Dziedziczenie sprzężone z płcią

Choroby uwarunkowane mutacją genu dominującego sprzężonego z chromosomem X:

- chorują kobiety i mężczyźni (często mutacje letalne dla płci męskiej)

- XAY ma wyłącznie chore córki i zdrowych synów

- XAXa przekazują cechę 50% swojego potomstwa niezależne od płci

- kobiety XAXA przekazują cechę wszystkim swoim dzieciom

Zespół Retta:

- częstość występowania 1:15 000

- chorują dziewczynki, dla męskich płodów wada letalna

- mutacja genu MECP2 (tworzenie synaps)

- rozwój prawidłowy od urodzenia do 6-18 miesiąca życia

- postępujące zaburzenia psychoruchowe: utrat sprawności manualnej, ataksja, utrudnienia mowy

- niski wzrost, mała głowa, małe ręce

- upośledzenie umysłowe, ataki paniki, napady padaczkowe

- przykurcze mięśniowe

- skolioza

Łagodzenie objawów i poprawienie jakości życia:

- rehabilitacja: ćwiczenia ogólnorozwojowe

- terapia zajęciowa

- pomoc psychologa, logopedy

Nietrzymanie barwnika (zespół Blocha i Sluzbergera):

- częstość występowania 1: 40-50 tys. żywo urodzonych dziewczynek

- chorują głównie dziewczynki

- komórki podstawne skóry nie są zdolne do gromadzenia melaniny → odkłada się w skórze właściwej i makrofagach → stan zapalny

Objawy kliniczne:

- zmiany skórne o typie hiperpigmentacji układające się w linie i wiry

- dysplazja zębów i paznokci

- 30% przypadków: zaburzenia ze strony OUN (małogłowie, padaczka)

- około 10% chorych niepełnosprawność intelektualna

Zespół łamliwego chromosomu X (zespół Martina-Bella)

- częstość występowania: 1: 4000 mężczyzn, 1: 6000 kobiet (pełna mutacja)

- gen FMR1 koduje białko FMRP- wiąże się z RNA oraz białkami, prawdopodobna rola w transporcie oraz wydajności translacyjnej mRNA

- wysoka ekspresja genu w neuronach oraz spermatogoniach

- mutacje FMR1 → nieprawidłowy rozwój OUN

- mutacja dynamiczna, zwielokrotnienie powtórzeń CGG w genie FMR1

- prawidłowa liczba powtórzeń CGG: 5-58

- allele < 40 powtórzeń CGG przekazywane w sposób stabilny

- allele zawierające 41-58 powtórzeń CGG → możliwa ekspansja do tzw. prenumeracji (ok. 59-200 powtórzeń) u potomstwa:

premutacja → pełna mutacja (> 200 powtórzeń CGG, kilkaset do kilku tysięcy)

- u 99% chorych ekspansja powtórzeń CGG jako pełna mutacja

- niepełna penetracja genu

- zjawisko antycypacji

- kobiety z pełną mutacją → upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim lub umiarkowanym

- cześć kobiet z premutacją → brak objawów chorobowych

Mężczyźni z pełną mutacją – cechy kliniczne:

- noworodki: niska waga urodzeniowa, mały obwód głowy, zwiększona objętość jąder, duże małżowiny uszne, hipotonia mięśniowa

- niepełnoprawność umysłowa umiarkowana lub znacznego stopnia (IQ >30)

- zaburzenia zachowania: zaburzenia koncentracji uwagi, labilność emocjonalna, cechy autystyczne, stereotypie ruchowe

- zaburzenia mowy

- wady układu kostnego: płaskostopie, skolioza, klatka piersiowa lejkowata, szerokie ręce, krótkie palce

- nadmierna ruchomość w stawach

Nosiciele premutacji (59-200 powtórzeń CGG):

- częstość występowania 1:259 kobiet, 1: 813 mężczyzn

- 25% nosicieli → zaburzenia intelektualne: trudności w nauce oraz emocjonalne: labilność, subtelne cechy dysmorficzne

Zespół drżenia i ataksji związany z łamliwym chromosomem X (FXTAS):

u nosicieli premutacji

- postępujące drżenia zamiarowe

- niezborność móżdżkowa, chód na szerokiej postawie, tendencja do częstych upadków

- neuropatia obwodowa, parkinsonizm, zaburzenia układu autonomicznego (impotencja, nietrzymanie moczu)

- postępujące zaburzenia zachowania oraz funkcji poznawczych

Krzywica odporna na witaminę D3:

- najczęstsza postać krzywicy, częstość 1: 20 tys. żywych urodzeń

- zaburzenia przemiany 25 (OH)D3 do 1,25 (OH)2D3 (nieprawidłowe działanie hydroksylaz)

- mutacja genu VDR – koduje receptor dla witaminy D3

- nieprawidłowe wchłanianie zwrotne fosforanów, fosfaturia (> 20 mmol/d)

Objawy kliniczne:

- skutki zaburzeń mineralizacji widoczne ok. 1-2 r.ż, wykrzywienie kończyn dolnych, kaczkowaty chód (szpotawość kolan, koślawość kończyn dolnych)

- skrzywienia kręgosłupa, zniekształcenia klatki piersiowej, płaska miednica

- max. wzrost osób dorosłych 135-160 cm

- u dziewczynek łagodniejszy obraz kliniczny

Cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:

- choroba występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet

- kobiety XAXa są nosicielkami

- prawdopodobieństwo przekazanie zmutowanego genu synom i córkom kobiety nosicielki wynosi 50%

- wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami zmutowanego genu

Przykłady chorób:

- dystrofia Duchanne'a i Beckera

- hemofilia AiB

- ślepota na barwy

- zespół Lescha i Nyhana

Dystrofie mięśniowe Duchenne'a (DMD) i Beckera (BMD)

- mutacje dotyczą genu dystrofiny (Xp21.2)

- stanowi ponad 1% chromosomu X (największy ludzki gen)

- 10 form dystrofiny: min mięśniowa, mózgowa, komórek Purkiniego

- białko strukturalne włókien mięśniowych

Mutacje genu dystrofiny:

- mutacje punktowe (ok 30% przypadków DMD i BMD)

- duplikacje

- delecje (najczęściej):

-> zmiana ramki odczytu: ciężka, letalna postać

-> ramka odczytu nie ulega zmianie: łagodna postać

Dystrofia Duchanne'a (DMD):

- częstość występowania 1: 3500 chłopców

- objawy zauważalne w wieku 3-5 lat

- symetryczny zanik mięśni obręczy barkowej i miednicy

- przykurcz ścięgien Achillesa

- kaczkowaty chód

- przerost mięśni łydek

- kardiomiopatia

Dystrofia Beckera (BMD):

- częstość występowania 1: 20 000 urodzeń chłopców

- łagodniejsza postać

- objawy kliniczne pojawiają się później niż w przypadku DMD

- zanik mięśni kończyn dolnych a następnie górnych pojawia się w drugiej dekadzie życia

Terapia:

- brak farmakologicznego leczenia lub innego sposobu zahamowania postępu choroby

- witaminy z grupy B i preparaty mono i trójfosforanów ułatwiających metabolizm mięśni

- właściwa dieta zapewniająca podaż pełnowartościowego białka roślinnego i zwierzęcego, a także naturalnych witamin i składników mineralnych zawartych w owocach i warzywach

- ograniczenie spożycia produktów mącznych, produktów z dużą zawartością węglowodanów i lipidów

- systematyczne bezoporowe ćwiczenia poszczególnych grup mięśni

- ćwiczenia oddechowe

- operacyjne wydłużenie ścięgien Achillesa

- komórki macierzyste?

Hemofilia A:

- częstość występowania: 1: 10 000 – 1: 20 000

- niedobór lub brak czynnika VIII krzepnięcia krwi

Hemofilia B (choroba Christmasa):

- częstość występowania 1: 30 000 chłopców

- brak czynnika IX krzepnięcia krwi

- nosicielki 25-50% normy czynnika IX → objawy skazy krwotocznej

Wylew do stawów:

- uszkodzenie kapilar w błonie maziowej → krwawienie → ból i obrzęk

- powtarzające się wylewy do stawów → błona maziowa staje się nabrzmiał, coraz częstsze krwawienia

- uszkodzenia gładkiej powierzchni chrząstki stawowej → sztywność stawu, ból stawu podczas ruchu, mięsnie otaczające staw staja się słabe, staw przestaje być stabilny → w niektórych przypadkach dochodzi do unieruchomienia stawu.

Proces ten to atropatia hemofilowa

Krwawienia domięśniowe:

- uszkodzenie naczyń kapilarnych w mięśniu → mięsień staje się sztywny, wzrost ciepłoty ciała, ból

- głębsze krwawienia domięśniowe → ucisk nerwu albo tętnicy → drętwienie i mrowienie

- w reakcji obronnej mięśnia napina się (skurcz mięśniowy)

- skutkiem wylewu do mięśnia jest utrata prawidłowego zakresu ruchu

Ślepota na barwy:

- ślepota na barwę czerwoną – protanopia

- ślepota na barwę zieloną – deuteranipia (daltonizm)

- ślepota na barwę niebieską – tritanopia, dziedziczenie autosomalne, dotyczy zarówno mężczyzn jak i kobiet

- 5-9% mężczyzn wykazuje zaburzenia w prawidłowym widzeniu barw

Zespoł Lescha Nyhana:

- częstość występowania: 1: 380 000 urodzonych chłopców

- mutacja w genie HPRT1

- samookalecząjace zachowania (85%)

- zaburzenia w mowie, trudności uczenia się, opóźnienie umysłowe

- nadprodukcja kwasu moczowego (→ dna moczanowa)

- mimowolne ruchy rąk, nóg, grymas twarzy

Aberracje chromosomowe:

- liczbowe:

-> aneuploidie:

* nullisomia (2n-2)

* monosomia (2n-1) (stan prawidłowy w gametach)

* disomia (2n) (stan prawidłowy w kom. somatycznych)

* trisomia (2n +1)

* tetrasomia (2n+2)

-> euploidie:

* autopoliploidie

* allopoliploidie

- stukturalne:

-> delecje

-> insercje

-> duplikacje

-> translokacje.

Proces tworzenia gamet u człowieka nie jest bezbłędny:

- w normozoospermicznym ejakulacie:

-> 10-14% plemników posiada aberracje chromosomowe

-> 1-4% aneploidie: 3-13% aberracje strukturalne

- w dojrzałych komórkach oocytach pozyskanych dla wspomaganego rozrodu ok 20% komórek z aneuploidią

- 50-70% płodów z poronień sporadycznych ma nieprawidłowy kariotyp

- aberracje chromosomowe występujące u zarodka de novo (w trakcie podziału komórkowego) lub dziedziczone.