1. Biosynteza hemu
- następuje we wszystkich tkankach, ale...
- >80% hemu syntetyzowane jest w szpiku kostnym
- ok. 10^12 cząsteczek/s
- reszta w wątrobie (głównie P450)
- niewielkie ilości (wolny obrót):
- mioglobina
- cytochromy łańcucha oddechowego
- katalaza
- NOS
2. Struktura hemu:
- pierścień porfirynowy
- różnice w łańcuchach bocznych
- determinują one białko, z którym się wiąże porfiryna
- białko z kolei determinuje funkcję
3. Hem:
- dwie grupy karboksylowe
- grupy metylowe
- grupy winylowe
Struktura pierścienia determinuje centralny atom metalu
4. Budowa wit. B12
- budowa podobna do hemu
- w centrum znacznie mniej miejsca
- w efekcie preferencyjne wiązanie Co(II)
- witamina ta może wiązać Co(III), 5'deoksyadenozynę lub CN, CH3
5. Biosynteza hemu
schemat pochodzi ze strony w jakim dziwnym języku
6. Sukcynylo-CoA
- Propionylo-CoA
- aminokwasy, nieparzystowęglowe kwasy tłuszczowe
- alfa-ketoglutaran
7. Biosynteza hemu
(na schemacie pokazana była biosynteza do momentu hydroksymetylenobilanu [łańcuchowego
tetrapirolu])
- etap limitujący - delta-ALA
- 8*sukcynylo-CoA & 8 glicyn
8. Biosynteza hemu
( na schemacie biosynteaz od uroporfirynogenu II do hemu)
9. Biosynteza hemu - ALAS
- syntaza delta-aminolewulinianowa
- 2 formy:
- konstytutywna (ALAS1 (N)) - we wszystkich tkankach
- specyficzna dla linii erytroidalnej (ALAS2 (E))
- gen w chromosomie X
10. Biosynteza hemu - ALAS
-syntaza delta-aminolewulinianowa (ALAS1) - regulacja
- enzym kluczowy biosyntezy hemu
- regulacja na poziomie transkrypcji
- hem działa jako represor - zużywany glównie do syntezy CYP, stąd induktory CYP indukują
ALAS
- gen ALAS1 leży w pobliżu genów niektórych CYP - wpsólne wzmacniacze
11. Biosynteza hemu - ALAS
- syntaza delta-aminolewulinianowa (ALAS2) - regulacja
- ekspresja konsytutywna w szpiku
- hem nie działa jako supresor, lecz jako induktor
- indukcyjne działanie także żelazo - elementy odpowiedzi na żelazo (IRE) w mRNA
12. Biosynteza hemu
Mutacje
- ALAS1 - nie stwierdzono
- ALAS2 - anemia syderoblastyczna sprzężone z chromosomem X, rzadziej protoporfiria
erytropoetyczna
13. Biosynteza hemu
- Przyczyny nabyte
- Dehydrataza ALA (ALAD)
- zatrucie ołowiem - wiąże się w miejscu wiązania cynku z leucyną (oprócz ALAD hamowane są
ferrochelataza, syntaza PBG)
- dziedziczna tyrozynemia typu 1 - gromadzący się sukcynyloaceton jest analogiem ALA i
inhibitorem ALAD
14. Porfirie
- choroby metaboliczne, wrodzone lub nabyta defekty enzymów biorących udział w
porfirynogenezie
- 6 typów
- objawy kliniczne
- gromadzenie metabolitów przed blokiem enzymatycznym
- brak produktu za blokiem\
15. Porfirie - podział
- Ze względu na miejsce nadprodukcji
- wątrobowe
- erytropoetyczne
- Ze względu na miejsce bloku
- ostre (wczesne)
- póz
ne (skórne)
16. Porfirie i wampiryzm
- powiązania kulturowe pomiędzy wampiryzmem i osobami z porfirią
- czasami pacjenci mają czerwono zabarwione zęby i śluzówki
- zmiany troficzne
- w porfiriach skórnych unikają światła
- picie krwi leczy chorobę?
- restrykcje dietetyczne, m.in. niewskazany czosnek (allicyna)
17. (tabelka o porfiriach, podobna do tej w Harperze - str. 345 (Harper 2008))
18. Porfirie - podział
- ostre
- ból brzucha
- zaburzenia psychiatryczne
- objawy neurologiczne
 - diagnostyka - podwyższone ALA i PBG
- skórne
- nadwrażliwość na światło spowodowana absorpcją UV-A
- pęcherze na skórze (z wyjątkiem protoporfirii erytropoetycznej)
19. Porfirie - zaburzenia syntzy na początkowych etapach (przed syntezą porfirynogenów)
- gromadzenie ALA i PBG
- toksyczny wpływ ALA
- hamowanie ATP-azy w nerwach brzusznych i OUN
- ALA jest analogiem GABA
- toksyczny wpływ PBG
- hamowanie uwalniania acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych
20. Porfirie
- PORFOBILINOGENY - bezbarwne
- PORFIRYNY - barwne
- Charakterystyczne widmo absorpcji pierścienia porfirynowego w paśmie 400 nm - pasmo Soreta
- Rozpuszczalne w mocnych kwasach nieorganicznych lub w rozpuszczalnikach organicznych
- Fluoryzują w świetle UV
- Rozdział profityn (uro- i koproporfiryny) - HPLC
- Oznaczanie ilościowe - spektrofotometryczne
- ALA i PBG w moczu - kolorometrycznie
21. Porphyria Cutanea Tarda
- najczęstsza porfiria wywołująca objawy skórne
- niedobór wątrobowej karboksylazy (wg Harpera - deakrboksylazy uroporfirynogenowej)
- nadwrażliwość na światło - pęcherze na odłoniętych fragmentach skóry, rany i blizny,
hipertychoza i hiperpigmentacja na skórze
- brak objawów neurologicnych
- wyższa zapadalność na HCV i pierwotnego raka wątroby
22.
- Czynniki wywołujące - alkohol, estrogeny, żelazo
- Leczenie:
- unikanie światła, filtry ochronne
- Chlorochina lub Hydroksychlorochina - zwiększają wydalanie w postaci kompleksów z
porfirynami
- Flebotomia - Het <35% i ferrytyna <10 ng/ml
- węgiel aktywny
- cholestyramina
- beta-karoten
23. Porfirie - diagnostyka
- Wykonanie testów screeningowych (ALA i PBG)
- W przypadku wyników dodatnich wykonanie dalszych badań
- Generalnie diagnozuja się pacjentów objawowych
24.
- Półilościowo PBG w próbce moczu
- (nic nie widać przez ulubiony czerwony docenta)
- screeningu nie należy robić w dobowej zbiórce moczu - niepotrzebnie opóz
nia diagnozę
- Wynik doadtni
- oznaczenie ALA, PBG i porfiryn w tej samej próbce
 - oznaczenie porfiryn w surowicy i w kale
- oznaczenie dezaminazy PBG w erytrocytach
25.
- Wynik ujemny
- wykluczona AIP, HCP, VP
- oznacznie ilościowo ALA i PBG (w tej samej próbce)
- oba ujemne - wykluczenie ostrej porifirii
- ALA podwyższone, PBG w normie - brak dehydratazy ALA, zatrucie ołowiem, inne
przyczyny
27. Katabolizm hemu
- 80% hemu pochodzi z rozpadających się erytrocytów
- 20 % to hem z różnych hemoprotein
28. Katabolizm hemu
(rysunek przedtawiający, że:
- utylizacja 7,5 g HB/d
- z wątroby do jelit dostaje się 250-300 mg bilirubiny/d, z czego:
- 20 % trafia z powrotem do wątroby
- 2-5% jest wydalane przez nerki
- 80% wydalane z kałem)
29. HEMOGLOBINA - KATABOLIZM WEWN
TRZNACZYNIOWY
- ROZKA
AD Hb NA DIMERY (ALFA+BETA) I WI
ZANIE ICH Z HAPTOGLOBIN

- PRZES
CZANIE W KA

BKACH NERKOWYCH DIMERÓW Hb I PRZEMIANA W
HEMOSYDERYN

- UTLENIENIE Hb DO Met-Hb, UWOLNIENIE HEMU U WI
ZANIE Z HEMOPEKSYN

30. Katabolizm hemu - haptoglobina
- produkowana przez hepatocyty
- wiąże wolną hemoglobinę w osoczu
- kompleksy są wychwytywane w wątrobie i śledzionie
- marker hemolizy
- białko ostrofazowe
31. HAPTOGLOBINA - CHARAKTERYSTYKA
- SYNTEZA W HEPATOCYTACH, ALFA2-GLOBULINA
- TETRAMER m.cz. ca. 90 kDa
- A
AC
CUH ALFA - 83 AA, HOMOLOGIA Z PLAZMINOGENEM (KRINGLE STRUCTURE)
- A
AC
CUCH BETA - 245 AA, RESZTY CUKROWE, WA
AŚCIWOŚCI PROTEAZY
SERYNOWEJ
- A
AC
CUCH BETA WI
ŻE SI
Z A
AC
CUCHEM ALFA Hb W DIMERZE Hb
- BIAA
KO SAMOBÓJCA
32. HAPTOGLOBINA - FUNKCJA
- ZAPOBIEGANIE UTRACIE NERKOWEJ ŻELAZA
- OCHRONA CEWEK NERKOWYCH PRZED Hb
- BIAA
KO OSTREJ FAZY
- WA
AŚCIWOŚCI PEROKSYDAZOWE
- HAMOWANIE AKTYWNOŚCI KATEPSYNY B
- MODLOWANIE PROLIFERACJI PMN, Mo, L
- NATURALNY CZYNNIK BAKTERIOSTATYCZNY
- KOMPLEKS Hp-Hb HAMUJE NOS
33. HAPTOGLOBINA - ZNACZENIE KLINICZNE
- MARKER HEMOLIZY WEWN
TRZNACZYNIOWEJ
- ST
ŻENIE OBNIŻA SI
DO ZERA, GDY:
- DESTRUKCJA Er PRZEKRACZA 2%/DOB

- OKRES PÓA
TRWANIA Er JEST KRÓTSZY NIŻ 17,5 DNIA
34. HAPTOGLOBINA - WZROST ST
ŻENIA
- "OSTRA FAZA"
- OSTRE PROCESY ZAPALNE
- MARTWICA TKANEK
- NOWOTWORY
- ZESPOA
Y UTRATY BIAA
KA
35. Katabolizm hemu - oksygenaza hemowa
- obecna w komórkach siateczkowośródbłonkowych śledziony i komórkach Kupffera wątroby
- enzym limitujący katabolizm hemu
- odłączenie żelaza
- otwarcie pierścienia porfirynowego
- jedyne z
ródło Co
Reduktaza biliwerdynowa
Powstająca bilirubina jest wychwytywana w wątronie i sprzęgana
36. Transport bilirubiny
- w mniejszym stopniu HDL
- głównie albuminy
- nieznaczna ilość w postaci wolnej
37. Transport bilrubiny - albumina
- zatrzymanie bilirubiny w osoczu
- zapobiega penetracji do tkanek
- ochrona tkanek wrażliwych, m.in. mózgu
- zapobiega ultrafiltracji w nerkach
- wycchwyt przez hepatocyty
38.
- wiele substancji konkuruje z bilirubiną o miejsce wiązania
- Sulfonamidy
- Warfaryna
- Leki przeciwzapalne
- Środki kontrastowe
- (znowu czerwona plama :()
39.
- większość bilirubiny w surowicy to bilirubina niesprzeżona
- fizjologicznie tylko 4% bilirubiny to koniugaty
- wiążą się one słabo z albumią
- moga zostać wydalone droga nerkową
- stwierdzenie obecności bilirubiny w moczu przy braku albuminurii świadzy o podwyższonym
stężeniu bilirubiny skoniugowanej w osoczu