Działania niepożądane
i toksyczne leków
 Każda substancja jest trucizną
i nie ma substancji, która by nie była trucizną.
Paracelsus
Należy pamiętać, że system oceny toksyczności oparty wyłącznie na takich wskaz
nikach jak
indeks terapeutyczny, czy LD50 ma niewielkie znaczenie praktyczno-lecznicze.
Nie uwzględnia m.in.:
" różnic międzygatunkowych między zwierzętami a człowiekiem
" innych rodzajów toksyczności (np. talidomid jest w takiej klasyfikacji mało toksyczny)
" korzyści terapeutycznych ze stosowania danego leku (lek może być toksyczny ale jednocześnie
ratujący życie)
Bardziej miarodajny jest stosunek ryzyka do korzyści (risk/benefit
ratio), który uwzględnia korzyść jaką odniesie populacja osób
leczonych mimo ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.
Nie da się go jednak wyliczyć w jakichś bezwzględnych jednostkach
(jak np. policzyć u chorych leczonych aminoglikozydami stosunek
ryzyka wystąpienia głuchoty względem korzyści wyleczenia
zapalenia płuc?)
Rodzaje niekorzystnych reakcji na leki
Działania niepożądane powodowane przez leki można podzielić na
dwie grupy:
" powiązane z głównym działaniem leku (np. krwawienie po lekach
przeciwkrzepliwych)  reakcje typu A
" niepowiązane z głównym działaniem leku (np. hepatotoksyczność
paracetamolu)  reakcje typu B
Reakcje typu A
" występują najczęściej wskutek:
" przedawkowania leku
" zmienionej farmakokinetyki leku u pacjenta
" interakcji leku z innymi substancjami
" zwykle dają się przewidzieć
" w wielu przypadkach skutki tego typu działań są odwracalne po
odstawieniu leku, czasem jednak mogą być poważne (leki
przeciwkrzepliwe �� krwawienie, leki hipoglikemizujące ��
śpiączka).
Reakcje typu B
" często wywoływane przez reaktywne metabolity i/lub reakcje
immunologiczne
" zazwyczaj są rzadkie (inaczej lek byłby eliminowany w testach
klinicznych) i ciężkie (inaczej ich wystąpienie nie byłoby wiązane
z lekiem)
" mogą pojawić się w sposób nieprzewidywalny jako:
" reakcje idiosynkrazji: chloramfenikol �� aplazja szpiku
" reakcje alergiczne: penicylina �� reakcja anafilaktyczna
" czasem ich wystąpienie można przewidzieć, jeśli lek jest
stosowany np.:
" w dużych dawkach: paracetamol �� hepatotoksyczność,
aminoglikozydy �� ototoksyczność, nefrotoksyczność
" w czasie ciąży: talidomid �� fokomelia
Hepatotoksyczność leków
" Wątroba jest pierwszym narządem narażonym na działanie
aktywnych metabolitów leków powstałych w wyniku reakcji I fazy
zachodzących w enzymach mikrosomalnych hepatocytów
" Uszkodzenie komórek wątroby może manifestować się w różny
sposób  od nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
(ę!AspAT,ę!AlAT) do ostrej martwicy lub marskości wątroby
" Różnorakie mogą być mechanizmy uszkodzenia wątroby przez leki
lub ich metabolity:
" w większości przypadków cytotoksyczność wskutek interakcji
kowalencyjnych lub niekowalencyjnych  paracetamol,
izoniazyd
" żółtaczka zastoinowa (zwykle odwracalna)  chlorpromazyna
" reakcje immunologiczne  halotan
Nefrotoksyczność
Nerki są kolejnym narządem szczególnie narażonym na działanie
aktywnych metabolitów leków. W procesie zagęszczania moczu
w kanalikach rośnie stężenie wszystkich substancji (w tym
toksycznych), co prowadzić może do martwicy brodawek i/lub
kanalików nerkowych wskutek ogólnych mechanizmów uszkodzenia
komórek.
Nefrotoksyczność mogą powodować liczne leki np.:
Niesterydowe leki przeciwzapalne poprzez:
" hamowanie syntezy prostaglandyn �� ostra niedokrwienna
niewydolność nerek, retencja sodu i wody
Kaptopril:
" w dużych dawkach �� uszkodzenie kłębków
Karcynogenność leków
Karcynogeny są to substancje chemiczne wywołujące nowotwory
poprzez bezpośrednią reakcję z DNA lub działanie w póz
niejszym
etapie karcynogenezy. Można je podzielić na:
Karcynogeny genotoksyczne (mutageny):
" działają bezpośrednio na DNA (np. wiążą się z O6 guaniny)
" zapoczątkowują transformację nowotworową poprzez zmiany w
protoonkogenach lub genach supresorowych
" największe znaczenie mają substancje zawarte w
zanieczyszczeniach środowiska, dymie papierosowym,
leki raczej rzadko są genotoksyczne (cytostatyki)
Karcynogeny epigenetyczne:
" nie powodują uszkodzeń genetycznych, lecz zwiększają
prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu
Wpływ leków na płód. Teratogeneza.
Czynniki zewnętrzne (fizyczne, chemiczne - w tym leki) mogą
wywierać wpływ na rozwój płodu.
Termin teratogeneza używany jest dla określenia dużych
malformacji strukturalnych.
Zależnie od okresu zadziałania danego czynnika wystąpić mogą
uszkodzenia różnego rodzaju i stopnia.
Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży
A Badania z grupą kontrolną nie wykazały istnienia ryzyka dla
płodu w I trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu wydaje się
bardzo mało prawdopodobna.
B Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla
płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi
lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na
płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły
istnienia ryzyka dla płodu.
C Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub
zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą
kontrolną kobiet lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani
na zwierzętach, ani u ludzi.
D Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale
w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego
zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających
życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być
zastosowane lub są nieskuteczne).
X Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały
nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądz

istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki
i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego
zastosowania.
Reakcje alergiczne na leki
Reakcje alergiczne są częstą formą reakcji niepożądanej na leki.
Większość leków ma zbyt małą masę cząsteczkową, by być
immunogennymi. Są one haptenami tzn. tworzą właściwy antygen
po kowalencyjnym połączeniu z białkiem.
Tego typu wiązania tworzone są zwykle przez aktywne metabolity
leku powstałe wskutek jego metabolizmu w wątrobie lub np.
fotoaktywacji w skórze pod wpływem światła słonecznego
(fotoalergia).
Stwierdzenie, że działanie niepożądane danego leku ma podłoże
alergiczne, nie zawsze jest proste.
Hipoteza taka jest prawdopodobna, jeśli:
" czas wystąpienia reakcji jest różny od czasu pojawienia się efektu
farmakologicznego (pojawia się po kilku dniach od zastosowania,
albo po kilku dawkach leku)
" nadwrażliwość występuje po dawkach zbyt małych, by wywołać
efekt farmakologiczny
" objawy są niezależne od działania farmakologicznego leku
Ważne klinicznie objawy nadwrażliwości na leki
Wstrząs anafilaktyczny
" nagła, zagrażająca życiu reakcja typu I
" uwalniane w procesie degranulacji mediatory reakcji zapalnej
(histamina, cytokiny i in.) powodują takie objawy jak - rumień,
pokrzywka, obrzęk, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia krwi
" najczęściej ze wszystkich leków powodują go penicyliny
" także prokaina, preparaty jodu, salicylany, sulfonamidy
" w leczeniu  adrenalina (lek ratujący życie), difenhydramina,
hydrokortyzon
Reakcje hematologiczne
" sulfonamidy, metyldopa �� niedokrwistość hemolityczna
" NLPZ, klozapina, tiazydy �� agranulocytoza
" chinina, heparyna, tiazydy �� trombocytopenia
" chloramfenikol �� niedokrwistość aplastyczna