6.04.2004r.

Piętnowanie rodzicielskie (genomowe)

• fizjologiczny mechanizm występujący u wyższych Eucaryota

• gł. mechanizm regulatorowy: modyfikacja ekspresji genow (gł. zmniejszenie ekspresji genów); mechanizm: metylacja genów

epigenetyczne = postgenetyczne

• miejsce i czas: późna gametogeneza bardzo wczesny okres rozwoju zarodkowego

metylacja genów = zmniejszanie ich w ekspresji

• inny wzór piętnowania w gametogenezie żeńskiej, inny w męskiej tzn. inne geny tłumione u mężczyzn, inne u kobiet (wszystkie kobiety te same geny jednakowe w obrębie gatunku)

• w komórkach somatycznych dziecka - stały wzór napiętnowania genów, zależny od ich pochodzenia: od ojca albo matki (cecha stała, zależna wyłącznie od płci rodzica, niezależna od płci dziecka)

• we wszystkich chromosomach - regiony piętnowania (np. 15q11 - q13 - jeden z najbardziej niestabilnych regionów)

jeden allel czynny, drugi nieczynny - tak funkcjonuje ok. 15% organizmów

• w gametogenezie dziecka - zmazanie piętna rodzicielskiego, narzucenie nowego piętna, zależnego od płci dziecka

- impriting działa pionowo

• mechanizm ........

• znaczenie biologiczne .......

• ochrona przed partenogenezą

• ochrona przed „podwójną dawką” genów, których dwualleliczna ekspresja mogłaby być szkodliwa dla organizmu

• wplyw na ujawnianie się niektórych zespołów (z. Pradera-Williego, z. Angelmana), chorób monogenowych, nowotworów (np. guz Wilmsa)

Disomia uniparentalna (jednorodzicielska) (UPD)

• patologia

• 2 chromosomy w parze, ale od 1 rodzica

HETERODISOMIA

- dwa różne chromosomy (homologiczne) nondysjunkcja w mejozie

- „niemendlowskie” ujawnianie się cech recesywnych, np. przekaz hemofilii z ojca na syna

15q11 - q13 (region krytyczny PWS, AS)

HOMODISOMIA

- dwa te same geny mechanizm postzygotyczny

„niemendlowskie” ujawnianie się cech recesywnych

niezależnie od mechanizmu - możliwość nieprawidłowej funkcji genów zależna od impritingu genomowego

Przykłady zaburzeń

Zespół Pradera-Williego (PWS)

• 1/25000 żywych urodzeń

• podłoże genetyczne: del 15q11 - q13 w chromosomie ojcowskim - 70-75%

matczyna disomia uniparentalna - 25% przypadków

zaburzenia imprintingu, brak wzorca ojca, tylko matczyne

Ogólnie: brak czynnego materiału ojcowskiego 15q11 - q13, matczyny wzorzec imprintingu, który prawdopodobnie przytłumia ekspresję genu PWS (2-4 gen)

Geny: np. SNRPN/SNURF GABRB3 - receptor neuroprzekaźnika GABA

Diagnostyka:

1. badanie metylacji locus SNRPN (piętnowany przez matkę)

pobiera się krew od ojca, matki, dziecka; dziecko ma krew jak matka (metylacja)

interpretacja wyniku: metylacja (+) obecny tylko aktywny materiał matczyny, brak aktywnego materiału ojcowskiego, delecja, UPD, zaburzenie imprintingu

2. FISH z sondą dla regionu krytycznego:

interpretacja wyniku: brak sygnału na jednym z chromosomów delecja

3. Badanie imprintingu

! W zespole Angelmana zaczynamy od FISH

Poradnictwo genetyczne w PWS

Bardzo niskie jeśli delecja; wyższe matczyna UPD lub zaburzenia imprintingu

Objawy:

Fenotyp PWS:

• 3 fenotypy:

I + II - obecne niezależnie od mechanizmu - delecja

III - wyłącznie UPD 15 mat.

• ograniczone ruchy plodu

• dystrofia wewnątrzmaciczna

• noworodkowa hipotomia - brak napięcia mięśni

• nie chce ssać

• obniżona ruchliwość

2. drugi rok życia

• hiperfagia nadmierne spożywanie pokarmów otyłość od drugiego r.ż.

• niedorozwój umysłowy (IQ 60)

• małe dłonie i stopy

• niski wzrost

• wąski wymiar międzyskroniowy

• hypogonadyzm, wnętrostwo - niedorozwój płciowy

3. we wczesnym okresie doroslym:

• zaburzenia psychiczne: choroba afektywna jedno- i dwubiegunowa

• autyzm

Zespół Angelmana

Podłoże genetyczne:

• del 15q11 - q13 - w chromosomie matczynym - 70%

• disomia uniparentalna ojcowska - od 2-3%

• zaburzenia imprintingu

• ojcowski wzorzec imprintingu przytłumiający ekspresję genu AS

• monogenowe A, D > 20%, modyfikowane przez imprinting

Gen: ligazy ubikwityny 3A, UBE 3A

brak połączenia ubikwityna - białko

zaburzenia funkcji rozwijającego się móżdżku

Fenotyp:

• symetryczne ataktyczne ruchy

• zaburzenia poruszania się

• duże usta

• zaczerwienione policzki

• stały uśmiech, częsty śmiech

• „zespół śmiejącej kukiełki”

Omówione zespoły należą do mikroabberacyjnych

Mikroabberacje - zespoły genów sąsiadujących (przyległych)

delecje, duplikacje kilku genów, których loci leżą w pobliżu

• patologia różnych oddalonych od siebie narządów i układów.

1

---