Elementy farmakogenetyki
Farmakogenetyka:
- zajmuje się badaniem wpływu pojedynczego genu na odpowiedź organizmu na lek, obejmująca skuteczność, bezpieczeństwo oraz interakcje między lekami
- zmiany mogą dotyczyć genu lub struktury genomu, są niezależne od badanej tkanki i stanowią dziedziczną cechę danej osoby
- różnice międzyosobnicze odpowiedzi na lek
- różnice między populacjami danej rasy i między rasami
Zmienna odpowiedź na lek:
- zmienność przypadkowa (gaussowska): udział czynników środowiskowych i genetycznych
- zmienność jednogenowa (najczęściej polimorficzna): możliwa odpowiedź typu „wszystko albo nic”, osoba albo nie działa na lek, albo reaguje bardzo
* Innym powodem genetycznej zmienności odpowiedzi na lek jest zróżnicowanie ekspresji wielu genów w komórkach poszczególnych tkanek.
* Badaniem tego rodzaju zmienności zajmuje się farmakogenomika.
Nadwrażliwość na sukcynylocholinę:
-lek zwiotczający mięśnie, działanie leku zwykle 3-5 min
- cholinesteraza E1(CHe1) - enzym hydrolizujący estry choliny
- mutacja genu znajdującego się na 3 chromosomie, zamiana: kwas glutaminowy → histydyna
Fawizm (deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej)
- G-6-PD katalizuje pierwszą reakcję szlaku pentozofosforowego
- najczęściej chorują mężczyźni - gen zlokalizowany na chromosomie X
- możliwość mutacji w wielu miejscach → wiele wariantów o różnej aktywności
Objawy fawizmu:
- po spożyciu bobu oraz niektórych lekach: doksorubicyna, kwas nalidyksowy, sulfanilamid, leki przeciwmalaryczne
- hemoliza → niedokrwistość hemolityczna
- objawy żółtaczki, gorączka, bóle głowy, wymioty
- cięższy przebieg infekcji dróg oddechowych oraz wirusowego zapalenia wątroby
Różnice w szybkości acetylacji izoniazydu (INH):
- izoniazyd- lek przeciwgruźliczy
- N-acetylotransferaza katalizuje reakcję acetylacji (metabolizm leku)
- fenotyp wolnoacetylujący (SA- slow acetylators), homozygoty recesywne (aa)
- fenotyp szybko acetylujący (RA- rapid acetylators), homozygoty dominujące (AA) lub heterozygoty (Aa)
- osoby wolno acetylujące – większa skuteczność terapii → częste powikłania polekowe: uszkodzenia wątroby, neuropatie, toczeń rumieniowaty uogólniony
- rakotwórcze produkty metabolizmu
- osoby szybko acetylujące → nierakotwórcze produkty wydalane z moczem
Akatalazja (choroba Takahary)
- brak katalazy: enzym rozkładający H2O do H2O i O2
- gen kodujący katalazę zlokalizowany na 11 chromosomie
- dziedziczenie autosomalne recesywne
- u niektórych Japończyków podczas przemywania ran H2O2 nie powstaje tlen, krew brunatnieje
Objawy choroby:
- owrzodzenia podudzi, błony śluzowej jamy ustnej
- skłonność do wypadania zębów
- martwica języka i migdałków
Hipertermia złośliwa:
- szybki wzrost temp organizmu podczas zabiegów wykonywanych w znieczuleniu ogólnym
- temp dochodzi nawet do 43-44 stopni (wzrost z szybkością 1 st/5min)
- nadciśnienie tętnicze, wzmożone napięcie mięśniowe, częstoskurcz
- dziedziczenie autosomalne dominujące, częstość występowania 1:12 tys. – 1:40 tys. urodzeń
- mutacja genu kontrolującego syntezę rec dla rianodyny (RYR) (gen na chromosomie 19)
-> rianodyna pełni funkcję kanału wapniowego w retikulum endoplazmatycznym – mutacja → nadmierny wypływ Ca2+
- hipertermia złośliwa ujawniająca się w czasie operacji najczęściej jest efektem działania nie tylko pojedynczego środka, ale pobudzenia podwójnego np. połączenia suksametonium z halotanem
- najsilniejsze aktywatory:
-> anestetyki dożylne – ketamina
-> anestetyki wziewne – halotan, eter dwuetylowy
-> leki zwiotczające
-> leki nasercowe
-> stres
Genetycznie uwarunkowana nietolerancja alkoholu etylowego
- I etap: utlenianie alkoholu etylowego dla aldehydu octowego – reakcja katalizowana przez dehydrogenazę alkoholową (ADH1, ADH2, geny na chromosomie 4)
- II etap: utlenianie aldehydu octowego do kwasu octowego- reakcja katalizowana przez dehydrogenazę aldehydową cytozolową (ALDH1, gen na chromosomie 9), oraz mitochondrialną (ALDH2, gen na chromosomie 12)
- Gromadzący się aldehyd octowy odpowiedzialny jest za rozwój ostrego zatrucia:
-> bóle głowy
-> zaczerwienienie skóry, uczucie zmęczenia, bóle brzucha
-> uczucie pragnienia
-> uczucie lęku
-> obniżenie ciśnienia krwi
Główny cel farmakogenetyki:
- stosowanie i dawkowanie leków, które zapewni największe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych, zmniejszy ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych.