taki jest wyłącznie cel tego slajdu. Dotąd wiedza Państwa w wielu
miejscach kończyła się na istnieniu tzw. angiotensyny 2. Wiadomo, że z tej angiotensyny 2 powstają dalsze
angiotensyny, które mają rozmaite numery. A nas jeszcze dzisiaj w dalszej części będzie interesowała
angiotensyna 1�7, która jest pochodną angiotensyny 2. Istnieje tu szereg enzymów proteolitycznych, które
poszczególne angiotensyny przekształca jedną w drugą. Dawniej uważano, że powstające angiotensyny z
angiotensyny 2 są związkami o działaniu nieaktywnym. A w miarę odkrywania kolejnych układów RAS w innych
tkankach się okazało, że te rzekomo nieaktywne substancje peptydowe mają jednak swoją aktywność, czyli
sprawa jest jak bym to powiedział dobry prokurator rozwojowa.
Zajmijmy się tym znanym już od przedszkola lub od gimnazjum w porywach układem krążącym RAS,
który nas będzie interesował w stopniu wyjątkowo małym. Układ ten składa się z białka produkowanego przez
wątrobę, które nazywa się angiotensynogen, które to białko krąży sobie po naszym organizmie, dociera sobie do
nerki i tam aparat przykłębkowy produkuje enzym proteolityczny, proteazę kwaśną o nazwie renina, która
przekształca angiotensynogen w angiotensynę 1. Angiotensyna 1 dalej sobie krąży w naszym organizmie, dociera
do krążenia płucnego, gdzie śródbłonek naczyń krwionośnych ma obecny na swojej powierzchni w dużej ilości
enzym konwertujący. I tam następuje przekształcenie angiotensyny 1 w angiotensynę 2. Angiotensyna 2 krąży
sobie po różnych miejscach organizmu. Przede wszystkim działa na receptor AT1 zlokalizowany w naczyniach
krwionośnych i wywołuje ich skurcz, czyli podnosi ciśnienie tętnicze krwi. I dalej ten układ krążący i obecna w
nim angiotensyna 2 za pośrednictwem receptora AT1 zlokalizowanego w warstwie kłębkowatej kory nadnercza
powoduje wzrost syntezy aldosteronu, który to w nerce powoduje wzrost wchłaniania sodu, a za sodem podąża
woda, czyli zwiększa się tym samym wolemia. I mamy dwa mechanizmy: wzrost ciśnienia za pośrednictwem
wazokonstrykcji i wzrost ciśnienia za pośrednictwem wzrostu wolemii, czyli dowiodłem, że działaniem układu
krążącego RAS jest utrzymanie ciśnienia tętniczego krwi na określonym poziomie. To jest jedyny cel tego układu.
No i też musimy sobie, żeby przejść dalej wątpliwości, kto mówi temu układowi, żeby to ciśnienie
prawidłowe utrzymywać. Cała tajemnica tkwi w nerce. I też nie chcielibyśmy się od Państwa jakiś rewelacji
dowiedzieć, więc żeby rozwiać te wątpliwości to o tym mówię. W kanaliku nerkowym, w kanaliku dystalnym jest
aparat przykłębkowy zbudowany z kilku elementów. Receptor tego urządzenia zlokalizowany jest nie w naczyniu
krwionośnym tylko w kanaliku nerkowym. I on ulega pobudzeniu przez małą ilość sodu przepływającą przez
mocz pierwotny. I jak sobie ten aparat myśli, ta plamka zbita czy zwarta jak kto woli? Skoro mało sodu koło mnie
przepływa tzn. mało krwi się przefiltrowało w nerce. A skoro mało krwi się przefiltrowało w nerce tzn. mało krwi
dopłynęło do nerki. Dlaczego mało krwi dopłynęło? Bo jest niskie ciśnienie tak sobie myśli ta nerka. Jak sobie
to wymyśliła w oparciu o informację na temat ładunku jonów sodowych to podejmuje akcję. Mianowicie, komórki
mioidalne wydzielają reninę i renina przedostaje się do krwioobiegu, ale informacja płynie nie z naczynia tylko z
kanalika nerkowego i bodzcem jest ilość jonów sodowych dopływająca. Mało jonów sodowych = mało krwi
dopłynęło. Jak pokazuje życie i patologia związana z człowiekiem nie zawsze ta informacja jest informacją
prawdziwą.
Enzym konwertujący to tak jak na temat naszych rozważań na temat specifity i non�specifity, których już
nie będę dzisiaj tutaj przytaczał nie jest enzymem swoistym wyłącznie dla angiotensyny 1. Oprócz tego ma w
repertuarze kilka innych substancji o których już mówiłem m. in. bradykinina i substancja P. Obie te substancje
warunkują wazorelaksację, więc jeśli je zdegradujemy to następuje wazokonstrykcja. Prostaglandyny mogą być
8
hydrolizowane przez ACE. Bardzo istotna sprawa endogenne peptydy opioidowe na które nie ma tutaj też
miejsca, ale które są w programie naszych rozważań, więc proszę się z nimi zapoznać. Chodzi o enkefaliny,
endorfiny i dynorfiny, czyli substancje, które swoim działaniem naśladują roślinny alkaloid opium. Oraz
substratem jest luliberyna, czyli hormon uwalniający powstający w podwzgórzu, który działa na przysadkę w
zakresie gonadotropin. I teraz proszę sobie zapamiętać, że przekształcenie angiotensyny 1 w angiotensynę 2 w
układzie krążącym, czyli endokrynnym w 100% odbywa się przez ACE. Natomiast w układach tkankowych
zaledwie 20% ulega przemianie angiotensyny 1 w angiotensynę 2 przez enzym konwertujący, natomiast 80%
przez inne enzymy wśród, których najważniejsza jest chymaza, w skrócie CAGE tak jak klatka albo Nicolas
Cage jak kto woli...czyli Mikołaj Klatka.
Chymaza to rozróżnienie jest bardzo ważne bowiem inhibitory enzymu konwertującego, z którymi już
się Państwo zetknęli przy okazji omawiania inhibitorów enzymów ważnych klinicznie, nie mają działania
hamującego chymazę.
Powstała nam angiotensyna 2. Angiotensyna 2 działa na receptory, które mogą być różne, różniste. Mogą
być błonowe, mogą jądrowe, mogą być wewnątrzkomórkowe. Ale nas do dalszych rozważań z punktu widzenia
praktyki przyszłej interesują dwa enzymy błonowe, mianowicie receptor AT1 i receptor AT2 to są receptory
zlokalizowane w błonie cytoplazmatycznej. Z punktu wiedzenia rozwoju ontogenetycznego czas pojawiania się
receptorów AT1 i AT2 jest niejednakowy. Receptor AT1 jest obecny zawsze, czyli jest obecny zarówno w
naczyniach płodowych jak i w organizmie dorosłego człowieka. Dzięki niemu w okresie rozwoju osobniczego
następuje proliferacja komórek mięśni gładkich, czyli innymi słowy naczynia przyrastają na długość i na grubość.
Stąd na przykład tętnica ramienna jest dłuższa u osoby, która ma 2m niż u noworodka, który ma 50cm. Natomiast
receptor typu A2 obecny jest wyłącznie w tkankach płodowych. Ale okazuje się, że w sytuacjach w których
dochodzi do patologii układu naczyniowego, na przykład procesu miażdżycowego, następuje pojawienie się
ponowne receptora AT2, czyli takie uszkodzone naczynie zachowuje się jak naczynie płodowe. Przypuszcza się,
że jest to obrona układu naczyniowego przed działaniem niekorzystnych bodzców na układ naczyniowy1, bowiem
pobudzenie receptora AT2 ma działanie wysoce korzystne m. in. hamuje proliferację komórek mięśni gładkich.
Jak działa receptor typu AT1? Działa w następujący sposób, który omówię, teraz nikt nic nie pisze,
wszyscy patrzą na slajd, a potem robią sobie krótkie 30�sekundowe resum� z tego. Mianowicie angiotensyna 2
działając na AT1 za pośrednictwem białka G i fosfolipazy C doprowadza do hydrolizy PIP2. Uwalnia się IP3,
diacyloglicerol. IP3 uwalnia wapń z magazynów wewnątrzkomórkowych, ale równocześnie inne wtórne
przekazniki powodują otwarcie kanałów jonowych i napływ jonów wapniowych do wnętrza komórki, czyli
uniwersalnym mechanizmem końcowym działania receptora AT1 jest wzrost stężenia wapnia zjonizowanego
wewnątrzkomórkowo na drodze uruchomienia napływu dokomórkowego i uwolnienia z magazynów
wewnątrzkomórkowych. Uwolniony wapń łączy się z układem kalmoduliny i jako aktywny kompleks
kalmodulina�wapń doprowadza do wszystkich tych zjawisk, o których w odpowiednim momencie przed Świętami
Bożego Narodzenia mówiliśmy. Sprawa jasna? Przerysować. Czas 30 sekund. Czas jest tak długi, bo mamy dobre
tempo. Jasne wszystko? No tu mam nadzieję, że rozumiecie o co chodzi, że powstaje jakiś IP4 albo jakiś kwas
fosfatydydowy, któryś z wtórnych przekazników otwierających kanały błonowe. Kluczem do wszystkiego jest
napływ wapnia wzrost wapnia w cytozolu.
Jakie są efekty działania obu receptorów? Receptor typu AT1 jest receptorem o ekspresji konstytutywnej
w tkankach dorosłego człowieka. Natomiast receptor typu AT2 ma ekspresję indukowaną. Ta indukcja następuje
w sytuacjach uszkodzenia układu naczyniowego, bo w naczyniach płodowych jeden i drugi ma ekspresję
konstytutywną. No i to co jest dobrze znane wzrost resorpcji sodu w kanalikach nerkowych. Efekt:
" Wzrost sodu, za nim wzrost wody, wzrost wolemii, wzrost ciśnienia. Wazokonstrykcja, czyli skurcz
naczyń wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
" Wzrost i proliferacja komórek działanie niekorzystne
1 a masło jest maślane;p
9
" Hamowanie funkcji śródbłonka naczyniowego, wszystko co mówiliśmy dobrze o śródbłonku po
pobudzeniu receptora AT1 przestaje dobrze działać.
" Indukcja proliferacji smooth muscle cells, komórek mięśni gładkich bezpośredni etap prowadzący do
pogrubienia ściany naczyniowej, do procesu miażdżycowego.
" Stymulacja syntezy Extracellular Connective Tissue Matrix wzrost syntezy kolagenu, elastyny,
proteoglikanów.
" Działanie promiażdżycowe.
" Kolejna bardzo ważna sprawa pod wpływem receptora AT1 następuje gromadzenie lipoprotein o małej
gęstości ten skrót będzie się w przyszłym semestrze śnił po nocach w ścianie naczyniowej.
Przed tym w sytuacji uszkodzenia układu naczyniowego komórka się broni na jej powierzchni dochodzi
do indukcji syntezy AT2. Ta sama angiotensyna 2 działając na drugi typ receptora przedstawia swoje zupełnie
inne oblicze. Mianowicie dochodzi do obniżenia resorpcji sodu, czyli ochrona przed przeładowaniem układu
sercowo�naczyniowego sodem wiadomo sód działa niekorzystnie, rozkurcz naczyń, bo tak działa pobudzenie
receptora AT2. Receptor AT2 sprzężony jest z syntazą NO, czyli pobudzenie AT2 = wzrost syntezy tlenku azotu.
No i wreszcie hamowany jest wzrost i proliferacja komórek, czyli odwrócenie tego niekorzystnego działania o
którym tu jest wspomniane.
Działania angiotensyny 2 dokonują się za pośrednictwem tego receptora AT1, który ma ekspresję
konstytutywną on jest obecny w różnych tkankach:
" Co się dzieje w nerce? Generalnie wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
" Działanie za pośrednictwem OUN również wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Ośrodkowe działanie
hipertensyjne, czyli za pośrednictwem OUN skurcz naczyń, wzrost pragnienia, im więcej pijesz tym
więcej wody się wchłania, tym większa objętość krwi krążącej.
" Wzrost uwalniania wazopresyny doprowadza również do hiperwolemii.
" Wzrost wydzielania ACTH za pośrednictwem aldosteronu, za pośrednictwem glikokortykoidów przede
wszystkim również doprowadza do wzrostu wolemii.
" Uwalnianie adrenaliny i noradrenaliny te same konsekwencje.
Co dzieje się w układzie sercowo�naczyniowym? To jest tu streszczone, zaraz to skomentuje tylko sobie
tam szrajbnijcie kilka słów na ten temat... Niech Pan sobie usiądzie na przeciwko ekranu. Gdzie Pan zgubił
okulary? Pan Z: Zapomniałem Jak to można zapomnieć? Jak Pan Hilary nie wie gdzie są okulary... Niech Pan
tak jak premier Suchocka na takich łańcuchach gustownych nosi... Pan Z: ?Jest to mało wygodne? Ah, do
wszystkiego się można przyzwyczaić, ona się przyzwyczaiła, Pan też się przyzwyczai. No ale jak Pan nie widzi to
niech Pan sobie usiądzie w pierwszej ławce. Pan Z: Ale to naprawdę nie pomoże To może se Pan nawet tu usiąść
(na scenie). Tak napisane? Bo chcę skomentować ostatni punkt. Czyli tak: działanie w obrębie układu
naczyniowego jest wysoce wysoce niekorzystne. Doprowadza do bardzo dwóch poważnych patologii2 w obrębie
układu sercowo�naczyniowego. Jedna patologia to jest proces toczący się w obrębie ściany naczyń proces
prowadzący do pogrubienia ściany naczyniowej i do zwężenia światła naczynia, czyli to co ogólnie nazywamy
miażdżycą. Jak to się dokonuje? Przyrasta masa komórek mięśni gładkich, następuje wzrost syntezy czynników
wzrostu i receptorów dla nich w obrębie ściany naczyniowej, czyli na przykład taki PDGF silnie działający
promiażdżycowo, ulega jego działanie nasileniu. To jest bardzo niekorzystne działanie w obrębie mięśnia
sercowego, o którym zaraz powiem, przerost kardiomiocytów, czyli pogrubienie ściany komory, zwłaszcza lewej
komory serca. Działanie prozakrzepowe pod wpływem angiotensyny 2 rośnie ilość osoczowych czynników
krzepnięcia, a również płytki krwi bardziej chętnie ulegają agregacji.
Dalej, angiotensyna 2 może przyłączyć się do lipoprotein klasy LDL. Ten proces nazywa się
angiotensynizacją LDL. I na tym etapie dzisiaj należy poprzestać i w tym miejscu sobie zrobić taką gwiazdkę i
gdzieś w marcu do tego tematu wrócimy dla wybrańców .
2 Ach, ta składnia...
10
No i wreszcie, pod wpływem angiotensyny 2 dochodzi do uruchomienia w komórce enzymów, które
generują reaktywne formy tlenu, czego chyba nie muszę komentować.
No i teraz tak, najważniejszą konsekwencją działania angiotensyny 2 na mięsień sercowy jest zjawisko,
które nazywa się w skrócie LVH, a to jest skrót z angielskiego Left Ventricular Hypertrophy, czyli przerost lewej
komory mięśnia sercowego. Proszę spojrzeć w którym kierunku ta komora przyrasta. Tak, każdy widzi
dośrodkowo, czyli objętość komory ulega zmniejszeniu. Nie trzeba chyba wyjaśniać jakie są konsekwencje tego
faktu. Prowadzi to do niewydolności krążenia. Mało tego, wraz ze wzrastającym mięśniem nie przyrasta ilość
naczyń krwionośnych. Jakie konsekwencje? no, niedokrwienie miocardium. I trzecia sprawa, wraz z rosnącym
pod wpływem angiotensyny 2 mięśniem sercowym nie przyrasta ilość elementów bodzco�przewodzących. Jakie
konsekwencje? Zaburzenia rytmu. Czyli ktoś kto na LVH ma do wyboru 3 rodzaje śmierci: z powodu
niewydolności krążenia, na zawał serca lub na migotanie komór. To są konsekwencje działania angiotensyny 2.
No skoro takie są niebezpieczne te konsekwencje to od dawna próbowano to działanie farmakologicznie
zmodyfikować. W miarę jak zaczęto poznawać ten układ, to najpierw zainteresowano się reniną, ale inhibitory
reniny poniosły absolutne fiasko. W latach 80�tych jak poznano ACE i jego mechanizmy działania zainteresowano
się bardzo grupą substancji, czyli inhibitorami ACE. To jest w tej chwili jeden z czołowych sposobów
oddziaływania w tej chwili na układ renina�angiotensyna. To są wszystkie te leki, które tam w nazwie mają �pryl,
w przyrostku, czyli enalapryl, peryndopryl, ramipryl etc. etc. To jest tak ich kilkadziesiąt. Główne leki stosowane
w leczeniu nadciśnienia tętniczego i leczenia niewydolności krążenia.
A jak zobaczono, że ta angiotensyna 2 może mieć różne oblicze i wreszcie przekonano się, że ACE nie
jest jedynym lekiem i nie jest jedynym enzymem, który przekształca Ang1 w Ang2, to zwrócono uwagę na coś
następującego. To, że proszę spojrzeć punkt myślenia tych, którzy to wymyślili. Skoro tu może być synteza Ang1
w Ang2 na przykład przez chymazę, czyli nie możemy całości opanować. Ale może tego jeszcze nie
powiedziałem, ale wracam do tego poprzedniego sl
ajdu to co się w tym sercu dzieje to nie jest układ krążący
tylko układ, który się dzieje w mięśniu sercowym układ lokalny. To możemy zrobić z angiotensyny 2 z diabełka
aniołka. Mianowicie, jakby zablokować AT1 to nie warto blokować powstawania Ang2, bo wtedy Ang2 działając
na AT2 ma zupełnie inne oblicze. I wymyślono takie substancje, które noszą nazwę sartanów, ponieważ w
nazwie mają �sartan: losartan, kambesartan, pelmisartan i różne inne sartany, które są lekami stosowanymi
również w leczeniu nadciśnienia tętniczego w pewnych grupach pacjentów. W Polsce mało popularne ze względu
na cash one są bardzo drogie w Polsce, bo na świecie nie są drogie, które blokują receptor AT1. Taka jest
filozofia działania.
Proszę Państwa, inhibitory enzymu konwertującego zrobiły wielką kategorię w momencie, kiedy okazało
się, że inhibitory tego enzymu występują w naturze. Jest taka w lasach brazylijskich żmija, niewielka 80�
centymetrowa, która nazywa się Botroc jararaca. Kiedyś była nawet w ogrodzie zoologicznym w Chorzowie, ale
z głodu zdechła. Nawet chcieliśmy ją patronatem objąć z tytułu tego, że się tym interesujemy, ale jak znalezliśmy
sponsora to już jej nie było. Spotkanie z tą żmiją pozwala na odmówienie krótkiej modlitwy, bo do ośrodka w
którym mogą podać antytoksynę jest z reguły za daleko. Mianowicie ta żmija wydziela substancję, która
doprowadza do zablokowania układu renina�angiotensyna, czyli umiera się w jakim mechanizmie? Spadku
ciśnienia Tak, o zrehabilitował się Pan, Panie X'. Ulga na mnie, tak jest... Gwałtownego spadku ciśnienia
tętniczego krwi zablokowany jest układ RAS. Początkowo próbowano podawać substancje doustne o budowie
peptydowej przypominające ten jad ta substancja nazywała się teprotyd, no ale w przewodzie pokarmowym
ulegała hydrolizie i guzik z pętelką. W związku z tym w kolejnych modyfikacjach, w kolejnych odsłonach
wymyślono substancje, które mogą być dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego i które obecnie święcą
triumfy. A wszystko zaczęło się od poznania przyrody. Co mianowicie robią ciekawego inhibitory enzymu
konwertującego? Mają przede wszystkim dwa działania. Pierwsze działanie to blokują w śródbłonku
naczyniowym enzym, a ściślej na śródbłonku naczyniowym enzym konwertazę, czyli ACE i uniemożliwiają
11
przekształcenie Ang1 w Ang2. Mówimy o układzie krążącym, czyli tym samym obniżają ciśnienie tętnicze krwi.
Ale równocześnie te same inhibitory enzymu konwertującego hamują przemianę pod wpływem ACE bradykininy
w nieaktywny peptyd. Czyli bradykininy jest więcej i działając poprzez BK2 wzmaga się synteza tlenku azotu i
endotelialnego czynnika hiperpolaryzująego i następuje rozkurcz naczyń krwionośnych. I to jest korzyść kliniczna
ze stosowania ACE w układzie krążącym. Jeśli do tego dodamy, że te enzymy przenikają również do tkanek, te
inhibitory przenikają do tkanek, a tam kilkadziesiąt procent angiotensyny 2 powstaje dzięki ACE, to również ilość
angiotensyny 2 tkankach się też obniża. Ale o ile tu supresja jest pełna, bo ta przemiana odbywa się tylko za
pośrednictwem ACE, to w tkankach ta supresja nie jest pełna, bo większa część przemiany Ang1 w Ang2 nie jest
za pośrednictwem ACE tylko innych enzymów proteolitycznych. Czy to jest jasne? No, tu mamy tą sytuację
przedstawioną, w tkankach mamy chymazę, ona przez inhibitory ACE nie jest blokowana, więc na poziomie
tkankowym szansą jest blokowanie AT1 i skierowanie angiotensyny 2 na drogę cnoty, czyli tego działania
niezwykle korzystnego.
Funkcja przeciwkrzepliwa
O innych działaniach śródbłonka działanie przeciwkrzepliwe to jest działanie powierzchni śródbłonka,
która odstrasza płytki krwi niczym referen? no i działanie prostacykliny.
Funkcja odpornościowa
Działanie odpornościowe to wydzielanie różnych interleukin. W największej ilości interleukina 1 (IL�1),
ale tym się nie będziemy zajmować.
Funkcja enzymatyczna
Działanie enzymatyczne o ACE mówiliśmy. Ale w śródbłonku naczyniowym zlokalizowane są dwa inne
ważne enzymy. Jeden nazywa się MAO, ale to nie ma nic wspólnego z rewolucją kulturalną, to jest oksydaza
monoaminowa. A drugi enzym nazywa się COMT, co znaczy metylotransferaza�O(czyli tlenowa)�katecholowa
metylotransferaza�O�katecholowa. Oba enzymy MAO i COMT katalizują dezaktywację amin katecholowych,
czyli noradrenaliny, adrenaliny i dopaminy. MAO i COMT szczegóły w odpowiednim czasie.
Funkcja angiogenezy
Funkcja angiogenezy odbywa się za pośrednictwem VEGF�u substancji, która należy do czynników
wzrostu. W skrócie znaczy Vascular Endothelium Growth Factor. Substancja, która robi ogromną karierę,
ponieważ uzyskana drogą inżynierii genetycznej, podana osobom ze skrajną niewydolnością krążenia w przebiegu
choroby wieńcowej u takich pacjentów nazywa to się no option, czyli takich u których wyłącznie pozostaje
ostatnie namaszczenie. To nie należy rozumieć, że to jest terapia dla wszystkich. No option pacjenci którym nie
można nic zrobić, podana sprawia, że tym pacjentom zaczynają wyrastać nowe naczynia krwionośne i penetrują
wgłąb endothelium. Takie badania prowadzone są na wschodnim wybrzeżu Stanów Zjednoczonych i pokazują, że
w tej kategorii można uzyskać, kiedy nie ma żadnej opcji, jednak jakąś opcję.
No w przybliżeniu śródbłonek naczyniowy wygląda mniej więcej tak. Upstrzony jest ogromną ilością
różnych receptorów, na które działają substancje o charakterze sterydowym, peptydowym, pochodnym
amminokwasowych3 i efektem tego działania jest synteza tą wspólną drogą, która prowadzi do Rzymu jest
wytwarzanie tlenku azotu, którego efektem jest wazorelaksacja, czyli to co u każdego z nas w tym momencie
odbywa się fizjologicznie. No i wszystko chodzi o to, żeby był wzajemny balans między czynnikami korzystnie
działającymi i niekorzystnie działającymi. A u kogo ten śródbłonek przestaje działać, to proszę Państwa tak:
3 ;)
12
" u osób z nadciśnieniem tętniczym w populacji polskiej jest około 9 mln ludzi z nadciśnieniem tętniczym
" niewydolność krążenia około 1 mln ludzi
" hiperlipoproteinemię, według badań opublikowanych w roku 2005, 2/3 populacji ma hiperlipidemię, czyli
z 40 mln to około 24 plus te 9 to jest 33, 34
" cukrzyca to jest około 2,5 mln w populacji polskiej, to już jest 36,5 mln, no i konsekwencją jest
miażdżyca tętnic.
Czyli ktoś u kogo prawidłowo funkcjonuje ten śródbłonek naczyniowy to jest mniej więcej tak jak ten co
wygrywa kumulację w losowaniu totolotka.
TKANKA TA USZCZOWA
No i teraz mamy, proszę Państwa, circa about 15 minut na zajęcie się taką rzeczą, która jest bardzo
atrakcyjna o kilku lat. Mianowicie okazuje się, że nie największy jest śródbłonek naczyniowy tylko jak ktoś jest
odpowiednio duży w tym właściwym zrozumieniu, to również ma inny duży gruczoł dokrewny jakim jest tkanka
tłuszczowa. Z takiego badania, które rozpoczęło się w latach 40�tych w miasteczku Funnig Ham pod Bostonem,
które jest kontynuowane blisko 60 lat, to jest takie potężne badanie epidemiologiczne w Stanach Zjednoczonych,
wiadomo, że im wyższa jest masa ciała tym większe jest ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo�
naczyniowego.
Natomiast rzecz, która powinna być Państwu znana, że nie tam żadne wzory Broca albo taka ocena na
oko, ale jedynym sposobem stwierdzenia czy występuje nieprawidłowość w zakresie masy ciała jest obliczenie
wskaznika Body Mass Index, czyli wskaznika BMI, który to wskaznik oblicza się dzieląc swoją masę ciała w
kilogramach przez wzrost w metrach podniesiony do kwadratu. Czyli jak ktoś ma 70 kilogramów to w liczniku
piszemy 70,a jak ma 1 metr 60 to 1,6 do kwadratu i każdy sobie wylicza jaki ma Body Mass Index. Jeśli Body
Mass Index jest poniżej 25 to mówimy, że jest prawidłowy, jeśli jest między 25�30 to mówimy, że jest nadwaga, a
jak jest ponad 30 to mówimy, że jest otyłość.
Otyłość, proszę Państwa jest ogromnym problemem współczesnych społeczeństw w krajach wysoko
rozwiniętych, ponieważ dotyka on ponad 50% populacji. Przyczyna tego jest tzw. macdonaldyzacja życia, czyli
taki sposób odżywiania, że przyjmuje się wysoko przetworzone łatwo dostępne węglowodany, no i potem zaczyna
się tak atrakcyjnie wyglądać.
Drugą bardzo ważną sprawą obok bezwzględnej ilości tek tkanki tłuszczowej, czyli Body Mass Index, jest to gdzie
jest ona rozmieszczona. I są dwa główne typy:
' gruszka ten typ kiedy jest duża dolna część ciała nosi nazwę dystrybucji typu gruszka i jest ona z
punktu widzenia tego o czym mówimy, czyli chorób układu krążenia absolutnie obojętna no może
niezbyt atrakcyjnie wyglądać. To jest tzw. dystrybucja tkanki tłuszczowej typu żeńskiego
' jabłko natomiast drugi typ rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie pasa brzusznego nosi nazwę
dystrybucji typu męskiego albo dystrybucji typu jabłko. W populacji polskiej większość kobiet ma
dystrybucję typu męskiego, a na Śląsku szczególnie.
Żeby stwierdzić jaką mamy dystrybucję należy dokonać pomiaru w talii i w biodrach i wyliczyć taki
wskaznik WHR � Waist to Hip Ratio, ale tym się nie będziemy zajmować to ktoś tam w ramach ciekawostki może
dzisiaj zasiąść do komputera i sobie wyliczyć WHR 4, czyli Waist to Hip Ratio i będzie wiedział jaką ma
4 proszę bardzo: WHR (skrót od angielskiego Waist to Hip Ratio w języku polskim stosunek obwodu talii do obwodu bioder) jest
współczynnikiem powstałym przez podzielenie obwodu talii przez obwód bioder (pomiary dokonywane w dowolnej jednostce
miar). Optymalna wartość wskaznika WHR powinna wynosić d"0.8 wśród pań i d"0.94 wśród panów (sylwetka w kształcie gruszki,
otyłość pośladkowo�udowa). (zródło: www.e�manus.pl)
13
dystrybucję tkanki tłuszczowej. I nawet jeśli ktoś ma prawidłowy BMI, a nieprawidłowy WHR, czyli tkanki
tłuszczowej ma tyle co trzeba, ale nie tak rozmieszczona jest w grupie wysokiego ryzyka chorób układu krążenia.
Czyli to nie jest ryzykiem chorób układu krążenia (gruszka), a to jest ogromnym to jest tzw. mięsień piwny albo
oponka jak kto woli. Dobra wiadomość jest taka, że ta tkanka tłuszczowa (jabłko) w przeciwieństwie do tej
(gruszka), czyli ta w obrębie górnej części ciała jest tkanką tłuszczową łatwo poddającą się mobilizacji, czyli
wystarczy się mniej obrzerać, więcej ruszać i można tą tkankę tłuszczową zmobilizować.
No, zaczęto się interesować jak to jest, że tkanka tłuszczowa zlokalizowana w pewnych częściach ciała
może mieć istotny związek z chorobami układu krążenia głównie z zawałem mięśnia sercowego. I odpowiedz na
to jest taka, że tkanka tłuszczowa to jest nie tylko tłuszcz, ale i wydzielane przez nią substancje o charakterze
hormonalnym i te substancje nazywamy adipokinami albo adipocytokinami wszystko jedno.
Skąd się adipokiny albo adipocytokiny biorą w naszym organizmie? Jednym ze zródeł są adipocyty, czyli
komórki tkanki tłuszczowej. Drugim zródłem jest podścielisko tkankowe tkanki tłuszczowej, głównie są to
naczynia krwionośne, a ponieważ tkanka tłuszczowa aktywnie uczestniczy w procesie zapalnym również mogą
być monocyty, makrofagi, które tkankę tłuszczową naciekają. No i mamy całą litanię, prawie jak do Matki
Boskiej Częstochowskiej, substancji które są bardzo istotne. To co muszą Państwo wiedzieć to tak w małym
paluszku na temat leptyny. Ja kilka słów powiem takich wiodących na których trzeba sobie osnuć dalszą
wypowiedz. Adiponektyna to jest unikalna substancja wśród adipokin, dlaczego to za chwilę powiem. Wizfatyna,
rezystyna, adipsyna � to jest wyjątkowa franca, Tumor Necrosis Factor, czyli kachektyna, ponieważ to odpowiada
za fakt, że im więcej masz tkanki tłuszczowej tym więcej TNF�ą wydzielasz, a TNF�ą jest głównym
aktywatorem NF�8B Waszego ulubionego czynnika transkrypcyjnego występującego w różnych komórkach.
Interleukiny... O, proszę zobaczyć, na czasie do dzisiejszego tematu wykładu angiotensynogen w układzie
tkankowym może być wyprodukowany in statu nascendi5 w obrębie tkanki tłuszczowej. No i wreszcie białko C�
reaktywne o którym też już była mowa i na prelekcji dla jednej grupy na ćwiczeniach, a poza tym jest to takie
continuum którym się zajmujemy. MCP1, czyli Monocyte Chemotactic Protein, czyli białko chemotaktyczne
monocytów to jest taka franca, która doprowadza do ściągania monocytów do tkanek, czyli nasilania procesu
zapalnego w różnych odcinkach organizmu.
Na co działają cytokiny obecne w tkance tłuszczowej, wydzielane przez tkankę tłuszczową:
" Na utrzymanie równowagi apetytu i wydatku energetycznego,co jest oczywiste
" Na proces rozmnażania
" Na proces homeostazy glukozowo�insulinowej o tym szczegółowo będzie mowa na pierwszych tematach
w nowy semestrze przy okazji omawiania działania insuliny i glukozy
" Na angiogenezę
" Proces zapalny i procesu ostrej fazy
" Regulacja ciśnienia tętniczego krwi
" Metabolizm lipidów o metabolizmie lipidów będziemy mówili przy okazji omawiania lipidów, to jest
wyłącznie takie outline
" Hemostaza
Proszę Państwa, wszystkie substancje, które wydziela tkanka tłuszczowa po przedostaniu się do układu
krążenia na różnym etapie działają promiażdżycowo i to wyjaśnia czemu istnieje bardzo ścisły związek z ilością
tłuszczu w organizmie, a zapadalnością na zawał mięśnia sercowego. Jedyną substancją, która ma działanie
przeciwstawne ma działanie korzystne dla układu naczyniowego, ochronne dla śródbłonka jest adiponektyna.
Stąd powiedziałem, że ma unikalne działanie, wszystkie pozostałe działają promiażdżycowo. Czyli to obala mit,
że kochanego ciała nigdy dość.
5 w trakcie powstawania, tworzenia
14
Leptyna: Kilka słów na temat leptyny. Leptyna, proszę Państwa, została odkryta kilkanaście lat temu,
ale o tym, że istnieje taka ośrodkowo�obwodowa regulacja głodu�sytości wiedziano już od dawna. Jak to ma się
odbywać? Mianowicie, im więcej jest tkanki tłuszczowej tym więcej leptyny jest wydzielanej do krwioobiegu.
Leptyna działając na receptory w obrębie podwzgórza zmniejsza wydzielanie neuropeptydu Y. Odwrotnie, jeśli
występuje zjawisko głodu i tkanka tłuszczowa zanika mówimy to wszystko oczywiście jak się dzieje u
człowieka to ilość leptyny się obniża. Przez to receptory w podwzgórzu nie zostają zablokowane i dochodzi do
wzrostu wydzielania neuropeptydu Y. To teraz trzeba sobie powiedzieć co robi neuropeptyd Y.
Tu kilka takich faktów historycznych. Proszę sobie zobaczyć, rok 1994 u myszy zostaje wykryty gen ob.
Gen ob jest to gen, który u myszy koduje leptynę. I wykryto takie myszy, które nie miały genu ob, które były
bezpłodne i strasznie grube. U człowieka, u osób otyłych, w przeciwieństwie do myszy stężenie leptyny nie jest
niskie tylko jest wysokie. To kto powie jaka może być przyczyna, że u człowieka jest wysokie stężenie leptyny, a
jest otyły? Pan Y': Defekt receptora Defekt receptora, to świetnie, to dobrze dla Pana rokuje. Pan wie o co
chodzi. O,takie fakty, które wszędzie przeczytacie sobie albo i nie. A o tym macie wiedzieć co w tej chwili
pokazuję.
Neuropeptyd Y: Proszę teraz spojrzeć co się dzieje, jeżeli występuje zjawisko małego stężenia leptyny z
tego względu, że akurat jest głód i występuje mało tkanki tłuszczowej. Wówczas neuropeptyd Y ulega
wydzieleniu w podwzgórzu. Pobudza ośrodek łaknienia skoro masz mało tkanki tłuszczowej to idz się najeść,
tak mniej więcej brzmi sygnał. Dalej, dochodzi do zablokowania osi podwzgórze�przysadka�gruczoł tarczowy.
Skoro tyroksyna jest hormonem powodującym wzrost wydatku energetycznego, nasilenie procesów tlenowych, to
skoro masz mało tkanki tłuszczowej to przestań uruchamiać procesy kataboliczne, przestań wytwarzać energię,
masz tą energię oszczędzać. Druga rzecz następuje zablokowanie osi podwzgórze�przysadka�gonady, czyli
osoba u której jest wzrost neuropeptydu Y staje się bezpłodna. No i słusznie, bo skoro jesteś głodny, masz mało
tkanki tłuszczowej to przestań się rozmnażać, bo jak zajdziesz w ciążę to nie będziesz miał możliwości
ekonomicznych utrzymania tej ciąży. Natomiast aktywacji ulega oś podwzgórze�przysadka� kora nadnerczy.
Kortyzol jako hormon stresu w tej sytuacji w jakiej się znajdujemy ma zagwarantować prawidłową homeostazę
organizmu. Czyli blok tarczycy, blok gonad, pobudzenie kory nadnercza. Jeśli sobie pojemy, tkanki tłuszczowej
przybędzie, leptyna ulega wydzieleniu, następuje zablokowanie neuropeptydu Y, czyli przestaje się nam chcieć
jeść, możemy zacząć się rozmnażać, uruchamiamy tarczycę, a dochodzi do wytłumienia kory nadnercza, która nie
powinna być w sytuacjach prawidłowych zbyt eksploatowana.
No, funkcja leptyny to już powiedzieliśmy:
" regulacja masy ciała
" regulacja dojrzewania
" regulacja hematopoezy
" regulacja ciśnienia tętniczego krwi
" regulacja akcji serca
" regulacja diurezy
" regulacja hypertemii
" regulacja laktacji czyli tych działań jest bardzo dużo.
Adiponektyna: O, to jest ten jedyny korzystny hormon tkanki tłuszczowej. Główne jego działanie
korzystne to jest:
" obniżenie wydzielania kachektyny czynnika nekrozy nowotworów, który jak powiedziałem jest tym
nasilaczem procesów zapalnych
" następuje zahamowanie wydzielania interleukiny 6 (IL�6), a przypominam, bo o tym do jednej z grup już
mówiłem, interleukina 6 działając na hepatocyt powoduje tam wzrost syntezy białka C�reaktywnego, a
15
białko C�reaktywne jakie działanie ma też o tym już była mowa
" dalej, hamuje ekspresję NF�8B do czego prowadzi ekspresja NF�8B, jakie czynniki powstają odsyłam do
stosownego miejsca w notatkach
" dalej, jak już powiedziałem adiponektyna ma korzystne działanie dla śródbłonka naczyni
owego
mianowicie, pod jej wpływem zmniejsza się ekspresja ICAM�1, czyli Intercelular Adhesion Molecule,
czyli adhezyna białko adhezyjne do którego przylegają komórki nacieku zapalnego, a to jest conditio
sine qua non żeby się najpierw zetknęły z ICAM�em, a potem komórki nacieku zapalnego weszły pod
śródbłonek, czyli działanie przeciwzapalne. No i podsumowanie, działanie przeciwzapalne,
przeciwmiażdżycowe.
Rezystyna: Substancja z tej grupy o działaniu niekorzystnym. Nasila insulinooporność. Do czego
prowadzi insulinooporność to w przyszłym semestrze. I tak jak adiponektyna miała działanie
przeciwmiażdżycowe to rezystyna powoduje wzrost i ekspresji białek adhezyjnych i MCP�1, czyli monocyty
zostają wsysane przez śródbłonek niczym przez odkurzacz.
Wizfatyna też należąca do grupy substancji o działaniu niekorzystnie działającym6 na..
I adipsyna. No i inna wiedza na ten temat mile widziana. I w ten oto sposób udało nam się dokończyć...
6 aua, jest coraz lepiej;p

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
2 powszechna 26 10 2007
prawo 21 10 2007
Energy 2000 Mix 10 2007 Tracklista
Z Wyk c5 82ad 10 2007
Statement from the Commission for a Single Written Form(14 10 2007)
Planeta Super Mix 10 2007
Z Wyk c5 82ad 10 2007
Spotkanie 16 10 2007
10 listopad 2007 klucz

więcej podobnych podstron