Interakcjami (interferencjami) nazywa się wzajemne oddziaływanie leków na siebie tzn. wpływ jednego leku na wynik działania drugiego, jednocześnie stosowanego. Równoczesne zastosowanie różnych leków może spowodować spotęgowanie działania (synergizm działania), może także prowadzić do różnorodnych zmian siły i czasu działania lub toksyczności jednego lub kilku ze stosowanych środków (antagonizm działania).

Interakcje stanowią istotny problem współczesnej farmakoterapii, gdyż rzadko ogranicza się ona do podawania choremu jednego leku (monoterapia) a najczęściej opiera się na stosowaniu wielu leków równocześnie, czyli leczeniu skojarzonym (polipragmazji).

Częstość występowania interakcji leków zależy bezpośrednio od ilości stosowanych jednocześnie leków. Znajomość interakcji jest szczególnie ważna szczególnie u chorych hospitalizowanych, gdyż w warunkach szpitalnych są oni leczeni wieloma lekami jednocześnie. Możliwość wystąpienia interakcji jest bardzo prawdopodobna, gdy chory cierpi na kilka schorzeń jednocześnie, co ma miejsce bardzo często u pacjentów w wieku podeszłym. Ponadto należy uwzględnić fakt, iż wielu chorych przyjmuje z różnorodnych powodów, bez wiedzy lekarza, inne leki, np. tabletki przeciwbólowe, środki przeczyszczające, preparaty witaminowe. Większość ludzi jest również narażona na działanie wielu środków chemicznych np. związków zawartych w pokarmie, zanieczyszczeń powietrza i wody, co nie pozostaje bez znaczenia wobec stosowanych leków. Szczególnym rodzajem interakcji jest zafałszowanie wyników niektórych badań laboratoryjnych na skutek zażywania przez chorego leków wchodzących w interakcje z odczynnikami używanymi w odpowiednich testach laboratoryjnych.

Rozróżnia się 3 rodzaje interakcji:

Interakcje farmaceutczne (in vitro)

Interakcje farmakokinetyczne (in vivo)

Interacje farmakodynamiczne (in vivo)

Interakcje farmaceutyczne (in vitro)

Interakcje farmaceutyczne obejmują chemiczne i fizykochemiczne niezgodności recepturowe czyli wzajemne reagowanie leków ze sobą przed ich wchłonięciem do organizmu. Interakcja farmaceutyczna ogranicza się głównie do zagadnienia podawania wielu leków w jednej strzykawce lub w tym samym roztworze do wlewów. O powstaniu niezgodności decydują przede wszystkim właściwości fizykochemiczne substancji leczniczych, substancji pomocniczych, a także wartości pH łączonych roztworów. Nieodpowiednie zmieszanie leków może doprowadzić do powstania związków nie działających lub szkodliwych, albo do pogorszenia wchłaniania leku. Interakcje mogą wystąpić natychmiast po połączeniu leków przeznaczonych do wspólnego wstrzyknięcia lub wlewu kroplowego i są sygnalizowane przez wizualne zmiany, np. zabarwienia, konsystencji, zmętnienia, osadu itp. Mogą również wystąpić z opóźnieniem i są dostrzegalne dopiero w czasie przechowywania lub w czasie trwania kilkugodzinnego podawania. Istnieją również tzw. ukryte niezgodności, o zmianach natury chemicznej, często związanych z rozkładem substancji chemicznej, które nie ujawniają się wizualnie, a powodują osłabienie działania leczniczego. Dwa leki mogą wchodzić w bezpośrednie interakcje fizykochemiczne, szczególnie wtedy gdy są podawane w dużych stężeniach .

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcją farmakokinetyczną nazywamy wpływ jednego leku na losy drugiego w organizmie w dowolniej fazie stosowania lub działania leku. Interakcje farmakokinetyczne mogą zachodzić na etapie:

1. wchłaniania,

2. wiązania z białkami,

3. transportu przez błony biologiczne i dystrybucji w organizmie,

4. biotransformacji,

5. wydalania

Interakcje na etapie wchłaniania

Jeden lek może zmieniać wchłanianie drugiego leku w wyniku różnych mechanizmów:

1. Absorpcji na powierzchni - np. na węglu leczniczym lub glince kaolinowej

2. Tworzenia nie wchłaniających się (lub trudno wchłaniających się) kompleksów, np. tetracykliny z jonami żelaza, wapnia lub glinu.

3. Zmiany napięcia powierzchniowego - np. kwasy żółciowe, saponiny lub syntetyczne tenzydy, zmniejszając napięcie powierzchniowe, wzmagają wchłanianie jelitowe równocześnie podanych leków.

4. Zmiany pH treści pokarmowej - leki neutralizujące kwas solny zmniejszają wchłanianie słabych kwasów z żołądka, mogą natomiast zwiększyć wchłanianie słabych zasad. Leki zakwaszające treść jelitową mogą zmniejszyć wchłanianie leków zasadowych.

5. Konkurencji o systemy przenośnikowe - leki wchłaniające się wskutek transportu czynnego, np. glukoza, zasady pirymidynowe, mogą hamować wchłanianie leków o podobnej budowie chemicznej .

6. Inne mechanizmy - wiele środków przeczyszczających oraz leki wzmagające perystaltykę jelit mogą hamować wchłanianie jelitowe leków. Poprawę wchłaniania można zaobserwować po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia. Odwrotny skutek obserwuje się po lekach zwężających naczynia krwionośne np. epinefryna. Występujący w przypadku stosowania niektórych antybiotykach tzw. zespół złego wchłaniania prowadzi również do upośledzenia wchłaniania wielu innych leków.

Po podaniu dotkankowym dwóch lub kilku leków jednocześnie występuje również wpływ jednego leku na wchłanianie drugiego. Wchłanianie z tkanek jest przyspieszane przez środki zwiększające depolimeryzacje kwasu hialuronowego lub przez zwiększenie ukrwienia tkanki.

Interakcje w zakresie wiązania z białkami

Leki mogą wpływać na właściwości sorpcyjne białek krwi i tkanek. Wiązanie leków przez białka krwi może być zmienione przez leki dwoma sposobami:

1.„Wypieranie” - tzn. przez konkurencję o miejsce wiązania z białkami. Wiele leków, szczególnie o charakterze kwaśnym, wiąże się odwracalnie z białkami osocza, a stopień współzawodnictwa między nimi zależy od powinowactwa każdego z tych leków do wspólnych miejsc wiązania, oraz od stężenia tych leków. Równoległe podanie dwóch leków może spowodować konkurencję między nimi o to samo miejsce wiązania z białkami. Lek o słabszym powinowactwie do białek będzie wypierany z kompleksów przez lek o większym powinowactwie. Zwiększy się w znacznym stopniu frakcja wolna leku o mniejszym powinowactwie i równocześnie siła jego działania farmakologicznego, co może prowadzić do wystąpienia objawów toksycznych. Jedynie leki nie związane z białkami mogą opuścić kompartment naczyniowy i spowodować efekt terapeutyczny poprzez związanie jego wolnej formy z receptorem. Wypieranie leku związanego z białkami nie musi nastąpić bezpośrednio po podaniu choremu leku wypierającego. W przypadku, gdy lek charakteryzuje się długim t_0,5 i nie osiąga stanu stacjonarnego w surowicy przez kilka dni od rozpoczęcia leczenia podtrzymującego, nie jest początkowo obecny w dużych stężeniach w surowicy krwi. Początkowe zmiany farmakokinetyczne mogą prowadzić do ułatwionego wydalania przez nerki leku wypartego z wiązań z białkami.

Przykład stanowią leki takie jak: sulfonamidy, salicylany, barbiturany, tetracykliny, probenecid, które konkurują z metotreksatem o wiązanie z białkiem przenośnikowym.

2. Zmianę właściwości sorpcyjnych białek - przez zmianę pH krwi. Wiązanie określonego leku przez białka osocza zależy od pH środowiska. Zakwaszenie krwi może zwiększyć stopień wiązania leków o charakterze słabych kwasów i odwrotnie - alkalizacja zwiększa wiązanie leków zasadowych .

Interakcje w zakresie transportu błonowego

Wiele substancji może w istotnym stopniu zmieniać transport innych leków przez błony biologiczne, wpływając na:

dyfuzję bierną - przez zmianę pH lub zmianę przepuszczalności błon.

Leki depolaryzujące błony komórkowe, np. leki cholinergiczne i detergenty, ułatwiają przenikanie i działanie innych wprowadzanych równocześnie substancji leczniczych, np. amfoterycna, modyfikując sterole w błonie komórkowej, ułatwia przenikanie cyklofosfamidu do wnętrza komórek.

transport czynny - przez aktywację lub zahamowanie transportu.

W interakcjach istotną rolę może również odgrywać glikoproteina-P (Pgp) odpowiedzialna za aktywny transport niektórych leków.

Interakcje w fazie biotransformacji

Najczęstsze i najistotniejsze klinicznie interakcje dotyczą biotransformacji leków w wątrobie, zwłaszcza przez izoenzymy cytochromu P-450. Układ izoenzymów P-450 katalizuje większość reakcji utleniania leków, zwłaszcza przyjmowanych doustnie.

Leki mogą wpływać na aktywność enzymów mikrosomalnych, biorących udział w metabolizmie leków w dwojaki sposób:

1. hamowanie biotransformacji przez zastosowanie inhibitorów enzymatycznych

2. wzmożenie biotransformacji przez zastosowanie induktorów enzymatycznych

Działanie farmakologiczne inhibitorów enzymatycznych polega na zahamowaniu metabolizmu leku, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia tego leku we krwi i wydłużenia biologicznego okresu półtrwania, a tym samym przedłużenia działania farmakologicznego. Nie tylko leki, ale i inne substancje np. zawarte w produktach spożywczych, mogą hamować izoenzymy cytochromu P-450. Przykładem takiej interakcji jest zahamowanie aktywności cytochromu P-450 występującego w ścianie jelita cienkiego np. przez niektóre składniki soku grejpfrutowego, co prowadzi do znacznego wzrostu stężeń niektórych leków w surowicy.

Przykładem indukcji biotransformacji jest jednoczesne zastosowanie nialamidu z aminami sympatykomimetycznymi. Połączenie to jest niebezpiecznie ponieważ aminy sympatykomimetyczne są substratem dla monoaminooksydaz (MAO) a nialamid hamuje aktywność tych enzymów. Aminy nie są wówczas metabolizowane i gromadzą się wokół receptorów adrenergicznych, co może prowadzić do groźnych zatruć. Inhibitory MAO hamują również aktywność wielu innych enzymów, m.in. metabolizujących takie leki jak heksobarbital, tiopental

Allopurinol, który jest inhibitorem oksydazy ksantynowej, powoduje wydłużenie t_0,5 merkaptopuryny, azatiopryny metotreksatu i cyklofosfamidu i przez to nasila ich działanie farmakologiczne. Czasami hamowanie enzymów mikrosomalnych może mieć charakter hamowania konkurencyjnego. Przykładem tego jest hamowanie sprzęgania salicylamidu z kwasem siarkowym lub glukuronowym przez salicylan sodu.

Właściwości nieswoistego hamowania biotransformacji innych leków mają niektóre antybiotyki, leki przeciwbólowe oraz związki chemiczne np. SKF 525 A (octan beta-dietyloaminoetylodifenylopropylu).

Wiele leków ma właściwości nieswoistego wzmagania (indukcji) aktywności enzymów mikrosomalnych metabolizujących leki. Indukcja enzymatycznych procesów biotransformacji leków ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż powoduje zmniejszenie ich stężenia we krwi, skrócenie t_0,5 i w konsekwencji zmniejszenie i osłabienie ich działania farmakologicznego. Dodatkowo, przyspiesza metabolizm leków, powodując wytwarzanie większej ilości czynnych farmakologicznie metabolitów lub związków o swoistym działaniu toksycznym, a tym samym przyczynia się do zwiększenia toksyczności leków podlegających procesom indukcji enzymatycznej.

Aktywatory enzymatyczne mają na ogół działanie dwufazowe. W pierwszym okresie działają przejściowo i krótkotrwale hamująco, w drugim natomiast pobudzająco. Prawdopodobnie mechanizm działania tych związków polega na pobudzeniu syntezy białek enzymatycznych. Przypuszcza się, że łączą się one z genem-represorem w nieczynny kompleks, odblokowując w ten sposób gen-operator i syntezę mRNA . Indukowanie syntezy enzymów biorących udział w metabolizmie leków, szczególnie enzymów związanych z siateczką śródplazmatyczną hepatocytów, wzmaga metabolizm nie tylko leku przyspieszającego indukcję, ale także innych leków podawanych jednocześnie, jak również związków endogennych np. hormonów płciowych.

Różnice genetyczne odgrywają znaczącą rolę w określeniu indywidualnych odpowiedzi na działanie induktorów enzymatycznych. Pomimo tych zmienności, będących przyczyną niepowodzeń w precyzyjnym określeniu rodzajów i zasięgu indukcji enzymatycznej, interakcje tego typu mają ogromne znaczenie w farmakologii.

Szczególną formą indukcji enzymatycznej jest samoindukcja, czyli zdolność niektórych leków do wzmagania swojego własnego metabolizmu podczas ich długotrwałego stosowania. Samoindukcja może zwiększać skuteczność leczniczą w przypadku, gdy nie same leki ale ich metabolity, są obdarzone większą aktywnością biologiczną. Nie tylko leki, ale i inne substancje np. zawarte w produktach spożywczych, mogą indukować izoenzymamy cytochromu P-450.

Przykładem indukcji enzymatycznej jest stosowanie gryzeofulwiny, która przyspieszając metabolizm metotreksatu osłabia jego działanie i fenobarbital, który przyspiesza biotransformację daunorubicyny i doksorubicyny.

Interakcje w zakresie wydalania

Odczyn pH moczu i wartość stałej równowagi dysocjacji pK_a leku wpływają w istotny sposób na jego resorpcję cewkową i tym samym na stopień wydalania nerkowego.

Leki zakwaszające mocz zmniejszają jonizację leków kwaśnych i wzmagają ich wchłanianie zwrotne - a zatem hamują ich wydalanie, wzmagając i przedłużając ich działanie. Leki alkalizujące działają odwrotnie. Interakcje w procesie wydalania leku mogą wystąpić, gdy dwa leki są wydalane przez ten sam mechanizm czynnej sekrecji kanalikowej. Mają one charakter konkurencyjny.

Salicylany, fenylobutazon wpływają na hamowanie wydalania metotreksatu. Również probenecid hamuje wydzielanie kanalikowe metotreksatu, co powoduje zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi, a tym samym zwiększenie toksyczności i działania farmakologicznego.

Interakcje tego typu są bardzo częste i mogą wywierać istotny wpływ na różnice w działaniu przy jednoczesnym podaniu kilku leków.

Interakcje farmakodynamiczne

Modyfikowanie działania farmakologicznego przez równoczesne zastosowanie dwóch lub więcej leków nazywamy interakcją farmakodynamiczną zwaną również koergizmem. Interakcje tego typu zachodzą w punkcie uchwytu, szczególnie w obrębie receptora.

Wyróżnić można interakcje bezpośrednie, gdy dwa leki działają na te same receptory lub mają inne punkty uchwytu działania, lecz ich efekt końcowy jest taki sam. Interakcje pośrednie są wtedy, gdy dwa leki mają inne punkty uchwytu działania lecz jeden z leków wtórnie zmienia działanie drugiego leku.

Ogólnie można wyróżnić dwie postacie koergizmu :

1. Synergizm

2. Antagonizm

Synergizm jest to zgodne, jednokierunkowe działanie leków. Można wyróżnić synergizm addycyjny i hiperaddycyjny.

Synergizm addycyjny występuje wówczas, gdy działanie leków podanych razem jest sumą działania poszczególnych składników. Ten typ synergizmu występuje wówczas, gdy mechanizm i punkt uchwytu działania obu leków jest taki sam np. acetylocholiny i karbacholu.

Synergizm hiperaddycyjny zachodzi wówczas, gdy działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników. Sytuacja taka ma miejsce, gdy zastosowane leki mają różne punkty uchwytu działania np. trimetoprim hamuje biosyntezę kwasu foliowego prze blokowanie reduktazy kwasu foliowego, a sulfonamidy antagonizują wykorzystanie PABA.

W farmakoterapii zjawisko synergizmu hiperaddycyjnego jest niezwykle cenne i wykorzystywane w leczeniu wielu chorób np. chorób nowotworowych, gdyż pozwala na zastosowanie mniejszych dawek. Takie kojarzenie leków ma głównie sens wtedy, kiedy mają one różne mechanizmy działania lub gdy ich działania niepożądane są odmienne. Synergizm addycyjny nie posiada większego znaczenia, gdyż nie przynosi znaczących korzyści w terapii. Jednakże zarówno synergizm addycyjny jak i hiperaddycyjny może być przyczyną działań niekorzystnych. Wzajemne nasilanie lub potęgowanie działania przez leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy może być przyczyną przedawkowania, a nawet zatrucia.

Antagonizm

Antagonizmem nazywamy przeciwne, różnokierunkowe działanie leków, które mogą hamować lub znosić wzajemnie swoje działanie. Rozróżnia się 4 zasadnicze typy antagonizmu:

1. kompetycyjny

2. niekompetycyjny

3. czynnościowy

4. chemiczny

Antagonizm kompetycyjny występuje wówczas, gdy dwa leki mają ten sam punkt uchwytu działania, konkurują o to samo miejsce receptorowe i mogą się wzajemnie wypierać z wiązania z tym receptorem. Jeśli to wiązanie jest odwracalne, to w większym stopniu będzie wiązany ten lek, który ma większe powinowactwo do receptora lub który znajduje się w większym stężeniu np. antagonizm między acetylocholiną a atropiną w zakresie ich działania na receptor M-cholinergiczny. Antagonizm kompetycyjny wykorzystuje się w praktyce toksykologicznej, stosując np. nalorfinę w zatruciu morfiną (rys. 2).

Antagonizm niekompetycyjny występuje wówczas, gdy punkty uchwytu działania agonisty i antagonisty są różne. Agonista niekompetycyjny może hamować zaindukowaną przez połączenie lek-receptor reakcję. Zwiększenie stężenia agonisty nie powoduje zniesienia antagonisty, jak ma to miejsce w przypadku antagonizmu kompetycyjnego np. interakcja miedzy acetylocholiną a papaweryną. Szczególną formą antagonizmu niekopetycyjnego jest antagonizm allosteryczny (rys. 2).

Antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) polega na tym, że dwa leki mają przeciwne działanie na różne receptory tego samego narządu (np. receptor cholinergiczny i adrenergiczny w sercu) lub nawet w innych narządach (antagonizm fizjologiczny) (rys. 2).

Antagonizm chemiczny polega na tym, że leki reagują ze sobą i umożliwiają w ten sposób reakcje z właściwym receptorem. Reakcja ta może zajść poza organizmem i wtedy nosi nazwę niezgodności chemicznej, niekiedy jednak występuje w samym organizmie. Taki antagonizm zachodzi między związkami o właściwościach chelatujących a jonami metali ciężkich i jest wykorzystywany do leczenia zatruć arsenem lub ołowiem (rys. 2).

Kliniczne znaczenie interakcji

Interakcje leków mogą prowadzić do wielu niepożądanych, a nawet groźnych w skutkach następstw. Jednocześnie zjawisko interakcji może być wykorzystywane przez doświadczonego lekarza w celach leczniczych (tab.1).

W zakresie wchłaniania zasadnicze znaczenie lecznicze ma możliwość wzmagania wchłaniania trudno wchłaniających się leków z miejsca podania. Zahamowanie lub zwolnienie wchłaniania leków stosuje się zarówno w celu przedłużenia ich działania jak i w celu utrudnienia wchłaniania zażytej trucizny z przewodu pokarmowego.

Interakcja z zakresie wiązania leków przez białka ma głównie znaczenie toksykologiczne. Zmniejszenie wiązania przez zastosowane równocześnie „wypieracze” może prowadzić do groźnych zatruć. Można wykorzystać zjawisko wypierania do przyspieszenia eliminacji substancji toksycznych z organizmu.

Możliwość kierowania transportem leków przez bariery tkankowe i wybiórczego nagromadzenia leku w narządzie jest na razie w fazie hipotezy (koncepcja celowanej farmakoterapii narządowej). Jednakże niektóre badania kliniczne wskazują na praktyczną możliwość wzmagania skuteczności leczniczej określonego leku przy zmniejszeniu jego działań niepożądanych w skutek wybiórczego zastosowania aktywatorów transportu błonowego. Istnieje również, na razie teoretyczna, możliwość wykorzystania hamowania transportu błonowego odpowiednimi inhibitorami w celu zmniejszenia narządowego działania toksycznego leku.

W zakresie biotransformacji stosowanie induktorów enzymatycznych może niebezpiecznie osłabić działanie lecznicze równocześnie stosowanych leków. Zahamowanie biotransformacji inhibitorami może pociągnąć za sobą niebezpieczeństwo objawów toksycznych, jednakże może być ewentualnie wykorzystywane w celu przedłużenia działania leków.

Przez zahamowanie wydalania nerkowego można z jednej strony doprowadzić do przedłużenia i wzmożenia działania leków, z drugiej zaś przez wzmożenie wydzielania przyspieszyć eliminację leku lub trucizny.

Interakcje farmakodynamiczne wykorzystuje się w leczeniu skojarzonym zarówno w celu zwiększenia skuteczności jak i w celu zmniejszenia objawów niepożądanych leku podstawowego.

1

---