Genetyka a medycyna - skrót wykładów

Dzięki osiągnięciom genetyki:

-         znamy podłoże coraz większej liczby chorób dziedzicznych

-         poznajemy, jak dziedziczą się liczne choroby fizjologiczne

-        poznajemy molekularne podłoże niektórych nowotworów

Pewne nasze cechy są w prosty sposób określane przez jedną parę alleli, na przykład grupa krwi, włosy proste lub kręcone.

Większość cech ludzkich zależy jednak od wielu różnych genów (na przykład wzrost i barwa skóry). Złożone jest też dziedziczenie naszej osobowości i zdolności.

Choroby wieloczynnikowe

- przyczyną choroby nie jest jeden gen, lecz interakcje kilku genów i środowiska (np. większość przypadków cukrzycy u osób dorosłych jest wynikiem mutacji w kilku różnych genach, znaczenie ma też tryb życia i odżywiania).

Mutacje dynamiczne

- są przyczyną chorób wywoływanych przez mutacje w pojedynczych genach, ale nie dziedziczących się w sposób tak prosty, jak na przykład barwy kwiatu u groszku.

Piętno genomowe

- pewna liczba genów (niewątpliwie mniej niż 100) jest dziedziczona w formie aktywnej tylko od jednego z rodziców - allel od drugiego rodzica jest nieaktywny.

Jeśli czynny jest tylko allel od matki, to jej syn, produkując gamety, może przekazywać allel nieaktywny, natomiast jej wnuczka - allel aktywny, ponieważ

zmiana zachodzi na poziomie modyfikacji aktywności

chromatyny a nie poziomie sekwencji DNA.

Zaburzeniom piętna genomowego częściowo przypisuje się niepowodzenia klonowania zwierząt metodą pobierania jąder z komórek somatycznych.

Mutacje dynamiczne

- namnożenie pewnego fragmentu genu

- np. w chorobie Huntingtona zmutowany gen koduje zmienione białko huntyngtynę. Wielokrotne powtórzenie kodonu odpowiedzialnego za włączanie do białka aminokwasu glutaminy powoduje, że u chorych powstaje białko z fragmentem złożonym z glutamin dłuższym niż u osób zdrowych, co prowadzi do degeneracji komórek nerwowych w mózgu. Mutacja jest dominująca - dynamiczna - wydłużony trakt może się pojawić w rodowodzie niespodziewanie i jego długość może się zmieniać.

Mutacje mitochondrialnego DNA manifestują się najczęściej objawami neuropatii, encefalopatii oraz miopatii. Uważa się, że ten typ dziedziczenia może też odgrywać istotną rolę w etiologii niektórych wrodzonych wad serca.

Zespół Lebera (dziedziczny zanik nerwów wzrokowych) - jest najbardziej znanym przykładem choroby dziedziczonej w sposób mitochondrialny.

Choroba Melas (miopatia mitochondrialna, encefalopatia)

Niektóre choroby mięśni u człowieka (zmiany biochemiczne w mitochondriach, osłabienie mięśni szkieletowych, nieco poszarpane włókna nerwowe).

Transformacja nowotworowa

Podstawowa różnica między komórką normalną i nowotworową

- komórka nowotworu dzieli się autonomicznie, w komórce normalnej podziały są regulowane precyzyjnie. 5-10% przypadków wszystkich chorób nowotworowych stanowią choroby autosomalne dominujące - dziedziczony jest zmutowany gen kontrolujący prawidłowe podziały komórki

W terapii nowotworów metodą przyszłości może okazać się terapia skierowana na nowotworowe komórki macierzyste

Normalna komórka staje się komórką nowotworową, gdy zachodzą w niej zmiany które:

-uaktywniają geny związane z regulacją podziału komórki

-unieczynniają geny związane z regulacją podziału komórki:

Geny związane z regulowaniem podziałów komórki to

- protoonkogeny

- supresory nowotworów, np.:

• geny kodujące białka działające w cyklu komórkowym

• uczestniczące w przekazywaniu zewnątrzkomórkowego sygnału podziału

• w regulacji transkrypcji

• w procesach naprawy DNA

Protoonkogeny stymulują różnicowanie i podziały komórek. Przekształcenie w wyniku mutacji protoonkogenu w onkogen przyspiesza podziały komórkowe.

Protoonkogen - np. gen ras, koduje białko Ras

Białko Ras uruchamia transkrypcję genów kodujących białka wspomagające podziały komórkowe.

Sygnałem uruchomienia transkrypcji jest pozakomórkowy czynnik wzrostowy

Po zakończeniu wzrostu organizmu przestaje występować pozakomórkowy czynnik wzrostowy i komórka przestaje się dzielić, ustalając swoją ostateczną postać morfologiczną i fizjologiczną.

Mutacja punktowa w genie ras może doprowadzić do powstania zmienionego białka Ras, które mimo braku sygnału zewnętrznego stale pobudza podziały komórkowe.

W wyniku mutacji dochodzi więc do transformacji nowotworowej

Geny supresji wzrostu nowotworowego - hamują podziały i wzrost komórek, ich produkty są podstawowymi regulatorami cyklu komórkowego. Po mutacji lub zmianie na skutek ataku twórczych wirusów (których materiał genetyczny włączany jest do genomu gospodarza) dojdzie do zaprzestania podziałów komórek.

Przykładem genu supresji wzrostu nowotworowego jest np.:

-  gen p53, który w odpowiedzi na sygnał chemiczny z zewnątrz uruchamia transkrypcję białek hamujących podziały komórkowe.

Uszkodzenie genu p53 może więc doprowadzić do utraty zdolności hamowania podziałów komórkowych.

Gen p53 uczestniczy też w wyzwalaniu apoptozy (samobójczej śmierci komórek) w komórkach o dużym nagromadzeniu mutacji.

Gen p53 zlokalizowano w krótkim ramieniu chromosomu 17.

-  gen RB, zlokalizowany w chromosomie 13.

Mutacja punktowa lub brak fragmentu chromosomu 13 z tym genem mogą być przyczyną siatkówczaka (retinoblastoma, bardzo rzadki nowotwór złośliwy, początek rozwoju tkanki rakowej z komórek siatkówki oka następuje już w pierwszych pięciu latach życia)

Zaistnienie nowotworu jest skutkiem rozchwiania systemów kontroli ekspresji genów w komórkach somatycznych;

- w wyniku mutacji genowych

- wnikania wirusów integrujących się z genomem gospodarza

W diagnostyce komórek nowotworowych zwraca się uwagę na cztery podstawowe zmiany:

-   nieograniczoną zdolność do podziałów,

-   ucieczkę przed apoptozą,

-   brak zapotrzebowania na sygnały wzrostowe z zewnątrz,

-   niewrażliwość na zewnętrzne sygnały hamowania wzrostu.

Wyróżnia się też trzy dodatkowe cechy:

• niestabilność genetyczną komórek nowotworowych

• zdolność do powodowania angiogenezy (ukrwienia), co jest bardzo ważne przy guzach litych - pozbawione tych warunków mają bardzo ograniczone możliwości rozrostu

• zdolność do inwazji tkanek i tworzenia przerzutów.

Rozwój procesu nowotworowego

Etapy rozwoju:

1.nicjacja nowotworowa - rozpoczyna się najprawdopodobniej powstaniem komórki zmienionej przez czynnik mutagenny i gromadzenie się mutacji punktowych w zmienionej komórce.

Stan utajony procesu nowotworzenia:

Komórki potomne zmienionej komórki dziedziczą zdolność do intensyfikacji mitoz i tracą zdolności do różnicowania. Stan utajony jest trudny do wykrycia, może trwać wiele lat.

Pod koniec inicjacji morfologicznym przejawem zmiany mogą już być tak zwane stany przedrakowe, charakteryzujące się między innymi nadmiernym wzrostem zmienionej tkanki.

2. Promocja

- wyraźne nasilenie podziałów komórek

- komórki wykazuja zwiększoną ruchliwość

- następuje utrata połączeń międzykomórkowych i inwazyjność

(zdolność do przemieszczania). Wykrycie raka w tym stadium

pozwala na leczenie z dużą szansą na wyzdrowienie.

Dlatego tak ważna jest szeroko rozumiana profilaktyka

przeciwnowotworowa.

3. 2. Progresja - komórki nowotworowe dzielą się w sposób niekontrolowany (autonomiczny). Występują w nich liczne mutacje genowe i chromosomowe.

W przypadku nowotworów złośliwych komórki nowotworowe

odrywają się od ogniska pierwotnego i przechodzą do naczyń krwionośnych lub limfatycznych, przemieszczają się w dowolne

miejsca, zasiedlają je i tworzą nowe skupiska komórek

nowotworowych, czyli przerzuty.

To, co obserwuje się jako chorobę, w rzeczywistości jest jednym z ostatnich stadiów długotrwałego procesu nowotworowego.

Na świecie notuje się rocznie ponad 6 milionów przypadków

zachorowań na nowotwory

Na pewno wpływ na powstawanie nowotworów mają:

- zanieczyszczenie środowiska

- tryb życia

- czynniki genetyczne

Ale to my najczęściej decydujemy, jak żyjemy, co jemy, gdzie mieszkamy, a to wpływa zasadniczo na stopień ryzyka.

Nie można zapominać, że zmiany takie powstają w naszych organizmach co chwilę, jednak układ odpornościowy usuwa je z ogromną wydajnością. Ogromne znaczenie mają też wysokowydajne mechanizmy naprawy DNA.

Czosnek, pory, cebula oraz warzywa kapustne okazały się silną bronią na pięć typów raka.

Współczesne metody diagnostyki chorób wykorzystujące osiągnięcia genetyki i medycyny

- śledzenie rodowodów jest najstarszym sposobem badania

chorób ludzkich. Na podstawie przekazywania cech można

stwierdzić czy (i czy w ogóle) dziedziczy się ona z pokolenia na

pokolenie. Stanowi to punkt wyjścia dla bardziej precyzyjnych

metod diagnostycznych.

-analiza kariotypów

- u dorosłych, np. w przypadku pary, w której kobieta ma kłopoty

z zajściem w ciążę, czasami translokacje (przemieszczenia)

fragmentów chromosomów nie wywołują objawów u nosicieli, ale

mają wpływ na zaburzenia w procesie mejozy, w wyniku czego

powstają nieprawidłowe gamety

- u dzieci, u których występują wielorakie zaburzenia

Częstość występowania aberracji chromosomowych różnego

rodzaju wzrasta wraz z wiekiem kobiety i w wielu krajach rutynowo bada się kariotypy płodów u kobiet w wieku powyżej 35

lat.

- u płodów przeprowadza się badania prenatalne

Amniopunkcja - polega na pobraniu niewielkiej ilości płynu owodniowego, najczęściej między 14 a 16 tygodniem ciąży.

Na ogół bada się płody w tak zwanych rodzinach ryzyka genetycznego, czyli takich, w których urodziło się dziecko dotknięte konkretną chorobą

W płynie owodniowym są obecne komórki płodu, w których można badać:

1. Kariotyp płodu

2. Obecność mutacji w konkretnym genie

-

za pomocą techniki analizy DNA wykorzystującej molekularne

sondy-DNA które:

- łączą się tylko z DNA nie zmutowanym

- łączą się tylko z DNA zmutowanym (np. dla mutacji w genie

warunkującym wystąpienie mukowiscydozy.

Sonda genetyczna to zwykle wyznakowany radioaktywnie fragment RNA lub jednoniciowego DNA o sekwencji komplementarnej do jednej z nici poszukiwanego genu.

Sonda, którą jest jednoniciowy DNA, łączy się (tworząc komplementarne pary zasad) z fragmentem DNA zawierającym poszukiwaną sekwencję zasad

Lokalizowanie genu kodującego białko o znanej sekwencji zasad:

należy zsyntetyzować jednoniciową, wyznakowaną radioaktywnie cząsteczkę DNA, komplementarną do tej kodującej insulinę.

Zawarty w komórkach DNA, który łączy z sondą można wykryć za pomocą kliszy rentgenowskiej.

Molekularne badania DNA mogą ustalić, czy dorosła osoba jest nosicielem mutacji genowych powodujących czy zwiększających ryzyko zachorowania.

Wyniki takiego badania mogą się okazać dramatyczne dla danej osoby, szczególnie jeśli na wykrytą chorobę nie opracowano jeszcze leku, np. choroba Huntingtona. Jeśli ktoś jest synem lub córką osoby dotkniętej chorobą Huntingtona, prawdopodobieństwo posiadania genu warunkującego chorobę wynosi 50%.

W przypadku nowotworów które są dziedziczne, ustalenie

obecności zmutowanego genu nie musi oznaczać wyroku, raczej jest wskazaniem do bardziej intensywnych badań profilaktycznych i wcześniejszej terapii, co może uratować życie.

Ustalenie, w jakim genie zaszła mutacja, pozwoli udzielić właściwej porady genetycznej, np. poinformować parę starającą się o dziecko lub już oczekującą dziecka, jakie są szansę ich potomka na odziedziczenie choroby występującej w rodzinie,

np.mukowiscydozy.

4

---