201. Rola współdziałania onkogenów i genów supresorowych w nowotworzeniu

Jeśli dobrze mi się wydaje to rola wygląda następująco:

Mutacja protoonkogenu w onkogen nie oznacza jeszcze nowotworu. Jeśli sprawne są punkty kontroli cyklu komórkowego oraz szlaki sygnalizacyjne hamowania wzrostu to cykl komórkowy w takiej komórce zatrzyma się lub legnie ona apoptozie. Problem pojawia się, kiedy geny supresorowe, czyli kodujące białka biorące udział w zatrzymaniu cyklu komórkowego/apoptozie (np. Rb, p53, p21, p15 i p16, !!!laminy[wymagane do działania Rb i powstrzymujące szlaki MAPK przed nadmierną aktywnością!!!). Jeśli mutacja w genie supresorowym pozbawi kodowane białko możliwości prawidłowego działania, taka komórka transformuje nowotworowo. W drugą stronę też to działa, tzn. utrata funkcji genów supresorowych nie musi oznaczać nowotworu. Muszą się jeszcze pojawić sygnały wzrostowe albo onkogeny.

Ogólny wniosek jest taki, że niezmiernie rzadko nowotworzenie spowodowane jest mutacją pojedynczego genu. Najczęściej kilka mutacji, bądź w protoonkogenach, bądź w genach supresorowych jest wymaganych do transformacji nowotworowej komórki i wzrostu guza.

202. Mutacje somatyczne i ich rola w procesie nowotworzenia

Mutacje somatyczne to mutacje powstające w komórkach nie należących do linii zarodkowej - nie są one przekazywane potomstwu. Mogą jednak prowadzić do transformacji nowotworowej i raka. Takie mutacje onkogenne to powstawanie onkogenów z protoonkogenów i utrata funkcji genów supresorowych. Wystąpienie pierwszych niesie większe ryzyko zachorowania na raka, gdyż allele onkogenów są dominujące. Dzieje się to ponieważ dzięki mutacji zyskują nową funkcję (np. czynniki proliferacyjne są non-stop aktywne, albo jeden allel jest masakrycznie nadeksresjonowany) dlatego też to, że część produkowane białka jest normalna nie powstrzyma nowotworzenia. Mutacje genów supresorowych to mutacje polegające na utracie funkcji przez produkty genu, są zatem recesywne. Drugi, niezmutowany allel nadrabia swoją funkcją za pierwszy. Gorzej, jeśli dany osobnik niesie dziedziczną mutację jednego z alleli onkosupresora. Wtedy mutacja w drugim wystarczy do powstania nowotworu. Oczywiście dużo łatwiej o mutację jednego allelu niż obu naraz. Jest to tak zwane LOH (Loss of heterozygosity) i w przypadku takich genów jak RB1 czy p53 niemal w 100% prowadzi do raka.

Mutacje somatyczne wywołujące raka to nie tylko mutacje punktowe. Mogą to być także różne aberracje chromosomowe, np. amplifikacja Dna, czyli powielenie danego genu kilka-kilkaset razy, co powoduje jego megaśną nadekspresję. Inne aberracje chromosomowe, potencjalnie onkogenne to przeniesienie genów kodujących fragmenty białek na inne chromosomy. W ten sposób powstają hybrydowe białka, które mogą np. mieć aktywność kinazową i uruchamiać szlaki proliferacyjne. Również geny wirusowe integrujące się z genomem komórki mogą powodować raka np. vSrc, czyli wirusowa wersja ważnej kinazy Src nie posiada miejsca fosforylacji i nie może być inaktywowana. Skutkuje to jej ciągłą aktywnością i nadmierną proliferacją komórek

203. Angiogeneza w nowotworach

Angiogeneza to proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Po powstaniu, guzy rosną do około 2mm, a potem wewnętrznym komórkom zaczyna brakować tlenu, bo nie mają dostępu do krwi. Złośliwe nowotwory wydzielają wtedy czynniki pobudzające wzrost naczyń krwionośnych, albo pobudzają okoliczne komórki do wydzielania takich czynników. Te czynniki to bFGF (basic fibroblast growth factor), TGFalfa (transforming growth factor alpha) i VEGF (vascular endothelial growth factor). W przebiegu angiogenezy można wydzielić kilka etapów:

• trawienie blaszki podstawnej wokół naczyń w okolicy guza

• migracja komórek śródbłonka do guza

• podziały komórek nabłonka i odtwarzanie nowej blaszki podstawnej

Czynniki hamujące angiogenezę mogą być potencjalnymi lekami antynowotworowymi. Działanie na normalne komórki będzie znikome, bo angiogeneza raczej nie zachodzi w normalnych dorosłych organizmach.

204. Rola miRNA w nowotworzeniu.

Hmmm... jeden slajd o tym na wykładach i w żadnym Lodiszu nic. No cóż. Ogólnie miRNA to krótkie odcinki RNA (ok 20 bp), które uczestniczą w postranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów. Powstają ze specjalnych genów je kodujących jako ok. 70bp prekursory. Prekursory te tworzą spinki, które w miejscach dwuniciowych są cięte przez nukleazę Dicer. Mechanizm działania miRNA nie jest dobrze poznany. Wiadomo, że łączą się z 3' UTR kontrolowanych przez siebie mRNA, a wiązanie to nie jest w 100% komplementarne. Powoduje to uruchomienie RISC (RNA-induced silencing complex) który wycisza związane z miRNA mRNA. Co do nowotworzenia, to miRNA mogą w ten sposób również regulować onkogeny i geny supresorowe. Jeśli dany gen koduje miRNA wyciszające onkogen to jest genem supresorowym. Jeśli koduje miRNA wyciszające gen supresorowy, to jest protoonkogenem, bo mutacja, która spowodowałaby jego nadmierną aktywność wyłącza gen supresorowy i powoduje transformację.

---