20.04.2004r.

Choroby monogenowe „gen choroby”, „gen chorobowy”.

Gen fenyloketonurii- zmutowany gen PAH\

\-zmutowany

• Homozygota- osoba, która ma dwa takie same allele

• Heterozygota- osoba która ma różne allele tego samego genu

• Hemizygota- ma tylko jeden allel

Choroby autosomalne dominujące(A,B)

A'a aa

A'a A'a aa aa ryzyko teoretyczne50%

1.Penetracja genu- stosunek.

-u danej populacji

2.Ekspresja genu -indywidualne (u danego osobnika) ujawnienie się aktywności genu w postaci transkryptu (mRNA) lub produktu (- białko).

Penetracja- suma ekspresji genu w danej populacji.

3.Nowe mutacje

≤ 1/3 przypadków danej choroby

często jeśli to nowa mutacja to choroba ma cięższy przebieg i zmniejsza się zdolność reprodukcji.

4. Ujawnianie się zależne od płci:

• specyfika funkcjonowania organizmu zależna od płci (np. hipercholesterolemia rodzinna, hemochromatoza A,R)

LDL- Lipoproteina o niskiej gęstości

Estrogeny chronią przed odkładaniem się LDL w ścianach naczyń. ( na 10-ciu mężczyzn choruje jedna kobieta- stosunek utrzymujący się do menopauzy).

-imprinting ( podwyższona pląsawica Huntingtona ojciec chory; podwyższona dystrofia miotomiczna matka chora)

dystrofia ma ciężkie objawy i wcześniej się ujawnia, gdy dziedziczona jest od matki, podobnie pląsawica ma ciężkie objawy gdy dziedziczona jest od ojca.

5.Imprinting genomowy (pięttnowanie rodzicielskie)

6. Choroby o późnym początku.

-w momencie urodzenia dziecko nie ma żadnych objawów choroby, np. pląsawica ujawnia się w wieku 30-40 lat, gdy jest już przekazany potomstwu.

7.Antycypacja (głównie w chorobach, których podłożem są mutacje dynamiczne)

-występowanie w kolejnych pokoleniach choroby genetycznej wcześniej, o cięższym przebiegu.

8.Heterogenność genetyczna

Pierwsze sekwencje genu to geny promotorowe i wzmacniające. Odgrywają bardzo ważną rolę. Mutacje w części promotorowej są bardzo ciężkie- w końcowej objawy są słabsze.

Mutacja w tym samym miejscu genu przebiega częściej niż gdyby miała przebiegać w innym miejscu danego genomu.

Choroba -nerwniakowłókniak

Gen NF1- gen supresji nowotworów

Objawy:

-plamy koloru kawy z mlekiem

-występowanie łagodnych nowotworów jakimi są nerwniakowłókniaki

-guzy o ...............homortoma- pierwotne guzy łagodne, które mogą być złośliwe miejscowo.

Jeżeli w jakiejś komórce dojdzie do mutacji dwóch alleli genu NF1 to powstanie nowotwór złośliwy.

Mutacje w różnych egzonach tego samego genu różny efekt

Mutacje w różnych loci (genach)podobny efekt

9.Fenokopie

Przykłady:

1.Pląsawica Huntingtona

2.Dystrofiamiotomiczna

3.Hipercholesterolemia rodzinna

4.Torbielowatość nerek typu dorosłych

5.Nerwniakowłókniowatość

6.Polipowatość okrężnicy

7.Sferocytoza wrodzona

8.Achondroplazja.

Mutacje dynamiczne

• znaczne zwiększenie się liczby powtórzeń trójnukleotydowych ( np. CAG, CGG) - ekspresja trójnukleotydowa „ślizganie się” polimerazy DNA

• z pokolenia na pokolenie liczba powtórzeń może wzrastać antycypacja

• geny zlokalizowane na autosomach, na X

• choroba

niewielka liczba powtórzeń w sekwencji kodującej

znaczna liczba powtórzeń w końcu 3,5'

• permutacja mutacja ( są już objawy kliniczne)

duża liczba powtórzeń, ale brak jeszcze objawów klinicznych

Przykłady:

1. Pląsawica Huntingtona CAG4p16

2. Dystrofia miotomiczna CTG19q13.3

3. Ataksja (...........................) rdzeniowo-móżdżkowa

4. Rdzeniowo-opunkowy zanik mięśni (SBMA)

5. Zespół Krunchego XCGGXq27

Pląsawica Huntingtona

-częstość występowania 1/10000 w Europie

• historia:

1872: George Huntington opublikował w prasie artykuł o pląsawicy

1986: testy „predukcyjne” przy pomocy anakizy sprzężeń (RFLP)

1993: identyfikacja geni IT15 oraz charakterystyka mutacjitesty bezpośrednie

Testy predykcyjne: testy przewidujące, jakie jest prawdopodobieństwo zachorowania na daną chorobę

• Podłoże molekularne:

- gen IT15- locus: 4p16.2 mutacja Huntingtona

Mutacja dynamiczna- ekspresja trójnukleotydu ( mikrosatelity CAG)

(CAG )n

n: 9-27- nie patogenne

27-35- nie patogenne, pośrednie, podatność na mutacje

36-39- obniżona penetracja (podwyższone ryzyko choroby)

≥40 - patogenne

40-50- postać dorosła- najczęstsze (początek choroby, 30-40 r.ż)

• Warianty kliniczne:

>50- postać młodzieńcza < 20 r.ż ( 10% ), w tym 2% < 10 r.ż.

antycypacja dziedziczona głównie od chorego ojca

< 40- postać starsza - 50 r.ż, czasami brak historii rodzinnej

• Objawy:

• zmiany psychiczne ( zaburzenia nastroju, zapominanie, czasami agresja, nieumiejętność planowania, osądu, oceny sytuacji)

• ruchy pląsawicze, zaburzenia okulomotoryczne, zaburzenia mowy

3

---