Przeciwciała przeciw antygenom
komórek beta w patogenezie i
przebiegu klinicznym cukrzycy
Wojciech Młynarski
Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii
I Katedry Pediatrii UM w A
odzi
Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy
Typ 1A  Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
LADA
Typ 1B  Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym
Typ 2  Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością
Typ 3  Inne określone typy cukrzycy
MODY
PNDM
inne
Typ 4  Cukrzyca ciężarnych
Klasyfikacja wg WHO i ADA
Czynniki
Apoptoza komórek beta
inicjujące
Modulatory
Reakcja
autoimmunologiczna
Cukrzyca typu 1
Destrukcja immunologiczna
wyspy trzustkowej
Odpowiedz

Odpowiedz

komórkowa
humoralna
Przeciwciała przeciwwyspowe  ICA
islet cell antibodies
" Wykryte w 1974 roku przez Bottazzo i wsp.
" Stanowią dowód na autoimmunologiczny charakter cukrzycy typu 1
" Heterogenna grupa autoprzeciwciał (IgG) przeciwko różnym
antygenom komórek wysp trzustkowych
" W okresie prediabetes wykrywane jako jedne z pierwszych przeciwciał
" Występują u 65-85% chorych w momencie rozpoznania choroby
" Obecność ICA wiąże się obniżaniem stężenia peptydu C w trakcie
trwania choroby
Przeciwciała anty-GAD
przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego
" Wykryte w 1982 roku przez Baekkeskov i wsp.
" GAD (izoforma 65kD) jako antygen zidentyfikowano w 1990 roku,
bierze udział w przekształceniu glutaminianu do kwasu
g-aminomasłowego (GABA)
" Stanowią część składową przeciwciał ICA
" W okresie prediabetes są jednymi z pierwszych wykrywanych
przeciwciał
" Występują u 70-85% chorych w momencie zachorowania
" Obecność anty-GAD wiąże się obniżaniem stężenia peptydu C
w 1 roku choroby
Przeciwciała anty-IA2
IA2 - islet antigen 2
przeciw białkowej fosfatazie tyrozynowej
" Wykryte w 1990 roku przez Christie i wsp.
" Antygen IA2 zidentyfikowano w 1994 roku, należy do grupy
białkowych fosfataz tyrozynowych, bierze udział w regulowaniu
sekrecji insuliny poprzez receptor insulinowy
" Stanowią część składową przeciwciał ICA
" W okresie prediabetes wykrywa się je jako kolejne przeciwciało
" Występują u 50-80% chorych w momencie rozpoznania
Przeciwciała przeciwinsulinowe - IAA
insulin autoantibodies
" Wykryte w 1984 roku przez Palmera i wsp.
" Przeciwciała przeciw endogennej insulinie
" Być może stanowi pierwotny autoantygen
" Występują u 30-50% chorych w momencie zachorowania
" U dzieci poniżej 3 roku życia wykrywa się u 60% chorych,
wśród dorosłych stwierdza się IAA u 10-20%
Autoprzeciwciała
Anty-GAD - RIA, ELISA
Anty-IA2 - RIA, ELISA
Przeciwinsulinowe IAA - RIA
ICA - immunofluorescencja pośrednia
10% negatywnych wyników
ANTYGENY TRZUSTKOWE  68 kandydatów
Pancreas Pancreas
Islet abundance (ln Affx
Rank A Gene Unigene abundance per 106 specificity (%
signal)
clones global)
1 INS Hs.89832 1,5426.0 98.6 14.93
2 IAPP Hs.142255 1,564.0 99.6 12.02
3 SGNE1 (7B2) Hs.156540 1,884.0 50.7 12.93
SLC30A8
4 (ZnT8) Hs.532270 830.0 81.7 8.74
5 PSKN1 Hs.522640 1,047.0 44.3 9.17
6 GNAS Hs.125898 4,600.0 9.4 13.70
7 CPE Hs.75360 1,811.0 19.0 12.62
8 GAD2 (GAD65) Hs.231829 356.0 75.9 4.95
9 TM4SF4 Hs.133527 565.0 43.3 10.27
10 IGRP Hs.283963 260.0 84.7 4.78
ZnT8
PEPTYD GEN CHROMOSOM LOKALIZACJA
ZnT1 Slc30A1 1q32.3 powszwchny
ZnT2 Slc30A2 1p36.11 powszwchny
ZnT3 Slc30A3 2p23.3 mózg, jądra
powszechny + mózg,
ZnT4 Slc30A4 15q21.1
gruczoły mlekowe
ZnT5 Slc30A5 5q11.2 powszechny + komórki beta
ZnT6 Slc30A6 2p21-22 powszechny
ZnT7 Slc30A7 1p21.2 powszechny
ZnT8 Slc30A8 8q24.11 komórki beta
ZnT9 Slc30A9 4p12-p13 ?
ZnT10 Slc30A10 1q41 ?
Seve M,BMC Genomic, 2004
ZnT8  swoistość tkankowa (mysz NOD)
Expression of ZNT8 mRNA in mouse tissues
Chmienti F, J Cell Sci,2006
ZnT8  swoistość tkankowa (człowiek)
Insulina ZnT8 Insulina+ZnT8
Chmienti F, J Cell Sci,2006
Przeciwciała anty-ZnT8 w innych chorobach
autoimmunologicznych
Wenzlau J et al. PNAS, 2007
Diabetes, Aug. 2008
Przeciwciała anty-ZnT8 specyficzne
dla reszty aminokwasowej w pozycji 325
Trp325
25%
COOH
Arg325
75%
Wenzlau J et al. Diabetes, 2008
COOH
Kawasaki E et al. Diabetologia, 2008
Czynniki
Apoptoza komórek beta
inicjujące
Mimikra
molekularna
Reakcja
autoimmunologiczna
Cukrzyca typu 1
Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy
Typ 1A  Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
LADA
Typ 1B  Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym
~5%
Typ 2  Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością
Typ 3  Inne określone typy cukrzycy
MODY
PNDM
Typ 4  Cukrzyca ciężarnych
Klasyfikacja wg WHO i ADA
pc ZnT8 a inne przeciwciała przeciwwyspowe
Wenzlau J et al. Ann NY Acad Sci, 2008
Wśród polskich pacjentów
z cukrzycą idiopatyczną
we współpracy z prof. G. Eisenbartha z Barbara Davis Center, Denver, USA
13/71 (20%) anty-ZnT8
Wyka K et al. 2009 plakat 035
`
Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy
Typ 1A  Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
LADA
Typ 1B  Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym
1,8%
Typ 2  Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością
Typ 3  Inne określone typy cukrzycy
MODY
PNDM
Typ 4  Cukrzyca ciężarnych
Klasyfikacja wg WHO i ADA
Serokonwersja w cukrzycy idiopatycznej
Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy
Typ 1A  Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
LADA
Typ 1B  Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym
~1%
Typ 2  Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością
Typ 3  Inne określone typy cukrzycy
MODY
PNDM
Typ 4  Cukrzyca ciężarnych
Klasyfikacja wg WHO i ADA
Mutacje genu glukokinazy
Mutacje genu insuliny
Sagen et al, Pediatr Diabetes 2008
Molven et al, Diabetes 2008
Borowiec et al. 2009, dane niepublikowane
Idiopatyczna cukrzyca typu 1
Mutacje genu HNF1A
Mutacje genu Kir6.2
Rubio-Cabezas et al, 2009, dane niepublikowane
Gach et al, 2009, dane niepublikowane
Polimorfizm genu TCF7L2
w cukrzycy idiopatycznej
Przeciwciała nieobecne
Przeciwciała obecne
Grupa kontrolna
Yu J et al. J Clin Endocriolo Metab 2009
Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy
Typ 1A  Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym
LADA
Typ 1B  Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym
Typ 2  Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością
Typ 3  Inne określone typy cukrzycy
MODY
PNDM
Typ 4  Cukrzyca ciężarnych
Klasyfikacja wg WHO i ADA
Czy obecność autoprzeciwciał jest
swoista dla cukrzycy typu 1?
10% pacjentów z MODY ma obecne przciwciała
Doria et al, Diabetes Care, 1999
Obecność przeciwciał przeciw antygenom komórek beta
Pol1 (13 lat)
Pol2 (14 lat)
Pol13 (36 lat)
Pol14 (22 lata)
Pol9 (21 lat)
Pol19 (51 lat)
Pol16 (6 lat)
Pol3 (10 lat)
Pol33 (12 lat)
Pol17 (13 lat)
Pol41 (14 lat)
Pol38 (25 lat)
R50Q V59M
R201H
Kir6.2
N C
H46L
G53D
K170N E229K
Pol32 (20 lat)
Pol23 (7 lat) Pol11 (23 lata) Pol31 (12 lat)
Gach et al., 2007, Diabetes Care
Wśród polskich pacjentów z PNDM
i mutacjami SUR1
2/4
ICA, antyGAD, antyIA2
Klupa T et al. 2008, Clin Endocrinol
Podsumowanie
Oznaczanie autoprzeciwciał przeciw antygenom
komórek beta zmniejsza częstość idiopatycznej
cukrzycy typu 1, która być może nie istnieje
Przeciwciała te nie są specyficzne dla cukrzycy
typu 1 i mogą towarzyszyć innym typom cukrzycy