Dębicki Aleksander gr. I
Temat: Cholesterol - znaczenie, metabolizm.
Cholesterol jest substancją tłuszczową, która w warunkach fizjologicznych występuje w organizmie człowieka i jest niezbędna do jego prawidłowego funkcjonowania. Jest składnikiem strukturalnym wszystkich błon komórkowych i śródkomórkowych, w tkance nerwowej wchodzi w skład otoczki mielinowej, jest również istotnym składnikiem lipoprotein osocza.
Cholesterol jest prekursorem wielu składników sterydowych, kwasów żółciowych, hormonów sterydowych kory nadnercza i hormonów gruczołów płciowych oraz witaminy D3. Jednak tylko niewielka część obecnego we krwi cholesterolu jest niezbędna do zaspokojenia zapotrzebowania. Natomiast nadmiar cholesterolu niekorzystnie wpływa na organizm przyczyniając się do rozwoju miażdżycy (działanie aterogenne).
W osoczu krwi lub surowicy cholesterol występuje w powiązaniu z białkami w postaci lipoprotein. Najważniejszymi dla dystrybucji cholesterolu są lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Zadaniem lipoprotein o niskiej gęstości, czyli LDL, jest transport cholesterolu do komórek ustrojowych, m.in. do komórek nabłonka naczyń tętniczych, gdzie przy sprzyjających warunkach odkłada się on, tworząc stopniowo blaszkę miażdżycową. W ten sposób stężenie cholesterolu zawartego we frakcji LDL (chol-LDL) jest skorelowane dodatnio z ryzykiem wystąpienia miażdżycy w ścianie naczyń wieńcowych i jej następstw w postaci niedokrwiennej choroby serca (tj. im wyższa zawartość cholesterolu w surowicy/osoczu krwi, tym większe ryzyko powstania miażdżycy). Dlatego cholesterol LDL (chol-LDL) nazwany jest "złym cholesterolem". Natomiast cholesterol zawarty we frakcji lipoprotein HDL (chol-HDL) ma działanie ochronne, przeciwmiażdżycowe
i nazwany jest "dobrym cholesterolem". Zadaniem tej frakcji lipoprotein jest transport cholesterolu z obwodu, czyli z naczyń tętniczych do wątroby. Im wyższy jest poziom we krwi chol-HDL, tym lepsze jest rokowanie odnośnie do hamowania rozwoju miażdżycy, a tym samym braku skłonności do powstawania zawału serca.
Cholesterol, czyli cyklopentanoperhydrofenantren, jest najbardziej znanym przedstawicielem steroli. Jako steroid, zawiera cztery pierścienie oznakowane czterema pierwszymi literami alfabetu oraz 8-węglowy łańcuch przymocowany do węgla 17 w pierścieniu D. Przy węglu w pozycji 3 znajduje się grupa hydroksylowa. Cholesterol stanowi istotny element błon komórkowych u zwierząt, ale nie występuje u prokariotów. Może on modulować płynność błon.
Więcej niż połowa cholesterolu organizmu człowieka powstaje z syntezy
(ok. 700 mg/24 h), a pozostała zaś jest dostarczana w przeciętnej diecie pokarmowej. Około 10% cholesterolu syntetyzowanego w całym organizmie pochodzi z wątroby, następne 10%
z jelit. Wszystkie komórki jądrzaste są zdolne do syntetyzowania cholesterolu. Za syntezę
są odpowiedzialne zarówno frakcja mikrosomalna, jak i frakcja cytosolowa komórki.
Biosyntezę cholesterolu można podzielić na pięć etapów:
1. na wstępie odbywa się synteza mewalonianu (6 atomów węgla) z acetylo-CoA
2. następnie dochodzi do wytwarzania jednostek izoprenoidowych z mewalonianu przez utratę CO2
3. sześć jednostek izoprenoidowych łączy się tworząc produkt pośredni - skwalen
4. skwalen ulega cyklizacji i powstaje macierzysty steroid - lanosterol
5. w wyniku kilku dalszych reakcji z lanosterolu powstaje cholesterol.
Etap 1
Z acetylo-CoA powstają 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA) i mewalonian. Proces prowadzący przez HMG-CoA przebiega według tej samej reakcji, co synteza ciał ketonowych w mitochondriach. Ponieważ jednak synteza cholesterolu jest procesem pozamitochondrialnym, te dwa szlaki przebiegają oddzielnie. Na początku dwie cząsteczki acetylo-CoA łączą się tworząc acetoacetylo-CoA z udziałem cytosolowej tiolazy. Ponadto
w wątrobie acetooctan wytwarzany podczas syntezy ciał ketonowych wewnątrz mitochondrium może dyfundować do cytosolu i może być aktywowany pod wpływem syntazy acetoacetylo-CoA do acetoacetylo-CoA. Reakcja ta wymaga energii w formie ATP oraz obecności CoA. W wyniku połączenia acetoacetylo-CoA z drugą taką cząsteczką w reakcji katalizowanej przez syntazę HMG-CoA powstaje HMG-CoA, który jest przekształcany w mewalonian w dwuetapowej redukcji z udziałem NADPH i mikrosomalnego enzymu - reduktazy HMG-CoA.
Etap 2
Następnym etapem syntezy cholesterolu jest tworzenie pirofosforanu izopentenylu. W wyniku kolejnych fosforylacji mewalonian jest przekształcany z udziałem ATP do pirofosforanu 3-izopentenylu.
Etap 3
W tym etapie dochodzi do połączenia trzech cząsteczek pirofosforanu izopentenylu
i wytworzenia pirofosforanu farnezylu. Odbywa się to w ten sposób, że dochodzi do izomeryzacji pirofosforanu izopentenylu. W reakcji tej obserwuje się przesunięcie wiązania podwójnego i wytworzenie pirofosforanu dimetyloallilu. W następnej fazie następuje kondensacja z inną cząsteczką pirofosforanu izopentenylu i wytworzenie związku pośredniego - pirofosforanu geranylu (10 atomów węgla). W wyniku dalszej kondensacji
z pirofosforanem izopentenylu powstaje pirofosforan farnezylu (15 atomów węgla). Redukcyjna kondensacja dwóch cząsteczek pirofosforanu farnezylu prowadzi do powstania skwalenu (30 atomów węgla).
Etap 4
W tym etapie skwalen ulega cyklizacji. W trakcie cyklizacji tego związku, katalizowanej przez lanosterolocyklazę 2,3-oksydoskwalenową, grupa metylowa przy atomie węgla w pozycji 14 zostaje przeniesiona w pozycję 13, a grupa metylowa z pozycji 8 na pozycję węgla 14, czyli skwalen jest przekształcany w lanosterol.
Etap 5
Końcowy etap biosyntezy cholesterolu polega na przejściu lanosterolu w cholesterol
i obejmuje zmiany w pierścieniu steroidowym oraz w łańcuchu bocznym. Grupa metylowa przy 14 atomie węgla zostaje utleniona do CO2, w wyniku czego powstaje
14-demetylolanosterol. Podobnie dwie grupy metylowe przy 4 atomie węgla zostają usunięte i tworzy się zymosterol, z którego powstaje 7,24-cholestadienol, przez przesunięcie podwójnego wiązania z pozycji między 8, a 9 atomem węgla do pozycji między 7, a 8 atomem węgla. Dalsze przesunięcie podwójnego wiązania w pierścieniu B prowadzi do wytworzenia desmosterolu. W końcu po redukcji podwójnego wiązania w łańcuchu bocznym powstaje cholesterol. Jednak dokładna kolejność, w jakiej rzeczywiście zachodzą wyżej opisane reakcje, nie jest dokładnie znana.
Regulacja biosyntezy cholesterolu następuje na etapie katalizowanym przez reduktazę HMG-CoA. Enzym ten może być hamowany przez mewalonian i przez cholesterol. Stwierdzono, że podanie insuliny lub hormonu tarczycy powoduje zwiększenie aktywności reduktazy HMG-CoA, natomiast podanie glukagonu i glukokortykosteroidów indukuje zmniejszenie jej aktywności. Ponadto reduktaza HMG-CoA może występować zarówno
w formie aktywnej, jak i nieaktywnej. Formy te mogą odwracalnie przechodzić jedna w drugą w mechanizmie fosforylacji - defosforylacji. Niektóre z tych mechanizmów mogą być zależne od poziomu cAMP i przez to wrażliwe na glukagon.
Kwasy żółciowe u ssaków stanowią główną postać cholesterolu i są polarnymi jego pochodnymi. W wątrobie cholesterol jest przekształcany w zaktywowany związek przejściowy - cholilo-CoA, który reaguje z grupą aminową glicyny tworząc glikocholan,
lub z grupą aminową tauryny (pochodną cysteiny) dając taurocholan. Po syntezie w wątrobie sole kwasów żółciowych - glikocholan i taurocholan, zanim zostaną uwolnione do jelita cienkiego, są magazynowane i zagęszczane w pęcherzyku żółciowym. Sole kwasów żółciowych zawierają zarówno polarne, jak i niepolarne rejony. Dlatego są skutecznymi detergentami oraz mogą działać emulgująco na lipidy i ułatwiają hydrolizę lipidów przez lipazy. Sole kwasów żółciowych są również niezbędne do zachodzącego w jelicie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K).
Jak już wspomniałem cholesterol jest również prekursorem witaminy D, która powstaje
z 7-dehydrocholesterolu w wyniku reakcji fotochemicznej. Promieniowanie nadfioletowe powoduje w cząsteczce 7-dehydrocholesterolu fotolizę wiązania, położonego między 9,
a 10 atomem węgla, co prowadzi do przestawienia wiązań podwójnych i wytworzenia prewitaminy D3. Związek ten ulega spontanicznej izomeryzacji do witaminy D3 (cholekalcyferolu), która następnie w wątrobie czy nerkach jest zamieniana w aktywny hormon - kalcytriol.
Cholesterol jest także prekursorem pięciu głównych klas hormonów steroidowych:
1) progestagenów (np. progesteron), 2) androgenów (np. testosteron), 3) estrogenów
(np. estron), 4) glukokortykoidów (np. kortyzol) i 5) mineralokortykoidów (np. aldosteron). Pierwszym etapem syntezy hormonów steroidowych jest usunięcie sześciowęglowej jednostki z węgla 20 umiejscowionego w łańcuchu bocznym cholesterolu, co prowadzi do powstania pregnenolonu. Pregnenolon następnie ulega modyfikacjom prowadzącym do otrzymania poszczególnych hormonów w wyniku ciągu reakcji katalizowanych przez enzymy zawierające hem, należące do rodziny cytochromu P-450. Są to monooksygenazy, których prawidłowe funkcjonowanie wymaga O2 i NADPH.
4