Postępowanie w przypadkach niedoboru estrogenów u kobiet po leczeniu raka piersi

Zespół ekspertów
Słowa kluczowe : rak piersi - niedobór estrogenów

Uzgodnienie opracowane w 2001 r. przez:

Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne
Polskie Towarzystwo Ginekologiczne
Polskie Towarzystwo Kardiologiczne
Polskie Towarzystwo Menopauzy i Andropauzy
Polskie Towarzystwo Onkologiczne
Polskie Towarzystwo Onkologii Ginekologicznej

U kobiet leczonych z powodu raka piersi, w okresie pomenopauzalnym może dochodzić do licznych zmian hormonalnych, które niekorzystnie wpływają na stan psychiki oraz funkcjonowanie wielu narządów i układów. U 2/3 spośród tych kobiet menopauza występuje przed rozpoznaniem raka piersi. U pozostałych niewydolność jajników następuje samoistnie po rozpoznaniu choroby lub zostaje wyindukowana zastosowaniem chemioterapii.

Lekarze i pacjentki wyjątkowo ostrożnie podchodzą do stosowania estrogenów w tej grupie kobiet. Obawy te nie są pozbawione podstaw, biorąc pod uwagę znane dane epidemiologiczne łączące zjawisko powstawanie raka piersi ze stosowaniem terapii hormonalnej.

Skala problemu

W ostatnich latach rak piersi jest wykrywany we wcześniejszych stadiach, przy czym coraz częściej stosowana chemioterapia uzupełniająca może prowadzić do niewydolności jajników. Zwiększa to liczbę kobiet wyleczonych z raka piersi, a jednocześnie cierpiących na zaburzenia okresu menopauzy.

Ostatnio opublikowane polskie dane dotyczące zachorowalności i umieralności na raka piesi pochodzą z roku 1996 - wówczas odnotowano 9681 nowych zachorowań oraz 4738 zgonów (1). Przyjmuje się, że niedoszacowanie zachorowań ze względu na niepełną rejestrację chorych może wynosić nawet 10% (2). Przy przeciętnym wieku diagnozy wynoszącym 51 lat i 43% szansie wyleczenia, liczba kobiet w naszym kraju, u których mogą występować istotne zaburzenia okresu menopauzalnego może co roku wzrastać o kolejne 5000 osób.

HTZ a rak piersi

Dla wielu kobiet i lekarzy jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień dotyczących stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest jej związek z ryzykiem zachorowania na raka piersi. Wiadomo, że strach przed rakiem piersi jest jedną z najważniejszych barier przed rozpoczęciem hormonalnej terapii zastępczej i często powoduje jej przerwanie. Pomimo wielu, nieraz bardzo dużych opracowań epidemiologicznych, nie ma dotąd w tym zakresie ostatecznego stanowiska środowiska medycznego.

W istocie wiele danych przemawia za zwiększeniem ryzyka rozwoju raka piersi związanym z długoterminowym stosowaniem hormonów. Ostatnio duże badanie epidemiologiczne ujawniło zwiększanie się ryzyka raka piersi wraz z czasem stosowania HTZ (3). Ryzyko względne (RR) u kobiet leczonych przez przynajmniej 10 lat wynosiło 2,43 (95% CI: 1,79-3,30) w porównaniu z kobietami nigdy nie leczonymi. Znaczące statystycznie zwiększenie ryzyka obserwowano u kobiet z BMI >27 kg/m². Interesujący wydaje się być związek raka piersi z otyłością - badanie to sugeruje, że wpływ suplementacji hormonalnej nie jest większy od efektu endogennie produkowanych hormonów u kobiet otyłych.

Podobnie, metaanaliza 90% najnowszych badań epidemiologicznych dotyczących tego zagadnienia potwierdza fakt, że długotrwałe stosowanie HTZ zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi (4). Szacowany w tym badaniu wzrost ryzyka względnego to 2,3% w każdym roku stosowania HTZ. RR szybko obniża się po zaprzestaniu stosowania HTZ.

Istnieje jednak wiele sprzecznych obserwacji. Podczas, gdy niektóre metaanalizy szacowały wzrost wartości RR nawet do 1,6, inne nie potwierdziły istnienia związku między stosowaniem estrogenów a ryzykiem raka piersi (5,6). W grupie 69 badań epidemiologicznych przeprowadzonych w latach 1941-1996, 27 wskazuje na niewielki wzrost ryzyka rozwoju raka piersi, w 32 nie stwierdzono związku pomiędzy terapią a chorobą nowotworową, zaś w 10 stwierdzono niewielkie zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka piersi.

Z najnowszych badań wynika również, że u kobiet z rodzinnym obciążeniem rakiem piersi stosowanie HTZ nie prowadzi do wzrostu ryzyka zachorowania (7).

Dane odnośnie ryzyka zachorowania na raka piersi u kobiet otrzymujących długotrwale HTZ dotyczą sposobów leczenia substytucyjnego stosowanego w przeszłości i mogą nie być miarodajnie w przypadku - zalecanych obecnie - niższych dawek estrogenów.

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa vs sama estrogenowa

Kilka badań klinicznych na temat stosowanej kombinowanej terapii E-P dostarcza dowodów potwierdzających fakt, że dodanie progestagenów do estrogenów nie redukuje, a nawet zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi (4,8).

Retrospektywne badania kohortowe przeprowadzone przez Schairer i wsp. obejmujące okres pomiędzy rokiem 1980 a 1995 sugerują, że złożona terapia estrogenowo-progestagenowa łączy się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi w porównaniu do leczenia samymi estrogenami (9). Jednakże z tego badania wynika również, że krótkotrwałe stosowanie takiego leczenia np. przez okres do 5 lat w celu złagodzenia objawów menopauzalnych nie prowadzi do zwiększenia tego ryzyka (10). W badaniu prowadzonym przez Schairer większość kobiet stosowała sekwencyjnie progestageny przez 10 dni w miesiącu. Brakuje danych na temat stosowania dłuższego - przez 12-14 dni w miesiącu oraz rzadszego - co dwa-trzy miesiące. Z badania Magnussona i wsp. wynika, że ciągła terapia nieandrogennymi progestagenami nie zwiększa ryzyka powstania raka piersi (3).

W przypadku stosowania leczenia E-P, wariant terapii ciągłej jest bezpieczniejszy niż leczenie metodą sekwencyjną (OR 1,09 vs 1,38) (11).

HTZ a histologiczny obraz raka piersi

Wyniki niektórych badań wskazują, że rak występujący u kobiet stosujących HTZ ma korzystniejsze cechy histologiczne niż guzy rozwijające się u kobiet, które nie stosują terapii (12,13). Związek ten zależny jest od dawki i czasu trwania HTZ, ponadto jest silniej wyrażony u kobiet aktualnie stosujących leczenie hormonalne. Wyniki badań Iowa Women's Health wskazują na niższą śmiertelność z powodu raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ, co wiąże się z mniej agresywną postacią nowotworu (14). Jednak Gajdos i wsp. wskazują, że wcześniejsze wykrycie raka piersi u tych kobiet jest funkcją rozpowszechnienia mammografii (15).

Li i wsp. wykazali, że kobiety w trakcie stosowania terapii kombinowanej przez przynajmniej 6 miesięcy miały, w porównaniu do kobiet nie leczonych, zwiększone ryzyko rozwoju raka zrazikowego. Nie wykazano różnic w częstości występowania raka przewodowego (16). Konieczne są jednak dalsze badania nad tymi zależnościami. Na przykład ostatnia analiza 1130 kobiet z rakiem piersi nie wykazała różnic w typie, wielkości czy stopniu zaawansowania nowotworu pomiędzy kobietami stosującymi i nie stosującymi HTZ (16).

HTZ po leczeniu raka piersi

Rozpoznanie raka piersi w trakcie stosowania HTZ stanowi bezwzględne wskazanie do zaprzestania terapii. Wybór dalszego sposobu postępowania terapeutycznego u chorej po operacji raka piersi uzależniony jest od znajomości stanu receptorowego guza. Na dużą ostrożność we włączaniu HTZ po terapii raka piersi wskazują kryteria kwalifikacji do badania prowadzonego od kilku lat w USA, do którego włączane są chore na raka piersi w pierwszym i drugim stopniu zaawansowania klinicznego z brakiem receptorów estrogenowych, które przeżyły ponad dwa lata bez nawrotu choroby oraz kobiety w pierwszym i drugim stopniu, u których stan receptorów jest nieznany i przeżyły dziesięć lat bez nawrotów. Kryteria te powinny być przydatne w podejmowaniu indywidualnych decyzji odnośnie zastosowania HTZ u kobiet po leczeniu raka piersi.

Leczenie miejscowe i systemowe raka piersi rozpoznanego w trakcie stosowania HTZ powinno być prowadzone zgodnie z ogólnymi zasadami postępowania w zależności od zaawansowania klinicznego i innych czynników prognostycznych. Większość chorych zgodnie z aktualnymi zaleceniami będzie kwalifikowana do leczenia tamoksyfenem przez pięć lat. Tamoksyfen działa antagonistycznie do estrogenów w stosunku do raka piersi, wykazuje słabe działanie estrogenowe na śluzówkę trzonu macicy oraz na gospodarkę lipidową i tkankę kostną, jednak nasila objawy wypadowe. Tamoksyfen może obniżyć ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet otrzymujących HTZ, natomiast nie ma danych, jaki byłby wpływ HTZ na jego skuteczność w zapobieganiu nawrotom raka piersi. Z tego względu u chorych na raka piersi rozpoznanego w czasie stosowania HTZ nie powinno się stosować estrogenów.

Dotąd ukazało się niewiele opracowań na temat stosowania hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po operacji raka piersi, jednakże wstępne badania nie wykazały znaczącego zwiększenia ryzyka nawrotu nowotworu (17). Prospektywne randomizowane badanie Vassilopoulou-Sellin i wsp. (18) nie potwierdziło ryzyka nawrotu raka piersi w grupie chorych stosujących terapię estrogenami po uprzednio prowadzonym leczeniu onkologicznym. Jak wynika z badań Bergkvista względna przeżywalność kobiet, które przed rozpoznaniem raka piersi stosowały terapię naturalnymi estrogenami jest wyższa niż kobiet, u których nie stosowano takiego leczenia (19). Interpretacja wyników tych badań powinna jednak uwzględniać inne czynniki wpływające na ogólną śmiertelność, takie jak dobroczynny wpływ estrogenów na układ krążenia. Kobiety, które stosują hormonalną terapię zastępczą należą do grupy o największej gotowości do prowadzenia badań profilaktycznych i tym samym do wcześniejszego rozpoznania schorzeń nowotworowych.

Nie wykazano również, aby podawanie estrogenów, nawet w dawkach przekraczających zalecane obecnie w HTZ, miało negatywny wpływ na skuteczność leczenia raka piersi (chirurgicznego, radioterapii, terapii wspomagającej czy chemioterapii) (20).

Jak zapobiegać skutkom niedoboru estrogenów u kobiet po leczeniu z powodu raka piersi?

W zagadnieniu stosowania HTZ u chorych na raka piersi istnieje wiele wątpliwości i wydaje się, że brak jest jeszcze wystarczających danych, aby można było sformułować oparte na dowodach naukowych (EBM) "Złote Standardy" postępowania. Standardem natomiast powinno być wykonywanie corocznych badań mammograficznych oraz prowadzenie terapii alternatywnej, mającej na celu zapobieganie skutkom niedoboru estrogenów.

Stosowanie środków alternatywnych wobec estrogenów u kobiet wyleczonych z raka piersi powinno być oparte na strategii oceny indywidualnego ryzyka (21).

Leki obniżające poziom cholesterolu, zwane inhibitorami reduktazy HMG-CoA albo "statynami", pozwalają na osiągnięcie podstawowego założenia - pierwotnej prewencji chorób serca. W porównaniu z estrogenami statyny silniej obniżają stężenie cholesterolu i mają działanie ochronne na śródbłonek naczyniowy (22). W prospektywnych, randomizowanych badaniach zmniejszają one ilość nowych incydentów sercowo-naczyniowych o około 30% (23). Należy jednak zauważyć, że kardioprotekcyjny wpływ estrogenów jest zarówno wynikiem obniżenia poziomu lipidów, jak i bezpośredniego wpływu na naczynia krwionośne.

Biorąc pod uwagę czynniki ryzyka osteopenii należy wykonać badanie densytometryczne, umożliwiające ilościową ocenę masy kostnej. Wartość masy kostnej (T-score) poniżej -2,5 odchylenia standardowego pozwala rozpoznać osteoporozę i pacjentki powinny być leczone standardowymi sposobami. Uważa się, że bisfosfoniany mają podobny potencjał antyresorpcyjny i przeciwzłamaniowy jak estrogeny (24). Raloksyfen jako skuteczny środek w profilaktyce i terapii osteoporozy u kobiet z obniżoną masą kostną powinien być lekiem z wyboru. W przypadku występowania uciążliwych objawów wypadowych należy rozważyć zastosowanie tibolonu (25).

U blisko połowy kobiet po menopauzie występują poważne zmiany zapalno-zanikowe w obrębie układu moczowo-płciowego. Pomocne w tych przypadkach mogą być środki nawilżające pochwę oraz preparaty dostarczające hormony bezpośrednio do pochwy, mające niewielki efekt ogólnoustrojowy, takie jak zawierające estriol kremy lub globulki dopochwowe.

Stosowanie placebo zmniejsza liczbę i nasilenie uderzeń gorąca o około 25%. Klonidyna i - w mniejszym stopniu - witamina E powodują statystycznie istotne większe zmniejszenie dolegliwości niż placebo, ale są mniej skuteczne niż estrogeny (26). Z drugiej strony, octan megestrolu w dawce 40 mg na dzień wydaje się być równie skuteczny jak estrogeny (27). Długoterminowe skutki leczenia octanem megestrolu nie są jednak jeszcze dobrze poznane.

W ostatnim okresie zwraca się uwagę na zastosowanie leków antydepresyjnych w zwalczaniu objawów naczyniowo-ruchowych. Preparaty wenlafaksyny, mitrazepiny czy wreszcie fluoksetyny udowodniły swoją przydatność w leczeniu tej patologii (28).

Według niektórych prac fitoestrogeny w postaci kapsułek soi zawierające 20 mg/dobę izoflawonów także znamiennie redukują incydenty uderzeń gorąca (29,30).

W podgrupie kobiet wyleczonych z raka piersi, u których przewlekle występują poważne problemy wynikające z niedoboru estrogenów można rozpatrzyć wdrożenie hormonalnej terapii zastępczej. Zalecenia konsensusu z Boar's Head Inn na temat stosowania hormonalnej terapii zastępczej u kobiet operowanych z powodu raka piersi są następujące: "U kobiet, które miały postawione rozpoznanie raka piersi, przed rozważeniem zastosowania estrogenów powinniśmy poszukiwać innych, uznanych metod terapii objawowej czy sprzyjającej zdrowiu. Gdy w ostateczności stosowane są estrogeny, powinny one być zalecane w najmniejszej dawce i na jak najkrótszy okres, tylko po pełnym przedyskutowaniu zagrożeń pozostających w związku z rakiem piersi. Gdy rozważa się zastosowanie estrogenów, lekarz musi zaakceptować to, że odpowiednio poinformowana pacjentka jest osobą podejmującą ostateczną decyzję" (21).

---