Allel- jedna z dwóch postaci genu w tym samym locus

Allele- para homologicznych genów umieszczonych symetrycznie w obrębie homologicznych chromosomów a zajmowane przez nie miejsca to locus

Autosom- każdy chromosom poza chromosomami płciowymi

Chromatyna- włókno nukleoproteinowe chromosomami

Chromosom- struktura zawierająca ułożone kolejno geny warunkujące właściwe dziedziczenie

Chromatyda- namnożony DNA przed rozdziałem w mitozie

Centromer- region heterochromatyczny w chromosomie utrzymującym chromatydy razem

Genetyka-badanie naukowe zmienności i dziedziczenia

Gen- sekwencja zasad DNA kodująca 1 polipeptyd(letalny, kontrolujący, regulujący, strukturalny)

Genom- genetyczna struktura osobnika

Genotyp- allele obecne w 1 locus

Homozygota- osobnik z para identycznych alleli w danym locus na chromosomach homologicznych

Heterozygota- osobnik z 1 normalnym i 1 zmutowanym allelem w danym locus w parze homologicznych chromosomów

Kariotyp- skład chromosomowy osobnika lub kom

Kodon- 3 sąsiednie zasady w DNA lub RNA kodujące aminokwas

Locus- dokładna lokalizacja genu na chromosomie

Mutacja- zmiana w materiale genetycznym

Nukleotyd- zasada purynowa lub piramidowa połączona cukrem i gr fosforanowa

Recesywny- cecha występująca tylko u homozygot

I prawo Mendla-„ dziedziczenie ma charakter cząstkowy a każda para genów ulega segregacji”

• Cechy dziedziczone uwarunkowane są obecnością jednostek dziedziczenia- obecnie zwanych genem

• Geny przekazywane są z pokolenia na pokolenie za pośrednictwem gamet

• Geny występują w parach

Prawo segregacji stwierdza:

• Homologiczne allele danego osobnika oddzielają się jeden od drugiego tzn. segregują w trakcie tworzenia się gamet

• Każda z gamet ma tylko po jednym z każdej pary genów

II prawo Mendla- dotyczy niezależnego dziedziczenia par alleli dwóch różnych genów

III prawo Mendla- dotyczy dominacji i recesywności genów w odniesieniu do fenotypu: „te cechy, które są przekazywane w całości lub prawie niezmienione przez krzyżowanie a wiec stanowią o cechach mieszańca określa się jako dominujące, te które w tym czasie przechodzą w stan utajenia jako recesywne”.

Chromosomowe podst. dziedziczenia:

• 1839r-uznanie kom za podst. jedn. życia przez Schleidena i Schwanna

• 1859r- teoria ewolucji Darwina

• 1860r- wykrycie przekazywania dziedzicznego przez plemniki

• 1868r- wysuniecie hipotezy przez Haeckleda: jądro kom odpowiedzialne za dziedziczenie

• 1877r- zidentyfikowanie chromosomów w jądrze przez Walthera Fleminga

• 1900r- odkrycie gr krwi przez Landsteinera

• 1903r- Sutton potwierdził teorie przenoszenia genów przez chromosomy

• 1911r- lokalizacja genu u człowieka przez Wilsona

• 1944r.- odkrycie roli DNA przez Afery

• 1953r- opis struktury DNA przez Watsona i Cricka

• 1956r- wykrycie u człowieka 46 chromosomów przez TJ10 i Levena

• 1956r- wykrycie pierwszej aberracji chromosomów u człowieka

• 1961r- opis kodu genetycznego

FIZYCZNE PODST DZIEDZICZENIA

Struktura kw. nukleinowego

• RNA i DNA- nośniki informacji genetycznej; bud- szkielet fosforanowo-cukrowy oraz zasady

Wyróżniono 2 typy zasad azotowych:

• Puryny- adeina (A), guanina (G)

• Pirymidyny- tymina (T), cytozyna (C) oraz uracyl (U), który zamienia się z T

DNA- dwuniciowy (A,G,T,C), cukier- deoksyryboza, jedna postać

RNA- jednoniciowy (A,G,U,C), cukier- ryboza, 4 postaci: mRNA, rRNA, tRNA, HnRNA

• mRNA- matrycowy RNA; występ jądro i cytoplazma kom

• tRNA- transportujący RNA, występ w cytoplazmie kom

• rRNA- rybosomalny RNA, występ rybosomy i jąderka, stanowi ok. 80% całkowitego RNA

• HnRNA- heterogeniczny RNA, prekursor mRNA o dużej masie cząsteczkowej, występ jadro kom

Cząsteczka DNA:

• Zawiera 2 łańcuchy nukleotydowe skręcone zgodnie z kierunkiem wskazówek zegara tworząc podwójna helise (10 nukleotydów ma jeden skręt)

• Oba łańcuchy wykazują odwrotną polarność

• Utrzymane w łączności przez wiązania wodorowe pomiędzy A-T oraz C-G

• Istotna komplementarność nici

• Dł. DNA człowieka w haploidalnym zestawie chromosomów liczy 3000mln par zasad

• Każda cząst DNA człowieka koduje 50 tys. genów strukturalnych

Funkcje kw. nukleinowych:

• Przekazywanie info genetycznych

• Synteza białek

• Wszystkie białka zakodowane są w DNA

• Jedn. DNA kodująca białko zwana jest genem

• Geny różnią się rozmiarami w zależności od produktów białkowych

• Każda gr 3 par zasad (tryplet lub kodon) koduje aminokwas

• Kodony dla każdego aminokwasu są wymienne

• Kod genetyczny człowieka jest zdegenerowany- wszystkie aminokwasy (wyjątek- metionina i tryptofan) kodowane są przez więcej niż jeden kodon

Etapy syntezy białka:

1. transkrypcja:

• przepisanie info genetycznej z DNA na mRNA. Dwie nici się rozdzielają, a których jedna stanowi matryce na polimeraza RNA tworzy mRNA

• kierunek 5' do 3' aż do kodonu terminacyjnego

translacja:

• właściwa synteza białka; sekwencja nukleotydów w mRNA wyznacza sekwencje aminokwasów w syntetyzowanym polipeptydzie

• każda cząsteczka mRNA przyłącza się do rybosomów przesuwających się od końca 5' do 3' wzdłuż mRNA a cząsteczki tRNA uszeregowują aminokwasy w łańcuch białkowy

• średniej wielkości białko zawiera ok. 300 aminokwasów

• 900 par zasad może kodować aminokwasy

• Sekwencje aminokwasów:

• Sekwencje nie kodujące(introny)

• Zmiany posyntetyczne

• Zmiany regulacyjne

Replikacja DNA

• Proces odtwarzania materiału genetycznego kom

• Zachodzi przy każdym podziale kom

• W procesie tym 2 nici DNA ulegają rozdzieleniu z którym każda stanowi matryce na której powstaje brakująca nić

• Przebiega w 2 kierunkach od każdego ptk inicjacji do momentu powstania 2 nowych nici DNA- replikacja semikonserwtywna

• Proces replikacji przebiega z udziałem polimerazy DNA

Mutacje

• Stała dziedziczna zmiana w DNA

• Zmiana kodonu może zmienić sekwencje aminokwasów strukturę i funkcje białka

Typy mutacji:

1. ptk- przedstawienie pojedynczej zasady azotowej przez inną wskutek czego powstaje nowy triplet

wyróżnia się 2 typy mutacji ptk:

• mutacje typu sensu- zmiana kodonu oznaczającego aminokwas na drugi kodon również oznaczający aminokwas

• mutacje typu nonsens- zmiana kodonu oznaczającego określony aminokwas na jeden z nonsensownych (terminacyjnych)- nie oznaczających żadnego aminokwasu a stanowiących sygnał zakończenia translacji

• duplikacja- podwojenie tej samej zasady azotowej

• insercja- odwrócenie pojedynczej pary zasady azotowej

• delecja- wypadnięcie pojedynczej pary azotowej

czynniki mutagenne:

1. mutacje samorzutne- wynik błędnego włączenia przez polimerazy DNA niekomplementarnych do matrycy zasad w procesie replikacji DNA

2. mutacje indukowane- czynniki fizyczne i chemiczne

inżynieria genetyczna- obejmuje wiele technik laboratoryjnych manipulujących kw. nukleinowymi. Sztuczne wytwarzanie nowych połączeń materiału genetycznego.

CHROMOSOMY CZŁOWIEKA

Chromosomy- termin wprowadzony w 1888r. przez Waldeyera (grec. Chromos- kolorowy; sama- ciało)- termin zw. ze zdolnością zabarwiania się barwnikami. Są to struktury obecne we wszystkich kom jądrzastych zawierające DNA z jego info dziedziczną. Podst. strukturą chromosomu stanowi włókno elementarne o śr. 110A złożone z powtarzających się jedn. zwanych nukleosomami.

Nukleosom- struktura zbud z 8 cząsteczek pistonowych dookoła których DNA skręcony jest 1,7 5'. Skład forma i liczba chromosomów charakterystyczna dla każdego gatunku. Liczba i kształt chromosomów 1956 r. określona dokładnie liczba chromosomów człowieka przez Tijo i Levan. Kształt chromosomu określony poprzez podanie pozycji centromeru.

Bud chromosomu:

• ramię krótki i długie

• centromer- przewężenie będące miejscem przyczepu włókien wrzeciona, przez które 2 nici chromatydy są przeciągane do przeciwległych biegunów podczas podziału kom

typy chromosomów:

• metacentryczne- centromer w środku

• akrocentryczny- centromer blisko jednego końca

• submetcentryczne- pozycja centromeru pośrednia

PRAWIDŁOWY KARIOTYP CZŁOWIEKA

Kariogram- zestaw (narysowanych lub sfotografowanych) wszystkich chromosomów jednej, dowolnie wybranej kom, uszeregowanych wg umownych zasad

Kariotyp- Kariogram typowy i reprezentowany dla danego osobnika

46 chromosomów ułożonych wg zmniejszających się rozmiarów w 23 pary homologiczne dzielące się na :

• autosomy (1-22)

• chromosomy płciowe

1. u kobiet 2 chromosomy X-jeden z każdej pary autosomów i jeden X jest pochodzenia matczynego, pozostałe 22 od ojca

2. u mężczyzn- jeden z każdej pary autosomów i jeden X pochodzenia od matki, Y i pozostałe autosomy od ojca

Poszczególne pary autosomów oznaczono nr 1-22 i podzielono na 7 grup (A-G)

• gr A- duże prawie metacentryzne chromosomy

• gr B- duże submetacentryczne chromosomy

• gr C- średnie submetacentryczne chromosomy

• gr D- średnie akrocentryczne chromosomy

• gr E- średniej wielkości, metacentryczne chromosomy

• gr F- małe, prawie metacentryczne chromosomy

• gr G- małe, akrocentryczne chromosomy

badanie kariotypu:

• typowe badania chromosomów w limfocytach krwi obwodowej

• 5-10ml krwi obwodowej, heparynizowanej

• Stymulacja limfocytów T pod wpływem fitohemagutyniny; podział kom zatrzymuje się w metafazie po 48-72 godz inkubacji przez dodanie kolchicyny

• Podanie do r-ru hipotonicznego celem wyizolowania chromosomów i ich utrwalenia

• Barwienie metodą giemzy

PODZIAL CHOROB GENETYCZNYCH

Choroby genetyczne- upośledzają sprawność życiową, odchylenia od stanu prawidłowego (statycznej normy) przekazywane jako cecha dziedziczenia z pokolenia na pokolenie lub wskutek zmian i zab w mechanizmach przekazywania cech dziedzicznych

Podział- w oparciu o podst prawa dziedziczenia:

• Choroby jednogenowe- przekazywane zgodnie z prawami Mendla, uwarunkowane treścią informacyjną jednego genu tj. w obrębie pary alleli występ w określonym locus genowym

• Choroby autosomalne recesywne

• Choroby autosomalne dominujące

• Choroby sprzężone z chromosomem płciowym żeńskim X

• Choroby wielogenowe- uwarunkowane współdziałaniem wielu genów, umiejscowionych w różnym locus, nie są przekazywane wg prób Mendla, a wskutek interakcji z czynnikami środowiskowymi

• Choroby chromosomalne (aberracje chromosomalne)- występ w związku z nieprawidłościami liczby i struktury chromosomów

Dziedziczenie autosomalne dominujące:

• Obecność 1 genu dominującego, kodującego daną cechę wystarczy do wystąpienia jej u potomstwa Np.: choroba Recklinghauensena, porfiria zwyrodnienie torbielowate nerek (postać dorosłych)

Dziedziczenie autosomalne recesywne:

• Dziedziczenie zależy od pojedynczego locus w autosomie co warunkuje danej cechy jedynie u homozygot mający dany gen w podwójnej dawce np.: fenyloketonuria, mukowiscydoza.

Dziedziczenie dominujące- jeden partner jest nosicielem dominującym a partnerka nie- dziecko chore

Dziedziczenie recesywne- jeśli oboje rodzice są nosicielami recesywnej choroby to jest duże prawdopodobieństwo, ze cecha ta ujawnia się u dziecka

Dziedziczenie sprzężone z płcią:

• Męż chorują częściej niż kob

• Choroba jest przekazywana przez zdrowe kobiety będące nosicielkami danego genu

• Wszyscy synowie chorego ojca są zdrowi a jego córki są nosicielkami genu

• Chora kob może urodzić się wówczas gdy chory Męż ma potomstwo z kobietą nosicielką, np. hemofilia typu A, choroba Duchenn'a.

ABERRACJ CHROMOSOMALNE

• Mutacje dotyczące całych chromosomów płciowych (23n=46) lub autosomów (46)

Podział:

• Liczbowe

• Strukturalne

Aberracje liczbowe:

• Poliploidalne- zwiększona liczba chromosomów np.: zespół Downa (trisomia 21), zespół Klinefeltera (47, XXY), zespół Edwarda (trisomia 18), zespół Patan'a (trisomia 13),

• oneuploidalne- liczba chromosomów zmniejszona np.: zespół Turnera (45X)

aberracje strukturalne:

powstaja w wyniku pęknięcia chromosomu:

• translacja

• delecja

• duplikacja

• inwersja

• izochromosom

• fragment centryczny

przekazywanie info genetycznej kom potomnym. Najistotniejsze podst dotyczące przekazywania info genetycznej:

• cytogenetyczny dowód identyczności wszystkich kom ustroju wyższego- kariotyp(ten sam zestaw chromosomów)

• wszystkie kom pochodzą z zygoty

• materiał genetyczny org stanowi DNA znajdujący się w chromosomach, w jądrze kom

• ilość DNA ulega podwojeniu w procesie syntezy (replikacja) zachodzącej w okresie międzypodziałowym jądra kom

• rozdzielenie chromatyd (materiału genetycznego) na 2 kom potomne, zachodzi w wyniku mitozy

• liczba chromosomów jest stała dla danego gatunku , kom somatyczne człowieka zawierają ich 48- tzw liczba diploidalna w dojrzałych kom płciowych występ ich 23-tzw liczba haploidalna

• każdy chromosom zawiera centromer będący w tzw przewężeniu pierwotnym- obszar związany z przemieszczeniem chromosomów potomnych do biegunów wrzeciona kariokinetycznego (podziałowego).

MITOZA

• proces podziału kom somatycznych, zapewniający dokładny podział materiału genetycznego w wyniku którego powstają 2 identyczne kom potomne

• podział mitotyczny zachodzi we wszystkie tk embrionalnych, w mniejszym stopniu w większości tk dorosłych, wyjątek: neurony

• czas trwania mitozy wynosi 20 min-1 godz

• proces syntezy DNA(replikacji) ok. 6-8 godz

• cykl życiowy kom dzieli się na 2 okresy

• interfaza

• mitoza lub mejoza

• okresy mitozy:

• interfaza

• metafaza

• anafaza

• telofaza

interfaza:

• okres zwany stanem spoczynku

• różnicowanie cytoplazmy i podwojenie ilości DNA

• podział interfazy:

• faza G ₁- przygotowanie jądra do podziału

• synteza DNA (S)- replikacja

• faza G₂

profaza:

• pierwszy etap mitozy

• zmiany w cytoplazmie kom

• każdy chromosom zawiera parę długich, cienkich, równoległych nici (chromatyd siostrzanych) łączących się w centromerze

• stadium w którym zachodzi crossing-over (wymiana mat gen)

• stadium w którym zanika dotychczasowy centrosom a znajdujące się w jego obrębie 2 centriole oddalają się od biegunów kom

• każda z centrioli na biegunach kom otacza się tzw centrosferę tworząc nowe

• centrosomy

• od każdego z centrosomów rozchodzą się promieniście cytoplazmatyczne włókienka będące elementem składowym wrzeciona podziałowego

metafaza:

• stadium w którym chromosomy kurczą się i przesuwają do płaszczyzny równikowej tworząc wrzeciono kariokinetyczne

• najkrótszy okres trwający ok. 30 min

anafaza:

• stadium rozp się podziałem centromerów

• chromatydy rozdzielają się a każda staje się chromosomem siostrzanym

• siostrzane chromatydy przesuwane są w kierunku przeciwległych centrosomów do przeciwległych biegunów kom

• chromatydy siostrzane (zwane chromosomami siostrzanymi) zawierają połowę mat gen znajdującego się na każdym z biegunów kom

telofaza:

• stadium w którym chromosomy siostrzane otoczone zostają błoną jądrową

• cytoplazma dzieli się tworząc płytkę kom a chromosomy zaczynają się rozkręcać

meritum mitozy:

• powstają 2 kom

• każda z kom zawiera 46 chromosomów

• każdy z chromosomów zawiera tylko połowę ilości DNA zawartego w chromosomie macierzystym

• kom potomne wykształcające się w telofazie zawierają diploidalną ilość mat gen

gametogeneza:

• proces tworzenia gamet zachodzący w gonadach

• skład chromosomów stanowi zredukowana do połowy ich liczba (haploidalna)

• każda gameta zawierz po jednym chromosomie każdej pary

• proces redukcji chromosomów zachodzi w wyniku mejotycznego podziału kom

• podział mejotyczny zachodzi tylko w gonadach

• połączenie plemnika z kom jajową przywraca diploidalną liczbę chromosomów

MEJOZA

• proces obejmujący 2 sprzężone ze sobą podziały kom w wyniku których powstają kom płciowe o zredukowanej do połowy liczbie chromosomów czyli gamety oraz dokonuje się wymiana mat gen miedzy homologicznymi chromosomami

• etapy mejozy:

• I podział mejotyczny- redukcyjny

• II podział mejotyczny

I podział mejotyczny:

• Profaza

• metafaza

• Anafaza

• Telofaza

Profaza:

• Meritum tego studium- proces crossing-over(istota dla procesu dziedziczenia wymiany mat gen pomiędzy homologicznymi chromosomami)

• Etapy:

• Laptoten- stadium w którym chromosomy wyróżnicowuja się w postaci cienkich splatanych nici, w stadium tym każdy z chromosomów składa się z pary chromatyd siostrzanych i mat zwanego składnikiem bocznym, zawartego miedzy nimi

• Zygoten- stadium w którym chromosomy homologiczne zbliżają się i układają obok siebie, chromosomy homologiczne łączące się samorzutnie w pary nazywane są biwalentami

• Pachyten- główne stadium pogrubienia chromosomów, stadium zbliżania się do siebie i przylegania na całej swej długości

• Diploten- stadium rozszczepienia każdego z chromosomów homologicznych na 2 chromatydy tak że każda para chromosomów zawiera po 4 wyraźne chromatydy: chromatydy oddalają się od siebie pozostając w łączności w kilku miejscach zwanych chiazmami (miejsce przebiegu crossing-over)

• Diakineza- końcowy okres profazy w którym chromosomy skręcają się cieniej i lepiej się barwią

Metafaza:

• II etap 1-ego podziału mejotycznego w którym chromosomy układają się w środku wrzeciona kariokinetycznego, którego nici przyczepiają się chromosomy do centromerów każdego z chromosomów

• Nie dochodzi tu do rozszczepienia chromosomów na chromatydy

• Całe chromosomy wędrują do biegunów kom

Anafaza:

• Chromosomy grupują się na biegunach z których jedne maja centromery pochodzące od matki inne od ojca

Telofaza:

• Stadium tworzenia jądra i podziału cytoplazmy

Meritum podziału mejotycznego:

• Powstanie 2 kom potomnych o zredukowanej liczbie chromosomów tzw każda kom zawiera 23 chromosomy z których każda składa się z 2 chromatyd

• W I etapie procesu mejotycznego zachodzi wymiana odc. miedzy homologicznymi chromosomami a do kom potomnych przechodzi w całości losowo 1 z każdej pary homologicznych chromosomów

II podział mejotyczny:

• Rozp się bezpośrednio po I podziale mejotycznym

• Nie następuje w trakcie podziału stadium interfazy oraz replikacji DNA

• Przypomina przebiegiem mitozę

• Profaza- chromosomy ujawniają się jako złożone z 2 chromatyd

• Metafaza- chromosomy układają się w płaszczyźnie równikowej

• Anafaza- chromatyd każdego z chromosomow rozłączają się i rozchodzą do przeciwległych biegunów kom po podziale jądra następuje podział cytoplazmy

• W wyniku mejozy w spermatogenezie powstają 4 spermatydy a w oogenezie 1 jajo i 3 ciałka kierunkowe

Genetyczne znaczenie mejozy:

• Podczas mejozy kom płciowe przekształcają się w gamety

• Gamety posiadają połowę chromosomow oraz połowę info genetycznej kom somatycznej danego gatunku

• Połączenie gamety w zygotę przywraca właściwa dla danego gatunku liczbę chromosomow

• Crossing-over- polega na wymianie odc pomiędzy homologicznymi chromosomami

• Wynikiem crossing-over każdy z chromosomow ma część info genetycznej każdego z homologicznych chromosomow

• Zarówno crossing-over jak i losowe rozjecie się homologicznych chromosomow do biegunów kom umożliwia wymieszanie info gen ojca i matki( każda kom jajowa i plemnik są odmienne i nie stanowią kopii info gen kom płciowej z których powstają)

Spermatogeneza:

• Proces przebiegający w kanalikach nasiennych po uzyskaniu dojrzałości płciowej

• Spermatogonie znajdujące się na obwodzie kanalików pełnią funkcję samoodnawiających się kom oraz zaangażowanych w tworzenie się plemników

• Spermatocyt pierwotny (I rzędu) pochodzi ze spermatogonium i podlega pierwszemu podziałowi mejotycznemu

• Wynikiem I podziału mejotycznego są spermatocyty (II rzędu) z 23 chromosomami ktroe podlegają II podziałowi mejotycznemu tworząc spermatydy

• Spermatydy dojrzewają bez dalszego podziału w plemniku uwalniane do światła kanalików

• Wynikiem spermatogenezy są 4 plemniki po podziale mitotycznym

• Okres powstawania plemników wynosi 75 dni

• Zawartość plemników w 1ml nasienia wynosi ok. 50-100ml

• Polispermia- wzrost 100ml

• Oligospermia- spadek 50ml

Oogeneza:

• Procesy oogenezy w części ukończony po urodzeniu

• Oogonie pochodzą z pierwotnych kom rozrodczych

• Każda oogonia jest kom centralną w rozwijającym się pęcherzyku

• Ok. 3 m-cy życia płodowego Oogonie stają się oocytami pierwotnymi (I rzędu)

• Część oocytów pierwotnych wchodzi w profazę pierwszej mejozy

• Oocyty pozostają w profazie do uzyskania dojrzałości płciowej

• Po uzyskaniu dojrzałości podczas dojrzewania pęcherzyka oocyt zostaje uwolniony do jajowodu kończąc I podział mejotyczny

• Wynikiem I podziału mejotycznego jest podział cytoplazmy i powstaje oocyt wtórny (II rzędu) i pierwszego ciałka kierunkowego

• III podział mejotyczny zostaje ukończony po zapłodnieniu w jajowodzie i prowadzi do powstania dojrzałego jaja i drugiego ciałka kierunkowego

• Wynikiem oogenezy jest powstanie 1 jaja

Zapłodnienie:

• Proces przebiegający w jajowodzie

• W momencie wniknięcia plemnika do kom jajowej plemnik zaokrągla się tworząc pronucles

• Jajo kończy II podział mejotyczny i wytwarza żeński pronucles

• Oba projądra zlewają się tworząc zygotę co zapoczątkowuje rozwój płodu

Lionizacja:

• Proces inaktywacji jednego chromosomu z pary X w każdej kom kobiety

• Zachodzi u wszystkich ssaków

• Zachodzi w trofodaście w 12 dni po zapłodnieniu, w zarodku po 16 dniach

• Zawiera 5000 kom

• Inaktywacja przebiega wyłącznie w kom somatycznych

• Inaktywny chromosom X nie podlega transkrypcji

• Ulega replikacji podczas mitozy

• Inaktywny chromosom X pozostaje skondensowany podczas większej części interfazy i jest widoczny w zmiennej proporcji jąder w większości tk w postaci intensywnie barwiącej się masy chromatynowej (ciałko Barra)

ABERRACJE CHROMOSOMOWE

1. Zmiany genetyczne w kom mogą dotyczyć:

• Pojedynczego genu

• Gr genów(odc chromosomu)

• Całego chromosomu

• Kilku chromosomów

• Czynniki najcześciej powodujące aberracje chromosomowe

-promieniowanie jonizujące

- cytostatyki

• Ptk wyjscia w powstaniu aberracji chromosomowych:

- przerwanie ciągłości jednego lub kilku chromosomów

- konsekwencje złamania chromosomu (delecja, inwersja, translokacja, duplikacja)

• Aberracje strukturalne - polegają na nieprawidłowej bud chromosomu

- powstają w każdym etapie życia kom

- największe prawdopodobieństwo wystąpienia jest w okresie podziału kom

Inwersja:

• Odwrócenie odc chromosomu tak że geny leżą na nim w porządku odwrotnym

• Wskutek nowej pozycji genów dochodzi do zmienionego ich działania

Inwersja paracentryczna- dwa Ptk inwersji mieszają się w obrębie jednego ramienia chromosomu

Inwersja perycentryczna- dwa Ptk inwersji mieszają się w różnych ramionach chromosomu, odc który ulega inwersji, zawiera centromer

Translokacja:

• Przemieszczenie fragm. chromosomu w inne miejsce tego samego chromosomu lub innego chromosomu lub połączenie 2 chromosomów

• Efekt delecji części chromosomu i połączenia się ułamanej części z tym samym lub innym chromosomem

• Wymiana nie powoduje utraty DNA, osobnik jest klinicznie prawidłowy (ma translokacje zrównoważona)

• Nosiciel translokacji zrównoważonej ma ryzyko posiadania potomstwa chromosomalnie niezrównoważonego

Translokacja interachromosomalna- wew

Translokacja interchromosomalna

• Przeniesienie odc z jednego chromosomu do 2 (transpozycja)

• Wzajemna wymiana odc miedzy chromosomami

Translokacja siostrzana- wymiana odc miedzy homologicznymi chromosomami

Translokacja zew- wymiana odc miedzy niehomologicznymi chromosomami

• Najczęściej spotykane typy to: translokacja wzajemna, fuzja centryczna, translokacja inercyjna

Translokacja wzajemna- wymianie ulega materiał chromosomalny leżący dystalnie do pęknięć w obu chromosomach

• Pęknięciu ulegają zarówno długie jak i krótkie ramiona jakiejkolwiek pary chromosomu

• Nosiciel każdej pary z translokacji jest zdrowy, ale podczas gametegenezy mogą powstawać gamety niezrównoważone

• niezrównoważone może prowadzić do poronień

fuzja centryczna (translokacja robertsonowska)

• wynik pęknięć w pobliżu centromeru z chromosomami akrocentrycznymi i ich fuzji

• wynikiem fuzji jest pojedynczy chromosom z 2 centromerami(dicentryczny) oraz bez centromeru (acentryczny) najczęściej fuzje centryczne dotyczą chromosomu 13 i 14, 14 i 21

• następstwem fuzji centrycznej są poronienia samoistne

translokacja insercyjna

• wynik 3 pęknięć w 1 lub 2 chromosomie

• następstwem jest delecja odc w 1 chromosomie umieszczonego następnie na 2 chromosomie

duplikacja- translokacja fragm. 1 chromosomu do 2 chromosomu homologicznego

delecja- utrata części chromosomu zwykle w czasie podziału kom

chromosom kolisty- wynik delecji obu końcowych odc chromosomu a nowopowstałe zakończenia chromosomu mogą wzajemnie się połączyć co spowoduje powstanie kolistego chromosomu

izochromosom- wynik nieprawidłowego poprzecznego podziału centromeru chromosom macierzystego

INNE ABERRACJE

1. mozaikowatość

osobnik z 2 lub więcej liniami kom pochodzącymi z 1 zygoty (bliźnięta syjamskie)

2. chimera

osobnik z 2 liniami kom pochodzącymi z 2 oddzielnych zygot

3. zaśniad groniasty

zab ciąży polegające na tym że wykształca się nieprawidłowy trofoblast kosmkowy, w którym nigdy nie dochodzi do wytworzenia zarodka a w kosmkach nie ma naczyń płodu

kosmki nabrzmiewają w struktury podobne do winogron nabł trofoblastu może ulegać przemianie nowotworowej

kariotyp zaśniadu- 46XX ale chromosomy pochodzą wyłącznie od ojca

ABERRACJE LICZBOWE

• zachodzą w kom płciowych w czasie pierwszego i 2 podziału mejotycznego lub w okresie zycia zarodkowego

• efekt aberracji liczbowych- poliploidalny garnitur chromosomowy i aneuploidalny garnitur chromosomowy

aneuploidia:

• efekt nierozłączenia się (nondyspinkcji) pary chromosomów czyli pary

chromatyd siostrzanych w anafazie

• efekt opróżnienia ruchu chromosomu w anafazie

• w/w mechanizmy prowadza do zwiększenia kopii chromosomu (trisomii) lub utraty kopii chromosomu(monosomia)

• przyczyna nondysjunkcji nieznana

• wzrasta wraz z wiekiem matki z nadczynności tarczycy u dziecka po narodzeniu

• powstaje podczas mitozy lub mejozy

poliploidia:

• obecność dodatkowego zestawu chromosomu który daje calkowita liczbe 69 chromosomów (triploidia)

• powstaje zazwyczaj z zapłodnienia przez 2 plemniki (dispermia) lub z zab podziału dojrzałego jaja lub plemnika tak że powstaje gameta diploidalna

DZIEDZICZENIE JEDNOGENOWE(MONOGENOWE)

• choroby spowodowane mutacjami pojedynczych genów (dotycza 2,2% populacji-największa różnorodność)

dziedziczenie jednogenowe:

• autosomalne dominujące

• autosomalne recesywne

• sprzężone z płcią recesywną

• sprzężone z płcią dominującą

definicja dotyczy dziedziczenia jednogenowego

homozygota-osoba mająca 2 identyczne allele danego genu

• chora= jeśli są zmutowane

• zdrowa= jeśli są prawidłowe niezależnie od typu dziedziczenia choroby

heterozygota- osoba mająca 2 różne allele danego genu:

• zwykle tzw heterozygota prosta- mająca jeden allel prawidłowy i 1 zmutowany- choruje na choroby dominujące i jest zdrowym nosicielem chorob recesywnych

• rzadziej tzw heterozygota złozona mająca 2 zmutowane allele ale z różnymi mutacjami- choruje jak homozygota zmutowanego genu

hemizygota- osoba mająca tylko 1 allel danego genu przy nieobecności drugiego (zwykle Męż w odniesieniu do większości genow sprzężonych z chromosomami płciowymi ale również np. kob z zespołem Turnera-choruje wtedy gdy 1 allel genu jest zmutowany)

dominacja - polega na ujawnieniu się cechy już u heterozygoty (ewentualnie posiadac 1 zmutowany allel aby zachorowac na chorobe dominujaca)

recesywność- polega na ujawnieniu się cechy tylko u homozygoty (ewentualnie heterozygoty złożonej) lub hemizygot (aby zachorowac na chorobe recesywna nie można posiadac allela prawidłowego)

podst dziedziczenia autosomalnego monogenowego:

• 44 autosomy składają się na 22 pary chromosomów homologicznych

• W obrebie każdego chromosomu geny ułożone są dokładnie wg określonego porządku

• Każdy zajmuje specyficzny locus

• Geny autosomalne ułożone są w pary jeden od matki drugi od ojca

• Jeden z 2 form genu nazywa się allelem

• Allele mogą powstawac przez mutacje genu normalnego

• Jeżeli 2 allele są identyczne osobnik jest homozygotyczny dla danego locus jeśli są rozne osobnik jest heterozygotyczny

• Kazda właściwość okreslana jest przez gen jest cecha

• Cecha pojawiajaca się u heterozygoty jest cecha dominujaca wyrazona u homozygoty jest cecha recesywna

• Niekiedy dzialanie obu alleli może ujawnic się w heterozygocie i te cechy nazywa się kodominujacymi

Dziedziczenie autosomalne dominujące:

• Choroba ujawnia się już u heterozygot z 1 nieprawidlowym allelem(2 allel z pary jest prawidłowy)

• Homozygoty dominujące które posiadaja oba zmutowane geny 1 pary wystep bardzo rzadko- bardzo ciezka lub smiertelna postac choroby

• Nieprawidłowy allel znajduje się na chromosomach autosomalnych

• Ryzyko zachorowania jest takie samo dla obu plci

• Prawdopodobieństwo przekazania choroby przez osobe chora potomstwu przy każdej ciąży wynosi 50% przy zalozeniu ze partner jest zdrowy

• Ryzyko przekazania choroby jest stale i nie zalezy od liczby posiadanych już zdrowych lub chorych dzieci

• Jeżeli rodzice osoby chorej są zdrowi jego choroba nastąpiła wskutek nowej mutacji w kom rozrodczej któregoś z rodziców nie ma wówczas podwyższonego ryzyka ze kolejne dziecko tej pary będzie chore

Zjawisko utrudniające określenie sp dziedziczenia i obliczenie ryzyka genetycznego:

• Niepełna penetracja: u niektórych osób choroba nie ujawnia się mimo obecności zmutowanego genu (dla wielu znanych chorób autosomalnych dominujących określono wysokość penetracji)

• Zmienna ekspresja: u osób które mają ten sam zmutowany gen obserwuje się różne nasilenie objawów chorobowych nawet wśród czlonkow tej samej rodziny

• Późne wystap pierwszych objawów choroby (w niektórych chorobach dziedziczących się AD)

• Mozaikowość gonadalna: mutacja występ tylko w gonadach- taka osoba jest zdrowa ale ma podwyższone ryzyko urodzenia dziecka chorego

Choroby dziedziczące się w sp autosomalny dominujący:

• Rodzinna hipercholesterolemia

• Torbielowatość nerek u dorosłych

• Pląsawica Huntingtona

• Sferocytoza wrodzona

• Zespół Marfana

• Zespół Ehlersa i Daniosa

Sferocytoza wrodzona:

1. rozpoznanie

• Przewlekła niedokrwistość hemolityczna z powiększeniem śledziony, podwyższonym stęż bilirubiny

• Ograniczony okres przeżycia krwinek czerwonych, zwiększona kruchość osmotyczna

2.rokowanie

• Wycięcie śledziony znosi potrzebę powtarzania przetoczeń krwi: dł życia normalna

3. dziedziczenie

• Cecha autosomalna dominująca, częstość 1/4500 urodzeń

Zespół Marfana:

1. rozpoznanie

• Archanodoktylla, długie kończyny ze zmniejszonym stosunkiem tułowia do kkdd, luźne stawy, skłonność do powikłań

2. rokowanie

• Podwichnięcie soczewki, skolioza, tętniak rozwarstwiający aorty, średni wiek przezycia 40-50 lat

Zespół Ehlersa i Daniowa

1. rozpoznanie

• Luźne stawy, nadmierna elastyczna skóra, kruchość naczyń, źle gojenie się ran

2. rokowanie

• Czas przezycia normalny z wyjątkiem wariantu ze znaczącą kruchością naczyń

3. dziedziczenie

• Najczęściej jako cecha autosomalna dominująca

Achondroplazja:

1. rozpoznanie

• Krótkie kończyny, zwłaszcza odc proksymalne, tułów normalnej dł, wystające czoło, obniżony grzbiet nosa

2. rokowanie

• Wzrost dorosłego męża 132 cm, kob 123cm, współczynnik inteligencji i dł życia prawidłowe

• Zwykle występ bóle krzyża

3. dziedziczenie

Autosomalne dominujące, częstość 1/26000 urodzeń żywych

Zespół Aperta

1. rozpoznanie

• Przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, syndaktylia kostna palców 2-5

2. rokowanie

• Upośledzenie umysłowe, rozszczep podniebienia

3. dziedziczenie

• Cecha autosomalna dominująca, wpływ wieku ojca na ujawnienie nowych

Dziedziczenie autosomalne recesywne:

• Choroba ujawnia się u homozygot pod względem zmutowanego genu

• Heterozygoty z jednym nieprawidłowym genem są zdrowymi nosicielami

• Prawdopodobieństwo wystąp choroby recesywnej jest takie samo jak obu płci

• Jeśli oboje rodzice są heterozygotycznymi nosicielami mają 25% ryzyka ur dziecka chorego (przy każdej ciąży)- pojawienie się choroby w rodzinie jest zw z nosicielstwem rodziców

• Osoba chora przekazuje zmutowany gen wszystkim swoim dzieciom a więc wszystkie jej dzieci będą nosicielami(przy zalozeniu ze partner jest zdrowy)

• Zdrowe rodzeństwo osoby chorej ma 66% ryzyka, że jest heterozygotycznym nosicielem

• W przypadku małżeństwa krewniaczego ur dziecka z chorobą autosomalną recesywna wzrasta.

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie:

• Mukowiscydoza

• Fenyloketonuria

• Głuchota wrodzona

• Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

• Galaktozemia

• Albinizm

• Choroba Wilsona

• Hemochromatoza

Choroba Wilsona

1. rozpoznanie

• Początek choroby w okresie młodzieńczym

• Postępująca choroba wątroby zw z odkładaniem się miedzi

• Odkladanie się miedzi w zwojach podstawy mózgu- nawracające napady padaczkowe

• Pierścienie Kaysera-Fleishera na obwodzie rogówki

• Defekt przemiany miedzi ze zmniejszonym stęż ceruloplazmy w surowicy

2. rokowanie

• Choroba nieleczona prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby i następstw neurologicznych

• U osob leczonych- zwykle normalna dł życia

3. dziedziczenie

• Cecha autosomalna recesywna, z locus 13q14

Mukowiscydoza:

1. rozpoznanie

• Stęż chlorku sodu w pocie przekracza 60mEq/l

• W soku trzustkowym brak trypsyny

2. rokowanie

• Niewydolność trzustki

• Przewlekła choroba płuc, wtorna do nawracających zakażeń, wypadanie odbytu, niedrożność spółkowa jelit

• Marskość wątroby

• Średnia przeżycia 19 lat, ciężkość przebiegu klinicznego zmienna (allelizm wielokrotny)

3. dziedziczenie

• Cecha autosomalna recesywna- częstość 1/1600 w Europie Płn, z częstością nosicielstwa 1na 20

• Możliwość diagnostyki prenatalnej: w 17-18 tyg ciąży ocena stęż gamma-glutamylotranspeptydazy w płynie owodni i fosfatazy alkalicznej- odzwierciedlenie spółkowej niedrożności jelit płodu

Hemochromatoza:

1. rozpoznanie

• U homozygot zwiększone stęż żelaza w surowicy krwi, heterozygoty są prawidłowe

2. rokowanie

• U pacjentów nieleczonych występ komplikacje: cukrzyca, marskość wątroby, choroby m sercowego, zab stawów

• Upusty krwi i zmniejszenie stęż żelaza poprawiają rokowanie

3. dziedziczenie

• Cecha autosomalna recesywna, locus 6q21

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X:

• Chorują męża, posiadający chromosom X ze zmutowanym genem, który otrzymują od matek nosicielek

• Kob nosicielki mutacji genowej, nie wykazują cech choroby

• Nie występ dziedziczenie z ojca na syna

• Kob- nosicielka ma 50% szans przekazania zmutowanego genu córce lub synowi- jeżeli przekaże go córce będzie ona nosicielka, przekazanie synowi spowoduje pojawienie się u niego choroby

• Wszyscy synowie chorego ojca są zdrowi

• Wszystkie córki chorego ojca są nosicielkami nieprawidłowego genu

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X:

• Daltonizm

• Dystrofia miesniowa Duchenn'a

• Hemofilia A i B

• Rybia łuska

Dystrofia miesniowa Duchenn'a

1. rozpoznanie

• Początek we wczesnym dzieciństwie postępujące osłabienie m proksymalnych, pozorny przerost łydek, zwiększone stęż kinazy kreatynowej w surowicy, nieprawidłowy elektrokardiogram

2. rokowanie

• lekkie upośledzenie umysłowe, inwalidztwo ok. 10 r.ż., śmierć ok. 20 r.ż.

3. dziedziczenie

• recesywne sprzężone z chromosomem X

hemofilia A i B

1. rozpoznanie

• nawracające krwotoki pooperacyjne i samoistne do tk miękkich i stawów, niedobór czynnika VIII(hemofilia A) i IX (hemofilia B)

2. rokowanie

• przy podawaniu czynnika niemal normalna dł życia

dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X:

• choroba ujawnia się już u heterozygot czyli kiedy tylko 1 allel z pary jest nieprawidłowy

• chorują zarówno kob jak i męża

• u kob objawy choroby mogą być słabiej wyrażone (nielosowa inaktywacja chromosomu X)

• nie ma dziedziczenia z ojca na syna

• chora kob ma 50% ryzyka, że jej potomstwo będzie chore (50% dotyczy obu płci)

• chory ojciec będzie miał wszystkie córki chore ale wszyscy synowie chorego ojca będą zdrowi

• często choroby letalne dla płci męskiej (poronienia samoistne w rodowodzie)

choroby dominujące sprzężone z chromosomem X:

• krzywica oporna na Wit D

• zespół Retta

• rzekoma niedoczynność przytarczyc

dziedziczenie mitochondrialne(matczyne):

• choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii żeńskiej- przez chorą matkę (rozwijający się zarodek otrzymuje mitochondria wyłącznie od matki ponieważ stanowią one składnik cytoplazmy kom jajowej, plemnik po zapłodnieniu wnosi jedynie mat gen)

• chorują zarówno kob jak i męża

• jeżeli matka jest chora wszystkim dzieciom przekaże nieprawidłowe geny

• jeżeli ojciec jest chory to nie ma żadnego ryzyka przekazania choroby mitochondrialnej potomstwu

• objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić miedzy rodzeństwem (specyficzność tk, ilość zmutowanych cząsteczek mtDNA) i nasilać się u pacjentów z wiekiem

choroby mitochondrialne:

• zanik nerwów wzrokowych Lebera

• neuropatie, miopatie, encefelopatie

ABERRACJE AUTOSOMALNE

To nieprawidłowości w liczbie lub strukturze autosomów

• Klasyczny przykład- trisomie- powodujące nieprawidłowości w rozwoju osobnika wskutek nadmiaru mat gen

ABERRACJE LICZBOWE

Zespół Downa:

1. występowanie

• Stosunkowo częstszy:1/700 urodzeń w czasie poczęcia częstość jest o wiele większa, ale 60% przypadków podlega samoistnym poronieniom a co najmniej 20% rodzi się martwych

• Ryzyko wystąp wzrasta z wiekiem matki(od 40lat)

• Częstość w 16 tyg ciąży (cza wykonania amnicentrazy) jest 1na 200 dla matki 36-letniej wzrastając do 1 na 100 w 39 r.ż i na 1 do 50 w 42 r.ż

• Częstość wystep zależna jest od wieku matki jest ok. 30% mniejsza w zw z poronieniami samoistnymi

Cechy kliniczne:

• Wygląd twarzy często pozwala na rozpoznanie: szpary powiekowe skierowane są skośnie ku górze

• Na tęczówce występ przejaśnienia nazywane plamami hirschfielda

• Nos mały, twarz płaska, usta chorego najczęściej otwarte, co spowodowane jest obecnością narośli adenoidalnej- powstałej z przerostu migdałka gardzielowego lub obecnością języka skrotalnego- silnie pobruździony i powiększony

• Może nie mieścić się w jamie ustnej

• Czaszka krótka

• Upośledzenie umysłowe jest wiodącym objawem: IQ nie przekracza wartości 50, a jeżeli przekracza to można przypuszczać że jest to osobnik mozaikowaty

• Oprócz tych cech dysmorficznych występ również wady wrodzone o różnym stopniu ciężkości: wady ukł krążenia, ukł sercowo-naczyniowego jak np.: przetrwały przewód tętniczy, zwężenie tętnicy płucnej, obecność otworu międzyprzedsionkowego, ubytki w przegrodzie międzykomorowej, wspólny kanał przedsionkowo-komorowy. Takie zmiany występ stosunkowo często-40% przypadków

• Do innych powikłań towarzyszących zespołowi Downa a więc powikłań będących z tym zespołem w asocjacji należą:

• Zaćma 2%

• Padaczka 10%

• Niedoczynność tarczycy 30% (co może rzutować na sylwetke)

• Białaczka ostra 1%

• Niestabilność osiowa pierwszego kręgu szyjnego 2-3%

• Trisomia chromosomu G21 Odp za 30% wszystkich rozpoznanych przypadków umiarkowanego i znacznego upośledzenia umysłowego dzieci w wieku szkolnym

Etiologia:

• Większość przypadków (93%) to regularna trisomia 21

• Wynika z nondysjunkcji zazwyczaj w pierwszym ale czasami w drugim podziale mejotycznym

• Chromosom dodatkowy pochodzi w 80% przypadków od matki w 20% od ojca

• W 4% przypadków dziecko otrzymuje dodatkową kopie chromosomu 21 od jednego z rodziców- nosicielka translokacji zrównoważonej lub ma translokacje de novo

• Dla młodych rodziców którzy mają dziecko z trisomią 21 ryzyko ponownej trisomii 21 lub innej poważnej nieprawidłowości chromosomów w czasie aminocentezy wynosi 1,5%

• Osoby chore rzadko mają dzieci, męża zwykle bezpłodni

Translokacja zrównoważona:

• Występ wówczas gdy posiadająca je osoba nie wykazuje zmian genotypowych gdyż ma pełny prawidłowy zespół genów (matka lub ojciec dziecka z zespołem Downa określona jako nosicielka u której stwierdza się 45 chromosomów- z brakiem jednego z chromosomów nr 21 który jest przemieszczony do chromosomu gr D tak że 2 akrocentryczne chromosomy tworzą 1 metacentryczny)

• Utracone jedynie ramiona krótkie 2 chromosomów akrocentrycznych nie posiadają określonej funkcji genetycznej nie powodują u w/w osób żadnych anomalii genotypowych

• Powstałe natomiast w czasie procesu mejozy powodują że kom płciowe mogą zawierać 1 chromosom D i 1 chromosom 21 (wówczas potomstwo jest normalne) lub zawierają 1 nieprawidłowy chromosom Dq21 i 1 chromosom 21- co powoduje u płodu zespół Downa

• U nosicielek takich translokacji stwierdza się wiekszy procent występ poronień samoistnych u męża nosicieli stwierdza się dość często niepłodność zw z zab mejozy spowodowaną translokają chromosomów

Zespół Edwarda:

Spowodowany trisomią chromosomu E18

47XX+E18

47XY+E18

• Częstotliwość 1/3000 żywo-ur; częstość zespołu w czasie poczęcia jest znacznie większa ale aż 95% płodów podlega poronieniu, przy ur więcej jest noworodków żeńskich co być może jest następstwem większej ilości ronionych płodów męskich

Objawy kliniczne:

• Masa dziecka po ur jest niska, u noworodka stwierdza się wiele cech dysmorficznych takich jak:

• Zab kształtu czaszki z małą główką, wydatną potylicą

• Nisko osadzone uszy z nadmiernie rzeźbionymi małżowinami

• Pięści zaciśnięte

• Stopy łyżwiaste

• Częste wady serca, nerek i innych narządów

• Ok. 30% chorych umiera w pierwszych m-cach życia tylko 10% przeżywa 1 rok

• Dzieci te wykazują głębokie upośledzenie rozwojowe

Zespół Pataua:

Występ:

• Trisomia chromosomu D13:

47 XX+D13

47 XY+D13

• Częstotliwość: 1/500 ur

Objawy kliniczne:

• U ur widoczne są cechy dysmorficzne wśród których dominują: mikroftalmia, rozszczep podniebienia, defekty skóry na głowie, polidaktylia,

• U chłopców wnętrostwo

• Zwykle występ wrodzona wada serca

• 50% dzieci umiera w ciągu m-ca; zaledwie 10% przeżywa 1 rok

Etiologia:

• Nondysjunkcja w pierwszym lub drugi podziale mejotycznym u jednego z rodziców

• Ok. 20%jedno z rodziców jest nosicielem translokacji

• W ok. 5% stwierdza się u pacjentów mozaikowatość

• Ryzyko ponownego wystąp jest mniejsze niż 1% (warunek- rodzice nie są nosicielami zrównoważonej translokacji)

Delecja ramion krótkich chromosomów nr 5- zespół „Cri idu chat”- polska nazwa „zespół miauczenia kota”

Występ:

• Częstośc 1:50000

• Kariotyp 46, XX, del (5p)

46, XY, del (5p)

• Wielkość delecji różna- od drobnych delecji terminalnych do utraty 60% dł ramion krótkich

Objawy kliniczne:

• Szczególny płacz przypominający miauczenie kota

• Niedorozwój umysłowy

• Małomózgowie, hipotonia mięśniowa

• Niskie osadzenie uszu, mała żuchwa, rozszczep podniebienia

Zespół Wolfa (i Hirschnorna):

• Spowodowany jest delecja ramion krótkich chromosomu 4:

46XX B4p

46XY B4p

Objawy kliniczne:

• Obniżone napięcie mięśni

• Małogłowie

• Niedorozwinięta żuchwa, zez

• Wady serca

• Anomalie szkieletowe

• Niedorozwój umysłowy

Związek/ asocjacja między procesem nowotworowym kariopatią:

• Jednym zespołem kariopatycznym który wykazuje stały zw z zab genotypu jest białaczka szpikowa przewlekła. Jest to schorzenie którego markerem jest obecność nietypowego akrocentrycznego chromosomu w kariotypie- opisywanego jako Ph1. chromosom ten powstaje w wyniku translokacji ramion dł chromosomu 22 do innego chromosomu- najczęściej do 9

45 XX-9; -22+t (22q,9q)

45 XY-9; -22 +t (22q;9q)

• Inne procesy nowotworowe u wielu pacjentów wykazujące zw z aberracją chromosomalną- Retinoblastomia

• Predyspozycja występ dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca bez z w z aberracja chromosomalną

• W rodzinach ze szczególnie częstym występ nowotworów Retinoblastomia spowodowany w tych przypadkach delecje części ramion długich chromosomu 13 występ z licznymi wadami wrodzonymi

ABERRACJE CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH

Podst dziedziczenia sprzężonego płcią:

• Obecność 2 chromosomów X u kob (wyjątek niektóre geny znajdujące się blisko krótkiego ramienia jeden z tych chromosomów ulega inaktywacji w każdej kom somatycznej- pionizacja co zapewnia że ilość produktów genowych sprzężonych z chromosomem X w kom somatycznych kob jest równa ilości wytwarzanej przez kom męskie)

• Obecność jednego chromosomu X u każdego męża (jedna kopia każdego genu sprzężonego z chromosomem X- hemizygotyczny)

• Chromosom Y zawiera loci homologiczne do miejsc na końcu krótkiego ramienia chromosomu X i zawiera ważne czynniki determinujące męskość

• U męża chromosom X pozostaje aktywny w każdej kom (jakikolwiek zmutowany allel X ulega zawsze ekspresji)

• Podczas mejozy chromosomy X i Y podlegają syntezie tylko w obrębie małego regionu koniugacji w dystalnych częściach ich krótkich ramion

Genetyczna determinacja płci:

• Płeć zostaje zdeterminowana w momencie zapłodnienia (zależy od rodzaju plemnika który wniknął do kom jajowej)

• Obecność antygenu H-Y odpowiedzialna za różnicowanie pierwotnej gonady w kierunku męskim

Chromatyna płciowa:

• Wykryie w 1949r przez Barr i Bertram w jądrach komórek osobników żeńskich zasadochłonnej grudki chromatyny- tzw chromatyny płciowej nie występ w jądrach kom męskich

• Chromatyna płciowa- nieczynny „odłożony” chromosom X najczęściej badana w rozmazach z nabłonka jamy ustnej lub leukocytach krwi obwodowej

• U zdrowej kob odsetek kom z chromatyną płciową w rozmazach jamy ustnej wynosi ponad 20%

• Określenie chromatyny płciowej X chromosomalnego- najprostsza metoda wykrywania aberracji chromosomu płciowego X

Teoria Lyon:

• We wczesnym okresie życia płodowego( ok. 16 dnia) jeden z chromosomów X w kom zarodka żeńskiego zostaje inaktywowany staje się heterochromatyczny co ułatwia widoczność w postaci grudki chromatyny płciowej X w kom w okresie interfazy. U osobników z dodatkowym chromosomem X stwierdzono istnienie dwóch grudek chromatyny

• W części kom zarodka losowo ulega u nieczynnieniu chromosom pochodzenia matczynego w innych natomiast chromosom pochodzenia ojcowego co powoduje powstanie w ustroju żeńskim swoistej mozaiki złożonej z kom X mat i Xpat (wskutek metyzacji DNA)

Całko Y:

• W okresie interfazy chromosom Y widoczny w jądrze kom w postaci małej grudki- wykazującej silną, ostrą odgraniczoną fluorescencje ciałko Y

• Liczba ciałek Y, intensywność ich fluorescencji niezależna od czynności jader lub stęż wydzielanych androgenów

• Badanie całka Y- test przesiewowy w poszukiwaniu osobników z chromosomem Y (określanie płci) oraz wykrywanie pacjentek z męskim chromosomem Y

Genetyczna rola heterochromatyny:

• Działa na ogólne procesy rozwojowe we wczesnym okresie płodowym wpływając na procesy wzrostowe kom, rytm, podziału kom, metabolizm kom

• Istotny wpływ ilościowy heterochromatyny chromosomów X i Y na cechy fenotypowe: obecność dodatkowego chromosomu X powoduje zmniejszenie poziomu inteligencji

Choroby zw z nieprawidłową liczbą chromosomów płciowych:

• Zespół Klinefeltera

• Zespół Turnera

• Zespół 47XYY (tzw supermale)

• Zespół 47XXX (tzw superfamale)

• Zespół 46XX- męża

• Zespół feminizujących jąder

• Zespół czystej dysgenezji gonad

Zespół Klinefeltera:

• Częstotliwość : 1/1000 ur męskich

• Ryzyko wystąp wzrasta z wiekiem matki (od 40 lat)

• Spowodowany jest obecnością dodatkowego lub dodatkowych chromosomów X w kariotypie męskim

• Najczęstszy kariotyp: 47 XXY oraz 48 XXXY, 48 XXYY

• Mozaikowatość: 46 XY/47 XXY i 46 XX/47 XXY

• Obraz kliniczny: eunuchoidalna sylwetka ciała, u otyłych występ rozmieszczenie podściółki tłuszczowej w sp typowy dla kob, skąpy zarost twarzy i charakterystyczna jest ginekomastia (przerost gruczołów sutkowych)

• Prącie rozwinie te prawidłowo, małe jądra

• Kom Leydig'a mają tendencje do bujania- czyli do rozwoju gruczolaków. Nabł plemnikotwórczy może szkliwieć co powoduje zesztywnienie i prowadzi do azoospermii

• Zmiany w ukł kostnym: zmniejszenie kąta podst czaszki, pogłębienie tylnego dołu czaszkowego, ograniczenie grubości żuchwy która jest mała i cienka

• Nadmierne upowietrzenie zatok

Zespół Turnera

• Częstotliwość: 1/5tys ur dziewczynek, 99% płodów> samoistne poronienie

• Monosomia chromosomu X

• Kariotyp 45 X0 u 50% chorych

• U części chorych występ izochromosom ramion długich X: 46XXq i delecja ramienia krótkiego jednego z chromosomem X46XX

• Delecja ramienia długiego chromosomu X chociaż powoduje zmiany w jajnikach nie prowadzi do rozwoju cech dysmorficznych charakterystycznych dla tego zespołu

• Możliwa jest tez mozaikowatość: 45X0/46XX- (2 populacje kom) mozaikowatość poprawia jakość obrazu klinicznego

• Obraz kliniczny:

• wzrost-125-150 cm

• płetwowatośc szyi, beczkowata klp z szeroko rozstawionymi brodawkami sutkowymi, niskie ustawienie małżowin usznych

• infantylizm płciowy, zew narządy płciowe niedorozwinięte, owłosienia płciowego brak lub jest bardzo skąpe, wargi sromowe małe, łechtaczka przeważnie nie wykształcona, wąska pochwa, macica płodowa, gonady nie wyczuwalne

• niedorozwój umysłowy, zmiany szczególnie widoczne w ukł kostnym, moczowo-płciowym i krążenia

• ukł kostny: opóźniony zrost nasad kości z trzonami, spłaszczenie nasad kości długich, wyrośla kostne

• zespół diagnozuje się podobnie jak inne kariopatie dotyczące chromosomu X przez ocene liczby ciałek Barra w kom somatycznych

• zgodnie z teorią Lyon jeden z chromosomów X w kom somatycznych osobnika żeńskiego podlega losowej heterochromatyzacji w wyniku czego jako silnie zagęszczony barwi się i pozwala uzyskać w obrazie mikroskopowym strukturę ciałka Barra

• takie badanie przeprowadza się w oparciu o kom pozyskane z wymazu śluzówki jamy ustnej, ok. 30% tego typu kom wykazuje obecność typowego wyraźnego ciałka Barra. W przypadku tego zespołu ciałka Barra nie obserwujemy

• pozorna inaktywacja jest losowa w zw z czym osobniki żeńskie są mozaikowymi pod względem pochodzenia pozornie inaktywowanych chromosomów X, w niektórych kom ciałka Barra są pochodzenia ojcowskiego niektóre matczynego

• w zw z możliwością genotypu mozaikowatego możliwe jest wystąpienie zespołu Turnera u męża posiadających 46XY/45X0; małe jądra, wnętrostwo, słabo wykształcone prącie oraz cechy charakterystyczne dla zespołu Turnera

• ryzyko wystąp zespołu Turnera w potomstwie jest podobnie jak w populacji generalnej

• prawdopodobieństwo wystąp zespołu Turnera wzrasta u kob rodzących przed 21 r.ż.

Zespół 47XYY (tzw supermale)

• częstotliwość: 1/1000 ur męskich

• zespół rozwija się bez widocznego wpływu wieku rodziców

• jest często bezobjawowy chociaż współczynnik inteligencji takich panów może by o 10-15 Ptk niższy w stosunku do prawidłowego rodzeństwa, mogą wystąpić zab zachowania z agresją włącznie

• w chromosomie Y znajdują się geny odpowiedzialne za wzrost i spermatogenezę w zw z czym chorzy są wyżsi niż przeciętni męża, ale prawidłowe proporcje ciała są zachowane. W pojedynczych przypadkach występ zab spermatogenezy, niedorozwój zew narządów płciowych i hipogonadyzm

Zespół 47XXX (tzw superfamale)

• częstotliwość: 1/1000 ur żeńskich

• może być urodziwa ale to kwestia przypadku, uroda tych pań nie odbiega od normy

• 25% lekko upośledzonych umysłowo są płodne i mogą mieć potomstwie o genotypie prawidłowym ponieważ nieprawidłowa gameta XX będzie wykształcona w postaci polucytu natomiast jajo będzie miało genotyp prawidłowy X

• Może wystąpić wtórny brak miesiaczki lub jej zab

Zespół 46XX- męża

• Klinicznie przypominają osobników obarczonych zespołem Klinefeltera chociaż są niższego wzrostu (z powodu X)

• Jak taka anomalia jest możliwa?

• Albo jest to niewykryta mozaika z prawidłowym kariotypem męskim (ale dotąd nie udało się go znaleźć)

• Albo chromosomy Y był ale podlegał translokacji dlatego go nie widac

• Albo był- zdążył zdeterminować rozwój zarodka w kierunku męskim a potem podległ delecji

Zespół feminizujących jąder:

• …”nie każdy posiada androgeny…”

• Występ męskiego kariotypu u pacjentek o żeńskim fenotypie co spowodowane jest defektem śródplazmatycznego receptora dla testosteronu który u takich osobników produkowany jest w prawidłowej ilości- kom docelowe go nie rozpoznają

Zespół czystej dysgenezji gonad:

• Może być zw z aberracjami chromosomowymi ale nie musi, to nie musi być kariopatia ale może być zwykła nieproduktywność hormonalna jajnika o bardzo zróżnicowanej patogenezie

• Obraz kliniczny sugeruje zespół Turnera

MAPOWANIE GENÓW

• Analiza rodowodu może potwierdzać ze zab jest dziedziczone jako cecha autosomalna lub sprzężona z płcią

• Kolejny etap- proba identyfikacji locus czyli pozycja zmutowanego genu na chromosomie

• Mapowanie genow ma istotne znaczenie dla udoskonalenia diagnostyki prenatalnej i wykrywania nosicieli choroby

• Regionalne mapowanie zab tzn przypisywanie ich do określonych miejsc na chromosomie może być pierwszym krokiem do klonowania genu i odkrycia jego funkcji

• Mapowanie genow ulatwia zrozumienie szczegółowej anatomii chromosomow dostarcza info u którego z rodzicow powstala mutacja

• Wyróżniono główne 4 metody mapowania genow:1.badanie sprzężeń w rodzinach

2 metoda dawki genu

3 hybrydyzacja In situ

4 miedzynarodowa hybrydyzacja kom somatycznych

Badanie sprzężeń w rodzinach:

• Badanie sprzężeń w rodzinach daja najwcześniejsze info o regionalnym mapowaniu genu u człowieka

• Dwa geny są sprzężone jeśli ich loci leza blisko siebie na tym samym chromosomie; allele takich 2 loci maja tendencje do przechodzenia razem niż oddzielnie od każdej gamety

• Jeśli lokalizacja chromosomowa jednego genu jest znana drugi gen można zmapowac w tym obszarze chromosomu

• W badaniu sprzężenia w rodzinie dwa loci są brane pod uwage jeden- locus choroby lub badanej cechy drugi- locus markera

• Bada się każdego członka rodziny aby określić czy ma on dana ceche i aby ustalic jego stan wobec cechy markerowej

• Jeżeli loci choroby i markera znajduja się na oddzielnych chromosomach wystapi dobor niezależny i choroba oraz marker będą znajdowane w gametach i potomstwie tak samo często razem jak i oddzielnie

• Jeżeli loci choroby i markera są razem blisko siebie na tym samym chromosomie wówczas zachodzi dobor niezależny i choroba wraz z markerem występują razem u każdego dziecka

Metoda dawki genu:

• Geny autosomalne są ułożone w pary i oba allele zazwyczaj ulegaja ekspresji

• Niezrównoważone aberracje chromosomowe mogą dostarczac info o genach a tych chromosomach dzieki badaniu dawki

• Jeżeli dwa normalne allele są potrzebne dla enzymu to aktywność tego enzymu jest rowna 100%

• Jeżeli obszar autosomy który zawiera locus enzymu ulega delecji pozostala aktywność enzymatyczna wynosi 50% odzwierciedlając aktywność pozostałego normalnego allela

• Jeżeli osoba ma trisomie danego obszaru wtedy poziom enzymu będzie 150%

• Prze porównywanie stezen enzymu w roznych aberracjach z roznymi Ptk pęknięcia można określić lokalizacje genu

Hybrydyzacja In situ:

• Zasada hybrydyzacji jest zastosowanie DNA z badanego genu do zidentyfikowania jego komplementarnego odc w garniturze chromosomowym

• DNA genowe można uzyskac przez klonowanie cDNA z mRNA albo przez izolacje z całego genowego zasobu

• DNA jest znakowany radioaktywnie i doprowadzony do jednoniciowej postaci

• Nastepnie zadaje się nim standardowe preparaty chromosomow suszonych na powietrzu które zdenaturowano

• Sonda laczy się z sekwencja komplementarna chromosomu

• Jest to standardowa metoda mapowania klonowanych sekwencji DNA

międzynarodowa hybrydyzacja kom somatycznych:

• Hybrydy kom somatycznych otrzymuje się przez fuzje 2 kom somatycznych pochodzących z ustalonych linii kom za pomocą wirusów inaktywowanych

• Do mapowania genow jedna z kom pochodzi od człowieka druga- od innego gatunku np. myszy

• Początkowo hybryda ma podwojony zestaw chromosomow

• Hybryda traci wybiorczo chromosomy człowieka przy czym jest to proces losowy

• Odbywa się początkowo szybko następnie bardziej stopniowo

• Chromosomy myszy i człowieka można odróżnić na podstawie rożnej morfologii oraz zabarwienia wg Giemzy

• Zastosowanie w ocenie wrodzonych zab czynności niektórych enzymow np. kinazy tymidynowej

DZIEDZICZENIE WIELOCZYNNIKOWE

1.Dziedziczenie wielogenowe-trudne w ocenie określenia dziedziczności cech

Przyczyny:

• Cechy monogenowe są nieciągłe ze zmutowanymi allelami wytwarzającymi odrębne fenotypy

• Cechy wieloczynnikowe mogą być ciągłe i nieciągłe a każda jest określona przez wzajemne oddziaływanie wielu genow w różnych loci oraz przez czynniki środowiskowe

• Analiza wieloczynnikowa niezbędna w ocenie dziedziczenia cech o zmienności ciągłej, jak również rożnych innych zab, tj wady rozwojowe, miażdżyca, cukrzyca, schizofrenia

W powyższych analizach istotne znaczenie maja metody szacujące wzajemna role uwarunkowania dziedzicznego i środowiskowego w oparciu o techniki badania bliźniąt i dzieci adoptowanych

2. cechy wieloczynnikowe ilościowe

• Większość normalnych ludzkich cech charakterystycznych określa się mianem wieloczynnikowych ilościowych (wzrost, masa ciała, inteligencja, cis krwi, barwa skory)

• Cechy te maja rozkład ciągły (co oznacza że np. rodzicom o wzroście powyżej średniej zwykle rodzą się dzieci wyższe niż przeciętnie ale które ostatecznie nie są tak wysokie jak oni sami)

3. cechy wieloczynnikowe jakościowe podzielono na wady wrodzone i częste choroby wieku dojrzałego

• Przykłady wady wrodzone: rozszczep podniebienia i wargi, wrodzona choroba serca, wada cewy nerwowej, zwężenie odźwiernika

• Ch wieku dojrzałego: RZS, padaczka, wrzód trawienny, schizofrenia

4. na podstawie chorego dziecka w oparciu o dziedziczenie cech jakościowych można sądzić ze rodzice posiadają pewne geny dla tworzenia wad wrodzonych słabo aktywne. Z uwagi na fakt iż sami są zdrowi posiadają więcej genow aktywnych

5. dla cech jakościowych istotna jest równowaga pomiędzy liczba genow aktywnych i nieaktywnych

genetyka populacyjna:

• to dział zajmujacy się rozkładem genow w populacjach oraz bada jak częstość tych genow utrzymuje się lub zmienia w czasie

• odgrywa istotne znaczenie dla medycyny ze względu na skutki dla ewolucji

utrzymywanie się częstości genowych:

• Wzgledna częstość roznych alleli w populacji ma tendencje do utrzymywania się na stalym poziomie z pokolenia na pokolenie

• Wyjasnia to dlaczego chehy dominujące nie wzrastaja automatycznie kosztem recesywnych

• Powyższe zależności podlegaja prawu które stwierdza ze częstość danych genotypow populacji jest stala i zalezna od częstości wystepowania okreslonych alleli w populacji

Prawo Hardy'ego i Weinberga:

• Najważniejszym zastosowaniem jest oblizanie częstości nosicieli cech autosomalnych recesywnych( mukowiscydoza, fenyloketonuria, albinizm, alkaptonuria, gluchota) wrodzona

• Dla cech autosomalnych recesywnych większość zmutowanych alleli w populacji znajduje się u bezobjawowych heterozygot

Zab w częstościach genowych w populacji:

Wiele czynnikow może zakłócać częstość genow w populacji i prowadzic do wzrostu lub spadku w czestosciach alleli od jednego pokolenia do nastepnego. Czynniki te są następujące:

- nielosowe kojarzenie się osobnikow

- zmienna częstość mutacji

- selekcje

- Male populacje

- migracja

Nielosowe kojarzenie się osobników:

• Losowe kojarzenie się to dobór partnera niezależny od genotypu małżonka

• W praktyce prawdopodobnie nigdy kojarzenie nie jest całkowicie przypadkowe, ponieważ odgrywają role takie czynniki dziedziczne jak: wzrost, masa ciała, wygląd fizyczny, inteligencja

• Kojarzenie nielosowe- dobór krewniaczy lub kojarzenie się krewnych; potomstwo takiej pary ma zwiększone ryzyko homozygotyczności pod względem alleli recesywnych których nosicielem był wspólny przodek

Zmieniona częstość mutacji:

• Mutacja to zmiana mat gen

• Częstość mutacji to częstość wystep takiej zmiany i można ja wyrazić jako liczbę mutacji w tym locus na mln wytworzonych gamet

• Większość info o częstości mutacji u człowieka odnosi się do cech autosomalnych dominujących np. achondroplazja, kostniejące zapalenie mięśni

• Ryzyko nowych mutacji wielu cech autosomalnych dominujących i niektórych cech recesywnych sprzężonych z chromosomem X wzrasta wraz z wiekiem ojca

Selekcja:

• To sposób zmiany częstości genu

• Może prowadzić do zmniejszenia (selekcja negatywna) lub wzrostu częstości (selekcja pozytywna) poszczególnych fenotypów oraz ich genotypow

• Selekcja genetyczna działa na poszczególne fenotypy i albo sprzyja ich reprodukcji albo ja upośledza

Male populacje:

• Jeżeli w populacji jest malo osobników którzy wydaja potomstwo częstość alleli różni się znacznie z pokolenia na pokolenie- 1 allel może nie przejść do następnej generacji i ulec wygaszeniu pozostawiając drugi allel w tym samym locus

KLINICZNE ZASTOSOWANIE GENETYKI MEDYCZNEJ

• Odp immunologiczna powstająca w wyniku kontaktu org z antygenem może przejawiać się jako reakcja humoralna lub kom

• Odp humoralna zw jest z wytworzeniem przeciwciał których obecność można wykazac w surowicy krwi i plynach ustrojowych

• Pod wpływem stymulacji antygenowej Male limfocyty B przeksztalacaja się w plazmocyty zdolne do syntezy i wytwarzania p/ciał

• Reakcje immunologiczne typu komórkowego zw są z pojawieniem się uczulonych limfocytów T. wytwarzaja one mediatory reakcji immunologicznych(limfokiny) lub biorą bezposredniu udzial w reakcjach cytotoksycznych

• Funkcjonowanie ukl immunologicznego determinowane jest przez odrębne gr genow:

1. geny kodujące wolne immunoglobuliny oraz receptory immunoglobulinowe limfocytow B

2. geny wchodzące w sklad głównego ukl zgodności tk, warunkuja one rozpoznawanie kom ukla immunologicznego miedzy soba i ich roznicowanie

3. geny kodujące receptor dla antygenow na limfocytach T

genetyczna kontrola syntezy immunoglobulin:

• immunoglobulina- bailko złożone z 2 identycznych łańcuchów lekkich i 2 lancuchow iezkich, polaczonych wiazaniem dwusiarczkowym

• wystep 2 typy łańcuchów lekkich: kappa i lambda

• łańcuchy lekkie są podobne we wszystkich klasach immunoglobulin, Kazda klasa ma jednak swój charakterystyczny lancuch ciezki

• każdy lancuch immunoglobuliny ma 3 regiony pełniące odrębne funkcje

- region zmienny łączący się z p/cialem

- region łączący

- region staly

• gen łańcucha lekkiego kappa zlokalizowany jest na ramieniu krotkim chromosomu 2

• gen łańcucha lekkiego lambda na chromosomie 22

• locus dla genu łańcucha ciezkiego jest na chromosomie 14

• kandy z w/w genow w rzeczywistości stanowi skupisko genow obejmujące ok. 200 zmiennych genow

• limfocyty T rozpoznaja obce antygeny za pomoca receptora w polaczeniu z czasteczkami pow kom zakodowanymi przez glowny kompleks zgodności tk

• receptor T wykazuje bud podobna do immunoglobulin i skalda się z 2 lancuchow α i β polaczonych wiazaniami dwusiarczkowymi

• skupienie genu łańcucha α receptora kom T zlokalizowane jest na chromosomie 14, skupienie β na chromosomie 7

dziedziczny brak odporności:

• defekty dziedziczone mogą wystep w obu czesciach składowych odp odpornościowej

• objawy podmiotowe i przedmiotowe zaleza od resztkowych mechanizmow obrony

ciezki złożony brak odporności:

• cechy kliniczne

• obie plcie dotknięte upośledzeniem rozwoju i zakazeniem podczas kilku pierwszych miesięcy zycia

• w przypadku braku odp- kom i humoralnej wystep zakazenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze

• śmierć w okresie niemowlęctwa, osobnicy którzy przezyja maja zwiekszone ryzyko nowotworow złośliwych o roznej lokalizacji- jedyna metoda leczenia- transplantacja szpiku

• aspekty genetyczne

• ciezki złożony brak odporności wykazuje niejednorodność genetyczna

• większość pacjentow jest homozygotami autosomalnymi recesywnymi

• diagnoza- pobieranie krwi plodowej celem wykazania braku markerow pow limfocytow Bi T

• gr krwi

• pow antygeny białkowe na krwinkach czerwonych determinuja gr krwi opisano ok. 400 antygenow gr krwi

gr krwi: lokalizacja na chromosomie

ABO 9

Rhesus 1

Kell ?

Lewis 19

Duffy 1

• gr krwi ABO

• wyrozniono 4 gl fenotypy ukl ABO: A, B, AB, 0 ktore okresla reakcja erytrocytow osobnika ze swoistymi p/cialami anty A I anty B

• antygeny ABO obecne w większości kom ciala

gr krwi ABO:

• wyrozniono 4 gl fenotypy ukl ABO: A, B, AB, 0 ktore okresla reakcja erytrocytow osobnika ze swoistymi p/cialami anty A I anty B

• antygeny ABO obecne w większości kom ciala

• gr osobnikow A ma antygen A na krwinkach czerwonych

• gr B- antygen A

• gr AB- nie posiada zadnego

• gr 0- posiada oba

• osobniki gr A maja izoaglutyniny anty B o charakterze IgM w surowicy

• gr B- antygen B

• gr AB- A i B

• gr 0- nie posiada zadnego

• gen zlokalizowany jest blisko konca dlugiego ramienia chromosomu 9

• wyróżniono 3 gl allele: A, 0, B co daje mozliwos 6 roznych genotypow: 00, A0, AA, B0, BB, AB

• gr A i B dziedzicza się jako cechy kodominujace 0 jest recesywne wobec A i B

• nie można podczas badania odróżnić AA od A0 czy BB od B0- info z rodowodu mogą na to pozwolic

gr krwi rhesus:

• wyróżniono 2 fenotypy rhesus (Rh): dodatni i ujemny które okresla reakcja krwinek czerwonych osobnika z p/cialami anty Rh

• osoby Rh(+) maja antygen Rh na krwinkach czerwonych i innych tk

• osoby Rh(-) nie posiadaja go

• kompleks genowy Rh znajduje się na chromosomie 1 z 2 allelami w każdym z 3 scisle okreslonych loci: C,c, E, e, D lub nie D

• obecność allela D okresla się jako Rh(+)

Ch hemolityczna noworodków:

• nabyta niedokrwistość hemolityczna zalezna od przejscia przez łożysko matczynych immunoglobulin

• przyczyny:

- niezgodność ABO

- niezgodność Rh

• niezgodność ABO miedzy matka a plodem względnie czesta

- p/ciala anty A i B naleza do klasy IgM które nie przechodza przez łożysko- objawy kliniczne łagodne

• niezgodność Rh mniej czesta o powaznym rokowaniu

- p/ciala anty D naleza do klasy IgG które przechodza przez łożysko

• jeżeli matka i plod są Rh(+) lub (-) brak klinicznego znaczenia

• jeżeli matka Rh(+) plod Rh(-) kom plodu mogą stymulowac tworzenie matczynych p/cial anty Rh (D)- tzw uczulenie matki

• podczas nastepnej ciąży z nastepnym plodem p/ciala matczyne (uczulone) przechodza przez łożysko

• p/ciala lacza się z kom plodu Rh(+)

- powoduje to skrocenie czasu przezycia erytrocytow

- dochodzi do przerostu szpiku powiekszenia wątroby i śledziony niewydolności serca ougolniony obrzek plodu, śmierć

- po ur silnie wyrazona hiperbilirubinemia może powodowac uszkodzenie mozgu

• zapobieganie

- u każdej kob Rh(-) nie uczulonej która rodzi dziecko Rh(+) stosuje się gamma-globuline anty Rh

- p/ciala anty Rh podaje się także kob po poronieniu amnicentezie lub pobraniu kosmkow

Badanie ojcostwa:

• wykluczenie ojcostwa ma znaczenie prawno- medyczne a także może być przedmiotem poradnictwa genetycznego

• technika identyfikacji genetycznej odkryta 1985r

• technika polega na identyfikacji rozproszonej klasy powtarzających się srednia częstością sekwencji DNA i elektroforezie sonda

- po trawieniu DNA enzymem restrykcyjnym i elektroforezie sonda minisatelitarnego Dna identyfikuje mnogie fragmenty z wielu regionow chromosomowych

- liczba i rozmiary tych fragmentow są stale dla danego osobnika

- wzor fragmentu DNA dziecka jest polaczeniem niektórych fragmentow od kazdego z rodzicow i przypuszczalnego ojca można wykluczyc lub pozytywnie zidentyfikowac

- DNA można także izolowac z wysuszonych plam krwi i nasienia- zastosowanie w medycynie sadowej

DIAGNOZA PRENATALNA

• DIAGNOZA PRENATALNA - WSZYSTKIE METODY BADANIA ZARODKA I PŁODU

• TECHNIKI DIAGNOZY PRENATALNEJ

• INWAZYJNE

- AMNIOCENTEZA

- FETOSKOPIA

- POBIERANIE KOSMKÓW TROFOBLASTU

• NIEINWAZYJNE

- ULTRASONOGRAFIA

- RADIOGRAFIA

AMNIOCENTEZA

• ZABIEG POLEGAJĄCY NA POBRANIU PŁYNU OWODNIOWEGO

• WYKONYWANY W 16 - 18 TYGODNIU CIĄŻY, KIEDY STOSUNEK KOMÓREK ŻYWYCH DO MARTWYCH JEST MAKSYMALNY

• POBRANIE PŁYNU IGŁĄ POPRZEZ NAKŁUCIE POKRWY BRZUSZNEJ W ILOŚCI 10 - 20 ml

• RYZYKO AMNICENTEZY

- NISKIE RYZYKO PORONIENIA; W GRUPIE 4000 tys. KOBIET RYZYKO 1,0%

- JEŻELI WSKAZANIEM DO AMNIOCENTEZY JEST ZWIĘKSZONE STĘŻENIE ALFA - FETOPROTEINY W SUROWICY MATKI, CZĘSTOŚĆ PORONIEŃ SAMOISTNYCH WYNOSI 7%, PONIEWAŻ PODWYŻSZONE AFP JEST W CIĄŻACH MARTWYCH

- RYZYKO AMNICENTEZY DLA MATKI JEST BEZ ZNACZENIA

• GROŻĄCE PORONIENIE W WYWIADZIE NIE STANOWI PRZECIWWSKAZANIA DO AMNIOCENTEZY, ALE DODATKOWE WSKAZANIE. 26% MATEK DZIECI Z TRISOMIĄ MA NAWRACAJĄCE KRWAWIENIA W PIERWSZYM TRYMESTRZE CIĄŻY W PORÓWNANIU Z 1% W GRUPIE KONTROLNEJ

OKREŚLENIE PŁCI PŁODU

• NIEZBĘDNE W PRZYPADKU KOBIET NOSICIELEK CIĘŻKICH ZABURZEŃ SPRZĘŻONYCH Z CHROMOSOMEM X, KIEDY BIERZE SIĘ POD UWAGĘ PRZERWANIE CIĄŻY PŁCI MĘSKIEJ (np. DYSTROFIA MIĘŚNIOWA DUCHENNE'A)

• OCENA WSTĘPNA PRZED FETOSKOPIĄ W DIAGNOZIE PRENATALNEJ UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO ZWIĄZANEGO Z KRUCHYM CHROMOMEM X

• WYKAZANIE CIAŁEK BARRA POZWALA NA OKREŚLENIE PŁCI W CIĄGU TRZECH GODZIN

OKREŚLENIE KARIOTYPU PŁODU

• WSKAZANIA DO OKREŚLENIA KARIOTYPU PŁODU

- WIEK MATKI 35 LAT I POWYŻEJ

- POPRZEDNIE URODZENIE DZIECKA Z ANEUPLOIDIĄ, W RAZIE WYSTĄPIENIA ZRÓWNOWAŻONEGO PRZEGRUPOWANIA CHROMOSOMOWEGO U JEDNEGO Z RODZICÓW

- W CELU OKREŚLENIA PŁCI PŁODU W ZABURZENIACH SPRZĘŻONYCH Z CHROMOSOMEM X

• KOMÓRKI PŁODU HODUJE SIĘ A WYNIKI OTRZYMUJE SIĘ PO 2 - 3 TYGODNIACH

CHOROBA METABOLICZNA PŁODU

• DIAGNOZĘ PRENATALNĄ PRZEPROWADZA SIĘ OBECNIE W PONAD 70 WRODZONYCH BŁĘDACH METABOLIZMU

• WSKAZANIEM DO OKREŚLENIA BŁĘDÓW METABOLICZNYCH - NOSICIELSTWO BLOKÓW PRZEZ RODZICÓW

• KOMÓRKI PŁYNU OWODNIOWEGO HODOWANE SĄ PRZEZ 4 - 6 TYGODNI W CELU OTRZYMANIA WYSTARCZAJĄCEJ LICZBY KOMÓREK DO OZNACZENIA ODPOWIEDNIEGO ENZYMU. STĘŻENIE ENZYMU W BADANYCH KOMÓRKACH PORÓWNUJE SIĘ Z WYNIKAMI ZNANYCH PRAWIDŁOWYCH I DEFEKTYWNYCH HOMOZYGOTYCZNYCH KOMÓREK PŁYNU OWODNIOWEGO ORAZ WYNIKAMI Z FIBROBLASTÓW PROBANDA I RODZICÓW

BADANIE BIOCHEMICZNE PŁYNU OWODNIOWEGO

• GŁÓWNYM WSKAZANIEM DO BADANIA AFP (ALFA - FETOPROTEINY) W PŁYNIE OWODNIOWYM JEST POPRZEDNIE URODZENIE DZIECKA Z WADĄ CEWY NERWOWEJ LUB ZWIĘKSZONE STĘŻENIE AFP W SUROWICY MATKI

ANALIZA DNA PŁODU

• NAJWAŻNIEJSZE WSKAZANIA DO ANALIZY DNA PŁODU:

- TORBIELOWATOŚĆ NEREK

- HIPERCHOLESTEROLEMIE RODZINNE

- HEMOFILIE

- FENYLOKETONURIA

- DYSTROFIE MIĘŚNIOWE

- GLEJAK SIATKÓWKI

- MUKOWISCYDOZA

- CHOROBA HUNTINGTONA

• TECHNIKA BADANIA

- DNA EKSTRAHUJE SIĘ Z KOMÓREK PŁYNU OWODNIOWEGO BEZPOSREDNIO LUB Z HODOWLI

- ROZPOZNANIE POLEGA NA BEZPOŚREDNIM WYKAZANIU DEFEKTU MOLEKULARNEGO

FETOSKOPIA

• ENDOSKOPOWE UWIDOCZNIENIE PŁODU

• OPTYMALNY CZAS WYKONANIA BADANIA 18 - 20 TYDZIEŃ CIĄŻY

• FETOSKOPIA UMOŻLIWIA POBRANIE KRWI, SKÓRY I BIOPSJĘ WĄTROBY PŁODU

• RYZYKO SAMOISTNEGO PORONIENIA PO FETOSKOPII <5%

• WSKAZANIA

• OBEJRZENIE PŁODU

- ZESPOŁY Z USZKODZENIAMI TWARZY LUB KOŃCZYN

• POBIERANIE KRWI PŁODU - HEMOFILIE, UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE Z KRUCHYM CHROMOSOMEM X, ZŁOŻONY BRAK ODPORNOŚCI, ZAKAŻENIA PŁODU

• BIOPSJA SKÓRY

- PĘCHERZOWE ODDZIELANIE SIĘ NASKÓRKA PŁODU

• BIOPSJA WĄTROBY

- DEFEKTY ENZYMATYCZNE WĄTROBY

BADANIE KOSMÓWKI

• KOSMKI POBIERA SIĘ POMIĘDZY 8 - 12 TYGODNIEM CIĄŻY

- ZABIEG WYKONYWANY PRZEZ SZYJKĘ MACICYZA POMOCĄ CEWNIKA

- BIOPSJA UMOŻLIWIA POBRANIE 10 - 50 mg TKANKI, DZIĘKI KTÓREJ MOŻNA OKREŚLIĆ PŁEĆ PŁODU, KARIOTYP, BADANIE BIOCHEMICZNE I ANALIZĘ DNA. ANALIZA CHROMOSOMÓW MOŻLIWA PO 24 GODZINACH

ULTRASONOGRAFIA

• UWIDOCZNIENIE PŁODU PRZEZ ULTRADŹWIĘKI

• BRAK NIEBEZPIECZEŃSTWA DLA MATKI I PŁODU

• WSKAZANIA

- OCENA PRAWIDŁOWEGO ROZWOJU PŁODU,

- OCENA WAD CEWY NERWOWEJ

RADIOGRAFIA

• OGRANICZONE WSKAZANIA DO RADIOGRAFII

• MOŻLIWOŚĆ OBEJRZENIA PŁODU OD 10 TYGODNIA CIĄŻY

• WSKAZANIE: DIAGNOZA PRENATALNA DYSPLAZJI SZKIELETOWEJ

• OPTYMALNY CZAS BADANIA 20 TYDZIEŃ CIĄŻY

LECZENIE PŁODU

• TECHNIKI DIAGNOSTYKI PRENATALNEJ SŁUŻĄ WYKRYCIU POWAŻNYCH NIEPRAWIDŁOWOŚCI PŁODU, W RAZIE DODATNIEGO WYNIKU - PRZERWANIE CIĄŻY

• OGRANICZONA LICZBA CHORÓB MOŻLIWYCH DO LECZENIA W ŁONIE MATKI

- TRANSFUZJA KRWI - IZOIMMUNIZACJA Rh

- LECZENIE CHIRURGICZNE PŁODU- LECZENIE WODOGŁOWIA, ZABURZEŃ DRÓG MOCZOWYCH

22

---