FARMAKOLOGIA wykład 17 (15 IV 02) LEKI WPŁYWAJĄCE NA HEMOSTAZĘ

Hemostaza to zachowanie równowagi między elementami morfotycznym a elementami powodującymi aktywację i hamowanie procesu krzepnięcia i fibrynolizy.

HEMOSTAZA

Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny

↓ ↓ KRZEPNIĘCIE FIBRYNOLIZA

kontakt uszkodzenie tkanek

XII czynnik tkankowy (aktywowany przez trombocyty i neutrofile)

XI VII

IX X

VIII V

X IV

IV

↓

osoczowa tkankowa

tromboplastyna Faza wstępna: powstanie czynnej tromboplastyny

↓

protrombina → trombina Faza 1: powstanie trombiny

↓

fibrynogen → fibryna → XIII Faza 2: powstanie fibryny

↓

produkty fibrynolizy Faza 3: rozpuszczanie skrzepu

LEKI HAMUJĄCE KRWAWIENIE

• zwiększające krzepnięcie krwi:

• preparaty tromboplastyny

• wyzwalacze tromboplastyny płytkowej (roztwory hipertoniczne)

• preparaty trombiny (liofilizowane, suche)

• antagoniści heparyny - protamina (SO₄)

• preparaty fibryny - gąbki, oksyceluloza, żelatyna

• witamina K (działa po 24h)

• aktywator płytek - etamsylat = Cyclonamina

• zmniejszające fibrynolizę:

• kwas epsilon-aminokapronowy (EACA)

• kwas traneksamowy

• aprotynina = Trascolan

• zwiększające kurczliwość i szczelność naczyń

• adrenalina

• środki ściągające - garbniki (tanina)

• analog ADH - Remestyp

• etamsylat

• witamina C

• flawonoidy - rutyna, kwercetyna

LEKI PRZECIWKRZEPLIWE (nadmierna krzepliwość krwi = przyczyna chorób zatorowo-zakrzepowych)

• leki antytrombinowe

• heparyna, heparynoidy

• hirudyna

• leki trombolityczne

• streptokinaza

• urokinaza

• tkankowy aktywator plazminogenu

• leki antyprotrombinowe = antywitaminy K

• pochodne kumaryny

• pochodne indandionu

• leki antyagregacyjne

• kwas acetylosalicylowy

• indobufen

• prostacyklina

• leki blokujące glikoproteinę IIb -IIIa - fibany

• abciximab

• orbofiban

• środki dekalcynujące (stosowane głównie in vitro)

• cytrynian, szczawiany, fluorki

• środki chelatujące

• wymienniki jonowe

• LEKI ANTYAGREGACYJNE

• kwas acetylosalicylowy - inhibitor COX, dawka 75 mg; dz.niep.: uszkodzenie błony śluzowej żołądka

• indobufen, prostacyklina

• tiklopidyna, klopidogren - hamują agregację płytek spowodowaną ADP; nie wpływają na COX, nie zmniejszają syntezy prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy; mogą być podawane u pacjentów z chorobą wrzodową, acz są znacznie droższe

• wskazania: zaburzenia krążenia obwodowego

• LEKI BLOKUJĄCE GLIKOPROTEINY IIb - IIIa - FIBANY (abciximab, orbofiban)

• wskazania:

• stosowane w diagnostyce inwazyjnej (zakładanie stentów, po rewaskularyzacji), bardzo drogie

• dusznica bolesna stabilna i niestabilna

• ostra faza zawału i po zawale

• u pacjentów leżących

• u pacjentów z żylakami kończyn dolnych

LEKI WPŁYWAJĄCE NA OSOCZOWE CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA - PARENTERALNE ANTYKOAGULANTY

• HEPARYNA

• mechanizm działania: (polipeptydy syntetyzowane przez komórki tuczne, kofaktory antytrombiny III)

• odwracalne unieczynnienie protrombiny

• inaktywacja tromboplastyny, inaktywacja trombiny

• nasilenie fibrynolizy

• objawy działania:

• przeciwkrzepliwe

• ↑ degradacji chylomikronów i β-lipoprotein

• immunologiczne (bo to białka!)

• przeciwzapalne - hamowanie hialuronidazy

• postacie leku:

• heparyna i.v. wlew

• heparyny niskocząsteczkowe s.c.

• maści do stosowania na skórę: Cepan, Contractubex, maść heparynowa

• krótki czas działania; szybko odłącza się od czynników krzepnięcia

• kontrolować czas krwawienia!

• kliniczne zastosowanie:

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

• profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

• leczenie zakrzepicy żył głębokich

• choroba wieńcowa

• dusznica bolesna niestabilna

• świeży zawał serca: zapobieganie zakrzepom przyściennym, zapobieganie śmierci i nawrotowi zawału

• po leczeniu trombolitycznym

• HEPARYNY NISKOCZĄSTECZKOWE - porównanie z niefrakcjonowaną heparyną

• działają przede wszystkim na czynnik Xa

• masa cząsteczkowa 6-6,5 kD - 10-12 kD

• duża swoistość działania przeciwkrzepliwego

• mniejsze wiązanie z białkami osocza (↓ immunogenność, ↑ swoistość)

• mniejsze wiązanie z białkami uwalnianymi w czasie aktywacji trombocytów i komórek śródbłonka

• duża biodostępność małych dawek - słabe wiązanie z komórkami śródbłonka

• klirans zależny od dawki - słabe wiązanie z makrofagami

• dłuższy okres półtrwania - słabe wiązanie z makrofagami

• monitorowanie:

• heparyny wielkocząsteczkowe - APTT

• heparyny drobnocząsteczkowe - nie wymagają kontroli APTT

• 1 x dziennie (dłuższy czas działania)

• można podać podskórnie (są wylewy, ale mniejsze)

• mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych

• dawkowanie - w jednostkach międzynarodowych, mg lub tzw. „anty Xa”

• DOUSTNE ANTYKOAGULANTY = ANTYMETABOLITY WITAMINY K

• mechanizm działania:

• hamowanie syntezy czynników X, IX, VII, II (dopiero po 5 dniach)

• w pierwszym etapie działania wpływ hamujący na białko C i S (działanie prozakrzepowe!)

• działanie: ograniczają predyspozycję zakrzepową

• wskazania: kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego po heparynie lub fibrynolitykach

• zawsze pod kontrolą czasu protrombinowego i INR (wskaźnika Quicka)

• preparaty:

• pochodne kumaryny

• acenokumarol = Syncumar (Polska)

• warfaryna = Athrombin (USA)

• Pelentan

• Dicumarol

• pochodne indandionu

• fenindion

• działania niepożądane:

• krwawienia

• uszkodzenie wątroby, nerek

• odczyny alergiczne

• interakcje (np. leki przeciwzapalne zwiększają siłę)

• wskazania:

• stan po transplantacji zastawek i innych protez naczyniowych

• choroba zakrzepowo-zatorowa, zatorowość płucna

• nadciśnienie płucne

FARMAKOLOGIA wykład 17 (15 IV 02) LEKI WPŁYWAJĄCE NA HEMOSTAZĘ c.d.

• w ciąży: I i III trymestr to przeciwwskazania do stosowania pochodnych kumaryny; w II trymestrze ewentualnie, chociaż lepiej stosować heparynę (z drugiej strony jednak niektórzy uważają, że za mało badań o nietoksyczności heparyny przeprowadzono do tej pory)

• LEKI FIBRYNOLITYCZNE

Streptokinaza

Stafylokinaza + plazminogen

↓

kompleks (APSAC)

↓ liza fibryny (częściowe rozpuszczenie skrzepu)

plazminogen → plazmina

↑ fibrynogen, czynniki V i VIII

aktywator plazminogenu ↓

alteplaza produkty degradacji fibrynogenu

tPA

saruplaza

• wskazania:

• ból wieńcowy lub inne objawy zawału serca (np. uniesienie ST)

• utrzymujący się ból wieńcowy między 12 a 24h

• zatorowość płucna

• zatorowość tętnic obwodowych

• udar niedokrwienny mózgu potwierdzony CT

• w Polsce tylko streptokinaza (pośredni aktywator plazminogenu) i tPA (bezpośredni)

• streptokinaza - 1,5 mln j. 30-60 min. (bolus); można ale nie trzeba z heparyną (fibrynoliza uogólniona)

• tPA 0,5 mg / kg (bolus); zawsze razem z heparyną (fibrynoliza miejscowa)

• APSAC = plazminogen + streptokinaza

• białka paciorkowcowe są antygenowe!

• działanie niepożądane streptokinazy:

• powikłania krwotoczne

• obrzęk naczynioruchowy

• skurcz oskrzeli

• gorączka

• choroba posurowicza, vasculitis, niewydolność nerek

• pokrzywka, uczucie gorąca, swędzenie, bóle mięśni i stawów, bóle głowy, nudności

• hipotensja

• poważne krwotoki w zawale serca, krwotoczne udary mózgu

• przeciwwskazania:

• bezwzględne:

• przebyty udar krwotoczny, świeży niedokrwienny udar

• nowotwór lub tętniak śródczaszkowy, inne anomalie naczyń mózgowych, świeży uraz głowy

• operacje neurochirurgiczne (6 miesięcy)

• czynne krwawienie wewnętrzne lub z naczyń nie poddających się uciskowi

• ciężki uraz lub zabieg chirurgiczny (w ciągu ostatnich 2 tygodni), który mógłby być źródłem ponownego krwawienia

• podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty

• długotrwałe zabiegi reanimacyjne ze złamaniem żeber, mostka lub uszkodzeniem narządów wewnętrznych

• względne:

• wcześniejsze leczenie streptokinazą między 4 dobą a przed upływem 2 lat

• infekcja paciorkowcowa (czynna lub przebyta niedawno)

3

---