Biochemia - wykład (23.3.2011r.)

APOPTOZA, NEKROZA

1. Apoptoza (gr. apoptosis) - programowana śmierć komórki / genetyczne samobójstwo

Nekroza (gr. necrosis) - śmierć martwicza komórki uszkodzonej

2. Jak umieraja komórki?

Komórka - podstawowy element struktury i funkcji organizmu

3. Kerr, Willie, Curie - opisali zjawisko apoptozy w 1972r. (uznali ją za fizjologiczne zjawisko)

Apoptoza: - proces aktywny

- aktywacja wielu genów i wielu typów białek

4. Przykłady:

• ↑ 6 tyg. rozwoju płodowego człowieka - zanikanie błon międzypalcowych (wynik obumierania, apoptozy)

• Kijanki płazów tracą ogon w trakcie przeobrażenia

• Keratynocyty umierają tworząc zewnętrzną warstwę ochronną, naskórek

5. Śmierć dla życia

Komórek:

- ściany macicy

- ściany jelita

- skóry

- białych krwinek

Co sekundę tracimy ok. miliona komórek zastępowanych nowymi.

6. Caenorhabditis elegans (nicień)

1900 komórek → dojrzewanie → 1769 komórek (utracił 131 komórek)

7. Apoptoza:

Główne białka apoteozy = KASPAZY (proteazy cysternowe)

• Wymaga aktywacji wielu typów genów i białek

• Albo wymaga obecnych w organizmie białek

• Główne białka - kaspazy (uczestniczą w procesie apoptozy, mają wpływ na inne białka, są to proteazy cysteinowe)

• Komórki wchodzące na drogę apoptozy (zmiany morfologiczne):

- komórka obkurcza się (jądro również)

- chromatyna silnie kondensuje

- następnie chromatyna ulega fragmentacji

• W efekcie tych zmian rozpada się na drobne pęcherzyki - ciałka apoptotyczne (opakowane organella komórkowe)

• Pierwsza biochemiczna nieodwracalna zmiana - cięcie DNA przez endonukleazy

• Komórka, która rozpadnie się na ciałka apoptotyczne już nie istnieje

• Makrofagi muszą usunąć powstałe ciałka apoptotyczne (pochłaniają i eliminują ze środowiska)

• Po rozpadzie komórki, nie ma po niej śladu - znika (nie ma stanu zapalnego!)- nie ma następstw i powikłań

• Nieodwracalne samobójstwo

• Higieniczna, fizjologiczna śmierć komórki

• Komórka samobójczyni sama dba o to, aby po jej śmierci nie było procesu zapalnego (poprzez wydzielenie odpowiednich białek - laktoferyny)

8. Apoptoza może przebiegać różnymi szlakami (które mogą być połączone)

• Szlak receptorowy - błonowy

• Szlak mitochondrialny

- bez codziennego poświęcania komórek organizm nie może prawidłowo funkcjonować, gdy ich altruizm zaczyna szwankować - pojawia się choroba

- nadmierne obumieranie komórki prowadzi np. do chorób neurodegeneracyjnych i autoimmunologicznych

- natomiast komórki nowotworowe ignorują sygnały do umierania

9. Kaspazy

• Modyfikują wiele białek (w cytoplazmie i jądrze kom.) aktywując je lub unieczynniając

• Celem działania kaspaz są jądrowe histony, laminy, polimeraza PARP, endonukleaza tnąca DNA, czynnik AIF, białka z rodziny Bcl-2, białka szkieletu komórkowego

10. Inhibitor apoptozy - IAP (białko hamujące apoptoze))

- inhibitory inhibitorów apoptozy (hamują IAP) - białka: OMI, HTR2, Smac/DIABLO (w przestrzeniach międzybł. mitochondrium)

- po sygnale są uwalniane do cytoplazmy i aktywują apoptozę

11. Mitochondrium - centrum „zarządzające” apoptozą

- sygnał może pochodzić zewnątrz (przez receptory)

- sygnał może pochodzić też z wnętrza (bezpośrednie zmiany w mitochondriach)

12. Etapy

• Rozszczelnienie błony mitochondium

• Uwolniony cytochrom C do cytoplazmy po aktywacji

• Cytochrom wiąże się z białkiem APAF-1

• Cały kompleks - apoptosom (cytochrom C + APAF-1)

• Z tym kompleksem łączą się prokaspazy 9 (kaspazy inicjujące)

• Tworzą dimer - powstaje kompleks do poprowadzenia apoptozy

• Aktywacja kolejnych kaspaz 3, 6, 7 (kaspazy wykonawcze)

• Modyfikacja innych białek ( np. aktywacja endonukleaz) - cięcie DNA

• W efekcie - śmierć

* inne schematy apoptozy w załączniku ;)

IAP

- uniemożliwia powstanie apoptosomu i uruchomienie prokaspazy 9

- w ślad za wyciekającym cytochromem musi podążać Smac/DIABLO - łączy się z inhibitorem (IAP) - uruchomienie apoptozy

Białko p53

- białko supresorowe

- uruchamiane w wyniku uszkodzenia komórek np. DNA

- ma wpływ na białka Bcl-2

Bcl-2

- grupa produktów onkogenów komórek

- nie wpływają bezpośrednio na proliferację

- prowokują apoptozy

- 2 grupy:

• Białka anty - apoptotyczne (Bcl-2, Bcl-X, MC1)

• Białka pro- apoptotyczne (BAX, BAK)

13. Komórki maja wiec „2 wyjścia”: podzielić się albo umrzeć (cel istnienia)

- tylko pojedyncze komórki, to nie jest programowana śmierć organizmu

14. Złogi amyloidu - mogą uruchamiać procesy apoptozy ( w chorobie Alzheimera)

15. Znaczenie

• Lepsze poznanie mechanizmów apoptozy może przyczynić się do zapobiegania chorobom, których przyczyną jest zaburzenie procesu programowanej śmierci.

• Może to mieć olbrzymia znaczenie w onkologii (większość leków przeciwnowotworowych indukuje apoptozę lub nekrozę komórek) natomiast umiejętne wyłączanie apoptozy może być pomocne w leczeniu choroby Alzheimera lub stwardnienia rozsianego, AIDS, chorobie Parkinsona

16. Białko Smac/DIABLO

- dimery („zwieńczona łukiem brama”)

- pierwsze 7 aa wprowadzonych do komórki uruchamia apoptozy (badania)

→ artykuł o apoptozie na: www.phmd.pl

1

---