Wykład, BIOCHEMIA, 17 II 2014 r.

Węglowodany I

[trzeszczu trzeszczu] [kaszlu kaszlu] [nic na temat]

Ważna informacja: pozostawione indeksy mają tendencję do zanikania. Dlatego bardzo proszę o odebranie indeksów z sekretariatu. Tyle jeśli chodzi o kwestie techniczne.

1. Charakterystyka węglowodanów prostych i złożonych. Budowa, występowanie i inne podstawowe informacje.

Przejdźmy teraz do tematu wykładu: węglowodany. Wiedza ze szkoły licealnej jest stosunkowo niewielka. W związku z tym trzeba będzie trochę nadgonić. Generalnie rzecz biorąc metabolizm węglowodanów jest związany z chorobami metabolicznymi, które stanowią mniej więcej 50-70% zgonów w populacji ogólnej, a podłoże ich jest podłożem biochemicznym, a leczenie ich również ma swoje podłoże biochemiczne. Dokładne strategie leczenia poznacie państwo na wyższych latach nauki.
Zacznijmy od definicji. Mamy węglowodany proste: są monomerami, zaliczamy do nich glukozę, fruktozę, galaktozę, pentozy. Różnią się one właściwościami- w różny sposób się wchłaniają, co ma duże znaczenie w układaniu diety dla osób chorych np. na cukrzycę czy w generalnym odżywianiu oraz zastosowaniu w terapii.
Węglowodany złożone- są zawsze polimerami węglowodanów prostych. Mamy disacharydy- stosunkowo niewielkie polimery. Mamy również polisacharydy- 3, a właściwie 4-ry są najważniejsze dla nas: skrobia (cukier zapasowy roślin np. ziemniaki), glikogen (występuje u zwierząt np. mięsno), błonnik i celuloza. O ile pierwsze dwa są trawione i przyswajane przez człowieka, o tyle dwa kolejne nie- żadne z organizmów wyższych, a tym bardziej ssaki nie posiadają enzymów zdolnych do hydrolizy celulozy i błonnika. Taki enzym posiadają niektóre bakterie. Produkują one celulazę, która hydrolizuje celulozę. Bakterie te zasiedlają żołądek żwaczy. Celuloza jest trawiona, dochodzi do fermentacji i produkcji kwasów organicznych, które można wtedy wchłonąć. Sama w sobie krowa celulozy nie wchłania, a tym bardziej człowiek. Ale u człowieka węglowodany te mają inne znaczenie. W niewielkim stopniu wiążą wodę zwiększając objętość treści pokarmowej. Powoduje to, że zjadając pokarm bogaty w błonnik szybko można osiągnąć stan sytości. Co ma pewne znaczenie w dietach, odchudzaniu. Z drugiej strony błonnik ma jeszcze inne znaczenie- może wiązać pewnie substancje egzogenne takie jak toksyny- co ma pozytywne znaczenie, ale mogą też niestety wiązać związki, które są nam potrzebne np. witaminy, czy pierwiastki śladowe. Przy czym fizjologicznie przeważa pozytywne działanie biologiczne błonnika. Błonnik i celuloza są pochodzenia roślinnego.
Przyjrzyjmy się bliżej tym sacharydom, które stanowią dla nas źródło pokarmu.
Generalnie, w naszej diecie nie powinno być zbyt wiele węglowodanów prostych, gdyż bardzo szybko się wchłaniają, co ma pewne negatywne konsekwencje. Lepiej jak przeważają węglowodany o budowie złożonej. Jednym z głównych węglowodanów złożonych jest skrobia, występująca u roślin. Jest struktura jest bardzo prosta- jest zbudowana z monomerów glukozy. I te monomery glukozy mogą być ze sobą połączone dwoma typami wiązań. To jest później istotne przy trawieniu tego cukru i sposobu w jaki jest on trawiony. Mianowicie jeden typ wiązań to jest tzw. wiązanie alfa-1,4 glikozydowe, a drugi to jest tzw. wiązanie alfa-1,6 glikozydowe. No i teraz jak popatrzymy na strukturę tej skrobi to się okaże, że generalnie zawiera ona długie proste łańcuchy związane właśnie glukozą, powiązaną tymi wiązaniami alfa-1,4-glikozydowymi. Natomiast co jakiś czas, co 20-30 polimerów glukozy znajduje się rozgałęzienie boczne stworzone przy udziale wiązania alfa-1,6-glikozydowego. Efekt końcowy jest taki, że skrobia jest bardzo dużą cząsteczką o olbrzymiej masie molekularnej, o prostej strukturze i stosunkowo mało rozgałęzioną- ma to pewne znaczenie dla trawienia, w efekcie tego to trawienie skrobi nie następuje zbyt szybko. I jak państwo widzicie dostarcza ona (skrobia) znaczną cześć kalorii z diety, przynajmniej tych kalorii związanych z węglowodanami, jest to około 80%. Natomiast skrobia, która znajduje się w pokarmach może być wchłaniania tylko w postaci glukozy. Drugi węglowodan może być i dostarczany z pokarmem, ale może to być też coś, co jesteśmy w stanie sobie sami zsyntetyzować. Ten węglowodan to glikogen. Struktura glikogenu jest bardzo podobna do struktury skrobi, też mamy liniowy polimer glukozy powiązany wiązaniami alfa-1,4- glikozydowymi , co jakiś czas wiązanie alfa-1,6-glikozydowe tworzące rozgałęzienie boczne. Różnica w stosunku do skrobi polega na tym, że te rozgałęzienia występują częściej, co 4-8reszt glukozy. Efekt końcowy jest taki, że glikogen też może osiągać dużą masę cząsteczkową (ale nie tak dużą jak skrobia). Natomiast przez te częste rozgałęzienia glikogen jest strukturą kolistą i ma mnóstwo końców. Ponieważ jesteśmy w stanie bardzo łatwo te wiązania 1,4 zhydrolizować, w efekcie ze glikogenu jesteśmy w stanie bardzo łatwo odłączyć te terminalne cząsteczki glukozy, a ponieważ tych rozgałęzień jest mnóstwo, w związku z tym, terminalnych cząsteczek glukozy jest bardzo dużo. To powoduje, że glikogen jest dla nas bardzo ciekawą alternatywą do magazynowania węglowodanów, dlatego, że w momencie gdy glukozy potrzebujemy bardzo szybko możemy ją z tego glikogenu uwolnić. Ze skrobi ze względu na małą ilość rozgałęzień- wolnych glukoz, które możemy łatwo zhydrolizować jest stosunkowo niewiele, w związku skrobia nie nadaje się specjalnie do magazynowania glukozy.
Jaki jest sens magazynowania glikogenu? Dlaczego magazynujemy glikogen, a nie glukozę?
Głównie chodzi o ciśnienie osmotyczny. Ciś. osmotyczne zależy od stężenie molowego danej substancji. A jeżeli mamy cząsteczkę o niskiej masie molowej np. glukoza, to w tym momencie stężenie molowe tej substancji jest wysokie, co przekłada się na wysokie ciśnienie osmotyczne. W efekcie dochodzi do pociągania wody do wnętrza komórki i jej pęcznienia. Natomiast jeżeli mamy strukturę polimeru, jego masa cząsteczkowa jest ogromna, masa molowa wysoka, natomiast stężenie molowe jest niewielkie to nie wywiera to znaczącego ciśnienia osmotycznego i w ten sposób różne komórki mogą magazynować duże ilości glikogenu. No i w momencie kiedy mają jakieś zapotrzebowanie na glukozę, na skutek łatwej hydrolizy tej cząsteczki, (ona łatwo odłącza glukozę) to w efekcie ta glukoza może być wykorzystywana na potrzeby metaboliczne tak jest np. w pracującym mięśniu, ale tak samo jest też w wątrobie, która dodatkowo może uwolnić tą glukozę do krwi no i w ten sposób inne tkanki mogą sobie ją pobrać- te, które bezpośrednio tego glikogenu nie magazynują.

2. Trawienie węglowodanów, terapeutyczne wyłączenie enzymów trawiących węglowodany i zaburzenia ich trawienia (głównie laktozy).

Jak sobie spożywamy pewne węglowodany złożone np. skrobię, no to musimy ją sobie najpierw zhydrolizować do węglowodanów prostych. Należy sobie zapamiętać pewną ogólną zasadę, że człowiek jest w stanie wchłonąć TYLKO węglowodany proste i to właściwie trzy, efektywnie jest w stanie wchłaniać, mianowicie: glukozę i galaktozę - wchł. aktywne i fruktozę – wchł. bierne, no i potencjalnie mniejsza ilość innych węglowodanów, które występują w naszej diecie, np. różne pentozy, ale one są w zdecydowanie niewielkiej ilości, więc nie ma potrzeby ich zaznaczania. Trawienie zaczyna się od śliny, w której znajduje się amylaza, czyli alfa-1,4 glikozydaza, która hydrolizuje wiązania alfa-1,4. I dlatego jeżeli w buzi będziemy sobie przez pewien czas trzymać skrobię, to po pewnym czasie niektórzy czują słodkawy smak. Sam polimer o tak dużej masie nie ma żadnego smaku(skrobia i glikogen są bez smaku). Natomiast na skutek uwolnienia terminalnych reszt glukozy, pojawiają się cukry, które dają lekki słodki smak. Trawienie w ślinie nie ma dużego znaczenia. Tym bardziej, jeżeli szybko przełkniemy pokarm, czyli kontakt z amylazą jest stosunkowo krótki. W wyniku tego trawienia powstaje izomaltoza i maltoza (cukier słodowy), mogą powstawać trisacharydy, czyli maltotrioza i mogą powstawać tzw. alfa-dekstryny końcowe, one powstają też w wyniku działania innych amylaz- i są to fragmenty cząsteczki albo glikogenu, albo skrobi zawierające wiązanie 1,6, które nie może być rozłożone przez amylazę, a dodatkowo amylaza traci powinowactwo do substratu wraz ze spadkiem masy cząsteczkowej, w związku z tym takich fragmentów takich polimerów glukozoamylaza nie jest w stanie strawić. No i efektem końcowym jest to, że powstają alfa-dekstryny końcowe, które muszą być trawione przez inne enzymy. Tutaj nazewnictwo jest niezwykle proste- są to hydrolazy w związku z tym enzym, który trawi alfa-dekstryny końcowe to jest po prostu alfa-dekstrynaza, który trawi maltozę to jest maltaza, izomaltaza itd. I w ten sposób teoretycznie by to wyglądało po zadziałaniu amylazy ślinowej i tak jak mówiłem problem polega na tym, że pokarm, który spożywamy ma kontakt ze śliną, się miesza, bo musi być poślizg, żeby on trafił sobie bez problemu do żołądka . Natomiast w kwaśnym pH soku żołądkowego, amylaza ze ślinianek bardzo szybko ulega inaktywacji w związku z czym ten enzym dosyć szybko przestaje działać, ale to nie jest tak szybko jak się państwu może wydawać. Dlatego, że jak spożywamy dosyć duże porcje pokarmu to w tym momencie zanim ten kwas solny, który jest produkowany w żołądku się połączy z tym pokarmem i wymiesza mija pewien czas, to może być od kilkunastu minut do prawie 2 godzin nawet, czyli w tym czasie potencjalnie ta amylaza jakąś tam aktywność zachowuje. W związku z tym w żołądku może następować w pewnym niewielkim stopniu dalsze trawienie węglowodanów. Ono znowu w praktyce może nie mieć znaczenia, o czym łatwo się przekonać np. u osób które są po resekcji żołądka, generalnie tam nie dochodzi zazwyczaj do zaburzeń trawienia węglowodanów, dlatego, że dalsza część amylazy, ta główna aktywność amylazy jest wydzielana przez trzustkę i następuje dalsze trawienie już w jelicie cienkim. Natomiast u normalnego, zdrowego człowieka, oczywiście w pewnym stopniu to trawienie węglowodanów w żołądku postępuje. Natomiast oczywiście główną funkcją żołądka jest trawienie białek w wyniku kwaśnego pH co powoduję aktywację pepsynogenu do pepsyny i w efekcie powstaje nam enzym proteolityczny hydrolaza, która rozpoczyna nam proces trawienia białek. Jak mówiłem celuloza lub inne tego typu polimery węglowodanów nie ulegają w ten sposób trawieniu, niektóre tylko bakterie mają tą zdolność, to jest proces powolny i w efekcie zwierzęta których przewód pokarmowy jest przez te bakterie zasiedlony, mogą też pośrednio trawić celulozę. Natomiast nie jest to bezpośrednia cecha żadnych organizmów wyższych. Główny udział w procesie trawienia mają tutaj (w jelicie cienkim) enzymy trzustkowe. To wynika z tego, że ich aktywność jest oczywiście największa. Mamy tutaj amylazę, jej inny izoenzym (niż w ślinie). Ta amylaza ma również powinowactwo do nieco mniejszych fragmentów skrobi, ale też nie jest w stanie strawić tych wiązań alfa-1,6-glikozydowych, więc głównym efektem działania amylazy wydzielanej przez trzustkę do soku trzustkowego jest powstawanie polimerów maltozy, maltotriozy. One z kolei są już zbyt małe ażeby amylaza była je w stanie zhydrolizować. No i inne tego typu polimery, dodatkowo powiązane wiązaniem 1,6-glikozydowym, czyli znowu powstają alfa-dekstryny końcowe. W tym momencie znowu mamy cukry o niskiej masie cząsteczkowej będące disacharydami, trisacharydami i oligosacharydami, które ciągle nie mogą się w żaden sposób wchłonąć. Proszę pamiętać, że u człowieka żadne złożone węglowodany nie wchłaniają się przez enterocyty. Dokładniej, niektóre mogą przenikać ale w bardzo niewielkich ilościach. O tym można się łatwo przekonać, jak będziecie się państwo uczyć o glikozydach, czy innych pochodnych cukrowych syntetyzowanych głównie przez rośliny, które są wykorzystywane w terapii. Czyli okaże się, że ich biodostępność, czyli ilość tego glikozydu który podany jest doustnie i przenika do układu krążenia jest na poziomie 1-2%. To są jedynie niewielkie przecieki, zupełnie w śladowych ilościach. Ponieważ akurat te glikozydy mają bardzo silne działanie, więc to ciągle ma znaczenie farmakologiczne ale są to śladowe ilości. Jest to o tyle istotne, i dlatego o tym wspominam, ponieważ jesteście państwo narażeni na różne reklamy i różne bzdury, które można przeczytać, między innymi np. reklamy jakiś cudownych pochodnych węglowodanów- o tym się będziecie uczyć, że te pochodne wchodzą w skład np. różnych chrząstek stawowych i różnych białek, następuje glikozylacja i są one oczywiście dla nas bardzo ważne. Reklamy mówią, że jak będziemy te pochodne spożywać to w tym momencie one się dostaną do naszego organizmu i będą odbudowywać naszą chrząstkę- jest to kompletna bzdura, bo zanim one się wchłoną to przez enzymy zostaną zamienione na glukozę i w tej postaci się wchłoną. Jak ktoś chce spożywać bardzo drogą glukozę to oczywiście droga wolna, ale nie należy twierdzić, że to mu na cokolwiek pomoże. No i teraz w jelitach mamy alfa-dekstryny końcowe, które następnie są przedmiotem zainteresowania alfa-dekstrynazy, która rozkłada wiązania alfa-1,6-glikozydowe, a dodatkowo działa na to maltaza, czyli enzym, który rozkłada maltozę, disacharyd składający się z glukozy, izomaltaza i sukraza. Efektem końcowym trawienia jest glukoza i dopiero ta cząsteczka glukozy może się wchłonąć do eneterocytu. To co jest bardzo ważne to te enzymy czyli alfa-dekstrynaza, izomaltaza, maltaza, sukraza nie występują w soku trzustkowym tylko są syntetyzowane przez enterocyty i występują wyłącznie na ich powierzchni w tzw. rąbku szczoteczkowym. To jest istotne bo u niektórych ludzi zdarzają się niedobory enzymów, głównie laktazy, co prowadzi do nietolerancji laktozy. Potencjalnie może dochodzić także do niedoboru któregoś z tych enzymów (innych niż laktaza) ale są one zdecydowanie rzadsze. Częściej taki niedobór wywołujemy sami. Dlaczego? Mianowicie gdy spożywamy jakiś pokarm zawierający skrobie albo glikogen, to, żeby on się wchłonął, musi on ulec hydrolizie do glukozy, która ma zdolność przenikania przez błonę enterocyta. Teraz jeżeli mamy osobę, która zje np. glukozę to w tym momencie ona będzie się bardzo szybko wchłaniać ale nie jest to typowy nasz pokarm. Typowo spożywamy węglowodany bardziej złożone, np. skrobie, która musi cały ten proces przejść, żeby powstała z niej cząsteczka glukozy. W efekcie np. jeżeli mamy osobę chorą na cukrzycę to chcielibyśmy żeby nie dochodziło po posiłku do zbyt szybkiego wchłaniania węglowodanów, bo zaraz będę mówił o tzw. pikach glikemii poposiłkowej które są dla nas bardzo niekorzystne. W jaki sposób można spowolnić to wchłanianie węglowodanów? Ano w najprostszy sposób taki żeby zablokować nieco aktywność tych enzymów. W tym momencie jeśli one będą działać bardzo powoli i jeżeli spożyjemy np. bardzo duże ilości skrobi to ona będzie powoli zamieniać się w glukozę, wchłaniać z przewodu pokarmowego z przewodu do krwi i w efekcie nie będzie osiągać dużych pików stężenia glukozy. W jaki sposób to można zrobić? Tak jak już sugerowałem można zablokować aktywność któregoś z tych enzymów rąbka, ponieważ w naszym pokarmie występuje skrobia która się niezbyt hydrolizuje do maltozy ale występuje też maltoza jako cukier słodowy w związku z czym możemy ten enzym (maltazę) zablokować. I w związku z tym mamy inhibitory alfa-glikozydazy czyli grupy enzymów która rozkłada wiązania alfa 1,4-glikozydowe i takim przykładem inhibitora jest tzw. akarboza. Czyli hamuje ona enzym alfa-1,4-glikozydazę, w ten sposób hamuje ona przekształcenia na tych końcowych etapach właśnie od trisacharydów, czy disacharydów do cząsteczki glukozy więc hamuje ona wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego. O tym proszę pamiętać i to też jest jeden z podstawowych leków stosowanych właśnie w terapii u pacjentów z cukrzycą. Dobra. Kolejny cukier, który występuje w naszym pokarmie, który może występować tam bo po prostu go dodajemy ale może też występować w wyniku trawienia glikogenu albo na przykład skrobi jest maltoza. Składa się z dwóch cząsteczek glukozy. Jest disacharydem. Tutaj macie Państwo pokazany wzór i generalnie jest to jeden z najpopularniejszych cukrów, dlatego, że ten właśnie cukier słodowy, czy ten cukier którego używamy do słodzenia herbaty czy kawy właśnie zawiera duże ilości maltozy, ale oprócz tego występuje w różnych innych organizmach, np. w kiełkach nasion, w syropie kukurydzianym gdzie jest go bardzo dużo stanowi on praktycznie całość tego syropu kukurydzianego, z którego później powstaje hydrolizat. Maltoza powstaje też właśnie jako produkt częściowej hydrolizy skrobi. To też substancja powszechnie dodawana jako zagęstnik do pokarmów ale o tym za chwilę jeszcze będę mówił. No i struktura: połączone wiązaniem acetalowym dwie cząsteczki glukozy tworzą maltozę. Ponieważ tak jak powiedziałem nazewnictwo enzymów jest tu nadzwyczaj proste mamy do czynienia z hydrolazami które hydrolizują te wiązania w oligosacharydach, w związku z tym enzym który rozkłada maltozę nazywa się maltazą. Podobnie jak inne enzymy tutaj: sukraza, alfa dekstrynaza, glukoamylaza czyli ta maltaza zwana też czasem alfa-glikozydazą i ta właśnie akarboza, o której wcześniej wspominałem to jest jej inhibitor no i kolejny enzym o którym warto pamiętać to laktaza która trawi laktozę, która jest dla nas dosyć istotna. W tym rąbku szczoteczkowym, czyli tutaj mamy światło jelita, tutaj mamy rąbek szczoteczkowy enterocytu i wszystkie enzymy znajdują się na jego powierzchni na wewnętrznej części błony na powierzchni tego rąbka szczoteczkowego. Dlaczego? To za chwilę stanie się myślę jasne. Oprócz enzymów które są związane z metabolizmem węglowodanów na rąbku szczoteczkowych występują także w tej samej lokalizacji peptydazy czyli też w wyniku tych enzymów syntezowanych przez żołądek i trzustkę dochodzi do syntezowania oligopopetydów które następnie przez działanie peptydaz rozkładane są do poszczególnych aminokwasów i dopiero te aminokwasy się wchłaniają. Tak jest u zdrowych ludzi a jeżeli dochodzi do zaburzenia tej bariery np. na skutek procesów zapalnych albo toksyn bakteryjnych dochodzi do poluźnienia tych wiązań między enterocytami i do biernego przenikania różnych związków oligosacharydów, oligopeptydów, a czasem także białek co później może działać immunogennie i bierze udział w patogenezie wielu różnych chorób.
Oprócz maltozy takim drugim cukrem który jest dla nas istotny jest laktoza. On nie jest istotny z punktu widzenia energetycznego, czy z powodu że jest go jakoś szczególnie dużo w naszej diecie ale jest on istotny dlatego że często występują zaburzenia enzymu który go hydrolizuje czyli laktazy. Tutaj jak państwo widzicie u osób rasy kaukaskiej czyli u białych mamy 20% osób, które prezentują niedobór tego enzymu przy czym częstość niedoboru laktazy zwiększa się w miarę jak przechodzimy w kierunku wyższych szerokości geograficznych co jest prawdopodobnie związane z mniejszym spożyciem mleka, a jeśli oni już tam spożywają mleko to bardziej sfermentowane. I ten niedobór może występować w dwóch postaciach. Może być oczywiście uwarunkowany genetycznie, ale może być też niedoborem nabytym. Mianowicie jeśli przez długi czas nie spożywamy pokarmu który zawiera w sobie laktozę to w tym momencie dochodzi do braku tego enzymu na powierzchni rąbka szczoteczkowego i jeśli po takim dłuższym okresie nazwijmy to abstynencji nagle zaczniemy spożywać duże ilości no np. mleka, które laktozę może zawierać to w tym momencie ona nie może być strawiona no i dochodzi do problemu. Mianowicie ten cukier, który nie został strawiony przechodzi do dalszych odcinków przewodu pokarmowego gdzie zaczynają się nim interesować bakterie. Ale widzicie Państwo u osób innych ras ten niedobór występuje znacznie częściej np. u Indian nawet ponad 90%, Afroamerykanie mniej więcej 2/3 do 3/4, a Latynosi- prawie połowa ma niedobór laktazy więc jeśli byśmy się odnieśli do grup etnicznych to można stwierdzić że jesteśmy najmniej poszkodowani i stosunkowo najbardziej bezkarnie możemy sobie to mleko spożywać. Czyli jakie mamy uwarunkowania. Przede wszystkim genetyczne, największym czynnikiem determinującym jest przynależnością do grupy etnicznej lub do rasy. Czyli my mamy stosunkowo najmniejszą szansę na uwarunkowany genetycznie niedobór laktozy. Następnie możemy mieć przyczyny rozwojowe, które występują u wcześniaków. Dochodzi do niedorozwoju, jeszcze nie wykształcenia wszystkich enzymów przewodu pokarmowego na skutek niedojrzałości enterocytów, niedojrzałości jelit, w związku z tym szczególnie u wcześniaków, właściwie wszystkich, występuje niedobór tych enzymów. Nie tylko laktazy, ale też innych enzymów trawiących oligosacharydy. W związku z tym, po spożyciu szczególnie dużej ilości tego, węglowodanu (laktozy), może dochodzić do objawów nietolerancji. Należy pamiętać, że to później powoduje powstawanie nie tylko biegunek, ale wzdęć, czyli dzieci zaczynają płakać, są uciążliwe bardziej niż zwykle, no i w efekcie mamy problem.
No i mamy też przyczyny wtórne, tak? Tutaj mogą być takie przyczyny jak właśnie nadmierny wzrost bakterii, toksyny bakteryjne, które powodują uszkodzenie enterocytu, no i w efekcie wtórny niedobór enzymów, które się tam znajdują, m. in. laktazy.
Lamblie, które jak państwo być może wiedzą, może mieliście parazytologię czy będziecie mieli i się z tym zetknęliście, ale między innymi mogą zasiedlać ten odcinek, mogą także występować w żółci – i w związku z tym bardzo wysoko w jelicie – no i w efekcie też mogą powodować, na skutek wydzielanych toksyn, niedobór tego enzymu.
Różne inne choroby o podłożu zapalnym, immunologicznym, na tym polega np. celiakia, czy choroby zapalne jelit, np. choroba Crohna=Leśniewskiego-Crohna, to jest to samo. Na skutek działania czynnika zapalnego dochodzi do zmniejszenia ilości tych mikrokosmków na powierzchni enterocytów, w efekcie zmniejsza się powierzchnia resorbcyjna, czyli trudniej wchłaniamy różne substancje, ale też zmniejsza się dostępna ilość enzymów, bo on (enzym) się po prostu nie ma gdzie usadowić, tak? I w tym momencie mamy z przyczyny wtórnej niedobór różnych enzymów, a to się na przykład przejawia nietolerancją laktozy.
No i mogą być różne leki, które mogą indukować zmiany zapalne czy w ogóle zmiany w śluzówce jelita. No i w efekcie też mogą do tego typu niedoboru doprowadzić. Ten niedobór (niedobór laktozy) jest dosyć częsty, niedobory innych enzymów związanych z wchłanianiem węglowodanów są stosunkowo rzadsze, ale też występują. W związku z tym rozwinięto pewne testy, które umożliwiają wykrycie tego typu niedoboru i te testy możemy podzielić na dwie główne grupy. Warto o nich coś pamiętać, nawet jeśli nie będziecie państwo sami ich wykonywać, a pewnie nie będziecie, to warto pamiętać, że te testy istnieją, żeby później pacjentów, którzy mają odpowiednie objawy nietolerancji, sugerujące występowanie nietolerancji np. węglowodanów skierować do odpowiedniego ośrodka, który może to dokładnie badać. Te testy można podzielić na dwie główne grupy. Pierwsze to są tak zwane testy inwazyjne, o nich nie będę za bardzo mówił. To są testy polegające na tym, że pobiera się np. endoskopowo fragment błony śluzowej jelita i w tym fragmencie błony śluzowej jelita możemy oznaczyć aktywność odpowiednich enzymów. Jeżeli ona jest niska czy w ogóle nie jesteśmy w stanie jej stwierdzić, no to w tym momencie wiemy, że musi wystąpić nietolerancja danego węglowodanu, bo nie ma enzymu, który jest odpowiedzialny za jego trawienie/wchłanianie. No i mamy testy nieinwazyjne, testy, które polegają na podaniu pewnych prekursorów i obserwowaniu, co się dzieje. Czyli na przykład podejrzewamy u kogoś niedobór laktazy. No to w tym momencie podajemy tej osobie laktozę. Przede wszystkim to, czego się spodziewamy, to wystąpienie objawów niedoboru tego enzymu, tak? Czyli ten cukier nie będzie wchłaniany dalej, będzie przechodził do dalszych odcinków jelita i tam będzie przedmiotem zainteresowania bakterii. Inna forma testu nieinwazyjnego – oprócz obserwowania tych objawów po obciążeniu cukrem, możemy w tym momencie zrobić tak zwany test wydychania wodoru. Mianowicie, na skutek działania bakterii na tę laktozę, która się nie wchłonęła z przewodu pokarmowego i trafiła do dalszego odcinka, dochodzi między innymi do syntezy niewielkiej ilości wodoru, który wydalany jest następnie z powietrzem wydychanym. Czyli jeśli mamy niewchłanianie jakiegoś węglowodanu, to ilość wydychanego wodoru nam się zwiększa. To jest prosty test, wymaga spektrometrii masowej, trochę on przypomina test oddechowy, z którym państwo się spotkacie przy okazji diagnostyki Helicobacter pylori.
Inna odmiana to tzw. test wydychania znakowanego C¹³ dwutlenku węgla. I znowu, jeżeli ten węglowodan się nie wchłania, to on przechodzi dosyć szybko do dalszych odcinków przewodu pokarmowego, gdzie bakterie go metabolizują, z tego powstają niewielkie ilości tego właśnie dwutlenku węgla. Ten test wymaga zastosowania znakowanego węglowodanu, w związku z tym nie jest on powszechnie wykonywany. No i mamy też testy genetyczne, które umożliwiają stwierdzenie, że np. wystąpiła jakaś mutacja, która powoduje, że dany gen nie ulega ekspresji, przy czym jest ona dosyć problematyczna ze względu na występowanie różnych tzw. pseudo-genów i nie są one też póki co powszechnie stosowane. W związku z tym, najczęściej stosowane testy, to są tzw. testy obciążeniowe, które generalnie polegają na tym, że jeżeli u kogoś podejrzewamy niedobór istnienia danego enzymu, to w tym momencie obciążamy tego pacjenta sacharydem, który przy udziale tego enzymu jest hydrolizowany. Czyli jeżeli podejrzewamy u kogoś np. niedobór laktazy, to obciążamy go laktozą, jak państwo widzicie należy podać 2g na kg m.c, maksymalnie do 50g laktozy, i następnie jeżeli ten enzym występuje w rąbku szczoteczkowym, to wtedy laktoza jest hydrolizowana, no i w efekcie jest ona wchłaniana w formie glukozy. W efekcie powinna nam podskoczyć glikemia, jeżeli tak jest, to znaczy, że jest wszystko ok i u zdrowego człowieka w takim teście obciążeniowym obserwowany jest wzrost stężenia glukozy we krwi o co najmniej 20 mg/dl. Natomiast jeżeli wzrost jest mniejszy lub nie występuje wcale, to znaczy, że ten cukier nie jest hydrolizowany, czyli nie ma enzymu, no i w ten sposób można postawić rozpoznanie. Tutaj w przypadku tych wszystkich testów obciążeniowych, należy pamiętać o jednej bardzo ważnej rzeczy. Mianowicie, jeśli u kogoś występuje nietolerancja jakiegoś węglowodanu, to ten węglowodan, który nie jest wchłaniany, to samo tyczy się innych substancji, które nie podlegają wchłanianiu, jest przedmiotem zainteresowania flory bakteryjnej, która w tym momencie zaczyna się intensywnie rozmnażać. Ponieważ w dalszym odcinku jelita tego węglowodanu nie powinno być, nagle on się pojawia, no i bakterie, które się tam znajdują, zaczynają ten węglowodan w sposób beztlenowy przekształcać na kwasy organiczne, tak? I to robi człowiek, dzięki metabolizmowi beztlenowemu przekształca glukozę w kwas mlekowy. Tak samo robią bakterie, tylko przekształcają glukozę w inne kwasy, może to być do mleczanu, może to być kwas propionowy, może to być również wyższy kwas karboksylowy. I co się w tym momencie dzieje? To zakwaszenie środowiska i powstawanie tych niskocząsteczkowych kwasów organicznych powoduje znaczy wzrost molarności treści jelitowej, co w efekcie wyciąga wodę i mamy przyczynę powstawania biegunki, ponieważ dochodzi do rozwodnienia tych treści, znacznego wzrostu objętości no i powstaje biegunka.
Dodatkowo ten stan powoduje uszkodzenie enterocytów i wtórnie niedobór niektórych enzymów. W związku z tym u każdego człowieka, żeby przeprowadzić test obciążeniowy (każdy test obciążeniowy, nie tylko odpowiedzialny za sprawdzenie metabolizmu węglowodanów, ale czegokolwiek innego), musimy najpierw doprowadzić do sytuacji, w której mamy pewność, że ten enterocyt funkcjonuje prawidłowo. Czyli taka osoba najpierw musi przez dłuższy czas być na diecie eliminacyjnej. W przypadku podejrzenia braku enzymów odpowiedzialnych za metabolizm węglowodanów, dieta eliminacyjna, która prowadzi do tego, że ostatecznie pacjent jest zupełnie bezobjawowy, musi być utrzymywana przez okres kilku, kilkunastu tygodni. Ale w przypadku innych testów obciążeniowych u innych osób, np. u osób z celiakią, taka osoba, na przykład dziecko, musi być na diecie eliminacyjnej często nawet przez okres co najmniej roku, żeby doszło do pełnej regeneracji błony śluzowej jelita i dopiero w tym momencie można taki test przeprowadzić.
W przeciwnym wypadku mamy wyniki fałszywie dodatnie. Czyli mamy zaburzenia wchłaniania danego węglowodanu, ale ono nie jest związane z faktycznie istniejącym zaburzeniem, tylko z tym zaburzeniem wtórnym na skutek istnienia innej choroby. No i co możemy robić jak już to wykryjemy? Właściwie nic nie możemy robić oprócz diety eliminacyjnej. Jest to dieta, w której danego węglowodanu nie ma wcale, albo jest on w bardzo małej ilości. Łagodzi to objawy, przy czym stosując dietę eliminacyjną, musicie Państwo pamiętać o tym, że jednocześnie eliminujemy z diety wiele potrzebnych substancji. Trzeba pamiętać o eliminacji witamin, w szczególności B2. Ewentualnie, szczególnie dzieciom na takich dietach musimy suplementować tę witaminę, ponieważ ta dieta jest jej potencjalnie pozbawiona.

3. Transport węglowodanu prostego przez eneterocyt do osocza i resorbcja zwrotna glukozy w nerkach.

Dobra. Czyli mamy strawione węglowodany i z nich powstaje generalnie glukoza, galaktoza, fruktoza, te trzy głównie nas interesują. No i teraz one ciągle się znajdują jeszcze w świetle jelita, aczkolwiek wskutek działania tych oligosacharydaz znajdują się nie tyle w świetle jelita, ale na powierzchni rąbka szczoteczkowego i trzeba je przetransportować do wnętrza enterocytu a później do krwi.
Jak to się dzieje? Tutaj mamy różne transportery. Możemy je podzielić na 2 grupy.
1: transportery transportujące aktywnie – tak są transportowane glukoza i galaktoza WYŁĄCZNIE,
2: pozostałe węglowodany – dyfuzja ułatwiona. Mamy gradient stężeń. Większe stężenie w świetle jelita, czy na powierzchni rąbka, mniejsze we wnętrzu enterocytu (właściwie zbliżone do zera), w ten sposób powstaje gradient umożliwiający zajście dyfuzji. Jednak aby ona zaszła muszą być obecne specjalne kanały błonowe, ponieważ węglowodany, które są polarne, nie są w stanie przenikać przez błony lipidowe. Przez to muszą istnieć odpowiednie kanały, które umożliwiają to przenikanie. Jak ten transport generalnie wygląda?
W świetle jelita występują te wszystkie enzymy trzustkowe- głównie amylaza, która powoduje powstawanie końcowych produktów degradacji skrobi. Na powierzchni enterocytów znajdują się oligosacharydazy, które trawią te resztki i powstają w efekcie oligosacharydy, a później monosacharydy czyli glukoza, galaktoza i fruktoza.
No i teraz jak popatrzymy. Zeby te monosacharydy, których stężenie lokalnie na powierzchni enterocytu jest duże, weszły do wnętrza, ze względu na swoją polarność potrzebują tych transporterów. Fruktoza jest wchłaniana biernie do wnętrza enterocytu, zgodnie z gradientem stężeń i wymaga tzw. glukotransportera typu 5 – GLUT5. O GLUT’ach będę mówił jeszcze nieco szerzej, ponieważ one występują na szeregu różnych komórek i mają istotne dla nas funkcje. W przypadku glukozy natomiast problem jest duży, ponieważ stężenie glukozy wewnątrz enterocytu odpowiada mniej więcej stężeniu w surowicy krwi, gdzie jest na poziomie 90-100 mg/dl. I generalnie przez większą cześć czasu jest wyższe niż stężenie glukozy w świetle jelita. To powoduje , że musimy mieć transport aktywny. Jest za niego odpowiedzialny specjalny transporter- SGLT1 (jest jeszcze drugi, o nim za chwilę). SGLT1 transportuje 1 cz. glukozy bądź galaktozy do wnętrza enterocytu AKTYWNIE. Potrzebuje więc na to energii. Pobiera on ją z jednoczesnego NAPŁYWU z glukozą jonów sodowych do wewnątrz komórki. Ciągłe większe stężenie Na+ na zewnątrz komórki powoduje ujemny potencjał wewnątrz komórki co pociąga jony sodowe do wewnątrz. Energia potencjału elektrochemicznego jest wykorzystywana do transportu innych cząsteczek, w tym przypadku glukozy. W efekcie ze światła jelita w ten sposób wchłaniana jest glukoza, galaktoza i jony sodowe, które następnie są wypompowywane na zewnątrz komórki przez pompy Na+/K+, dzięki czemu utrzymywany jest gradient jonów sodowych, który jest potrzebny do transportu kolejnych cząsteczek glukozy lub też galaktozy. W enterocycie z tymi cukrami może się dziać niewiele. Najczęściej są one przekształcane do glukozy i z enterocytów są one wypompowywane przy pomocy kolejnego glukotransportera, który państwo macie zaznaczony – glukotranspoter typu drugiego (GLUT2)- on występuje na różnych komórkach, ale ciekawą lokalizacją jest właśnie enterocyt, także komórki cewek nerkowych, ale przede wszystkim komórki wysp Beta trzustkowych, ale o tym jeszcze za chwilę. W ten sposób glukoza nam przeniknęła do wnętrza. Glukotransporter typu drugiego (GLUT2) to właściwie nic innego jak kanał, który można sobie wyobrazić jako dziurę w błonach komórkowych. Jeżeli stężenie glukozy wewnątrz komórki jest wyższe niż w osoczu, to glukoza przez tą dziurę wypływa z komórki na zewnątrz, natomiast jeżeli na zewnątrz jest wyższe niż wewnątrz komórki, to w tym momencie glukoza może wpływać do wnętrza. Tak więc transporter działa w dwie strony. Normalnie, w okresach po posiłkowych mamy wysokie stężenie glukozy, bo nam się wchłania z przewodu pokarmowego i ta glukoza napływa nam do krwi, podnosząc w niej swoje stężenie. Tutaj (na slajdzie) mamy to na nieco większym zbliżeniu, czyli właśnie ten symporter SGLT-1 (zależny od sodu transporter dla glukozy), który powoduje w połączeniu z jonami sodowymi napływ glukozy do wnętrza komórki, a później glukoza jest wypompowywana (z enterocytu) przy udziale glukotransportera typu drugiego (GLUT2). Tak jak państwu powiedziałem, fruktoza wchłania się biernie, przy pomocy glukotransportera typu piątego (GLUT5), dostaje się do wnętrza enterocytu i zgodnie z gradientem stężeń jest wypompowywana na zewnątrz. Stężenie fruktozy w surowicy krwi wynosi około 0,01 mola, a więc jest marginalnie niskie, przez co gradient jest utrzymywany i fruktoza też jest efektywnie wchłaniana. Dodatkowo część fruktozy w enterocycie może ulec izomeryzacji do glukozy i w tym momencie będzie wydalana z niego jako glukoza. Istotą tego procesu, jak powiedziałem, jest sprawnie funkcjonująca pompa sodowo-potasowa. Teraz przy okazji węglowodanów, zetkniecie się państwo z takim tematem jak glikozydy, czyli różne substancje, które występują w świecie roślinnym i część z tych substancji jest wykorzystywana jako leki. Takimi substancjami o największym znaczeniu, aczkolwiek ostatnio eliminowanymi, bo mamy trochę lepsze leki, inaczej działające, są pochodne tak zwanych glikozydów nasercowych, których przedstawicielem jest digoksyna. Jak ona działa? W mięśniu sercowym również mamy pompę sodowo-potasową, której celem jest utrzymywanie tego gradientu jonów sodowych. Ten gradient z kolei jest wykorzystywany do wypompowywania jonów wapniowych, które nam są potrzebne do skurczu mięśnia sercowego. W efekcie, jeśli zablokujemy tą pompę, to zmniejszymy gradient i stężenie jonów sodowych i komórka nie będzie miała wystarczającej ilości energii, aby wypompowywać jony wapniowe. Skutkiem tego przy kolejnych skurczach, wzrasta ilość jonów wapnia w komórkach mięśnia sercowego, a jak państwo wiecie, ilość tych jonów wapniowych warunkuje siłę skurczu mięśnia. W efekcie, stosowanie tych pochodnych glikozydów nasercowych, będzie powodowało zwiększenie siły skurczu mięśnia, ale zawsze jest "coś za coś"- kosztem większego zużycia energii, także ileś tam lat temu były to podstawowe leki stosowane w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, obecnie one właściwie z tego powodu nie są już stosowane ponieważ zwiększając siłę rzutu serca, czy zwiększenia jego frakcji wyrzutowej, powodują jednocześnie zwiększenie jego zapotrzebowanie na tlen, co jest niekorzystne ponieważ ta niewydolność może się rozwijać na tle np. miażdżycy tętnic, czyli generalnie na podłożu niedokrwienia mięśnia sercowego, czyli generalnie tego tlenu za dużo nie ma. Ale ta sama pompa sodowo-potasowa występuje na powierzchni praktycznie wszystkich komórek naszego organizmu. No i teraz jeżeli ją zablokujemy glikozydem, najczęściej digoksyną, to ona również w pewnym stopniu, niecałkowicie, zablokuje nam pompę sodowo-potasową w enterocycie, a przez to spowoduje obniżenie gradientu sodowego upośledzi nam w ten sposób wchłanianie węglowodanów. No i też efektem tego, u osób przyjmujących pochodne glikozydów nasercowych, mogą występować objawy zaburzenia wchłaniania węglowodanów, czyli różnych objawów związanych z tym że one (węglowodany) fermentują później pod wpływem flory bakteryjnej co powoduje wzdęcia, biegunki. Generalnie nieprzyjemne objawy . Niezbyt często się zdarzają takie skutki uboczne, ale właśnie taki jest mechanizm blokowania tej pompy Na/K. Dodatkowo ta pompa oczywiście występuje także w neuronach, komórkach pobudliwych, komórkach siatkówki – no i tutaj właśnie digoksyna może osłabić percepcję wzrokową, powodując, że pacjent będzie np. widział na żółto. (Dygresja o malarzach, którzy jeżeli przedawkowali glikozydy to malują na żółto i wtedy łatwo to wykryć). Wróćmy do naszych transporterów. Mamy transportery, które znajdują się na powierzchni różnych komórek, w tym wypadku interesują nas te na powierzchni enterocyta, który nazywa się w skrócie SGLT, czyli zależny od sodu transporter dla glukozy, który jest technicznie symporterem, czyli jednocześnie powoduje on napływ do komórki cząsteczki glukozy i jonu sodowego. Jest to tak zwany transport wtórny aktywny, ponieważ nie jest tutaj bezpośrednio zużywana energia z ATP, tylko energia z wytworzonego gradientu elektrochemicznego jonów sodowych, jednakże aby otrzymać ten gradient sodowy potrzebujemy działającej pompy sodowo-potasowej, która z kolei bezpośrednio jest zależna od ATP w związku z tym musimy w ten sposób niestety energię wydać. I służy on do transportu glukozy. Jeżeli byśmy się temu bliżej przypatrzyli to mamy właśnie ten glukotransporter SGLT1, który cechuje się tym, że żeby przetransportować 1 molu glukozy bądź galaktozy do wnętrza enterocytu, zużywa on 2 mole jonów sodowych. Dlaczego tak się dzieje ? Bo on musi działać bardzo efektywnie, a w przewodzie pokarmowym, zwłaszcza na początku, gdy spożyjemy pokarm, to stężenie glukozy jest oczywiście wysokie, a więc nie wymaga ono wielkiego zużycia energii, natomiast pod koniec tego procesu to stężenie jest bliskie zeru. Glukoza nie powinna przenikać do dalszej części przewodu pokarmowego, ponieważ gdy wzrośnie tam poziom węglowodanów, to staną się one pożywką dla flory bakteryjnej, która zacznie się szybciej rozmnażać. W efekcie będziemy mieć bóle, wzdęcia no i generalnie nic dobrego z tego nie wyjdzie. Ten transporter występuje także w cewce bliższej nefronu w tak zwanym odcinku S3 oraz w innych tkankach, z czego najistotniejszym miejscem jest mięsień sercowy. Dlaczego? Ponieważ stanowi on ponoć alternatywny dla glukotransporterów (GLUTów) szlak transportu glukozy do wnętrza komórki. To ma duże znaczenie szczególnie w mięśniu, który ulega hibernacji, dlatego że w momencie niedokrwienia pewnych obszarów mięśnia, np. na skutek zamknięcia naczynia wieńcowego, ten mięsień może przetrwać dzięki metabolizmowi beztlenowemu węglowodanów. Żeby ten metabolizm był efektywny, muszą do mięśnia sercowego napływać duże ilości węglowodanów i zapewnia to właśnie ten glukotransporter SGLT1. No i glukotransporter typu 2 (SGLT2). I tutaj ciekawostka. Mianowicie wiele roślin zawiera cząsteczki, które są inhibitorami tych glukotransporterów. W efekcie po spożyciu niektórych roślin u człowieka dochodzi do zablokowania wchłaniania węglowodanów, aczkolwiek w niewielkim stopniu - ma to małe znaczenie. Natomiast te glukotransportery występują także w cewkach nerkowych. Dochodzi do zablokowania wchłaniania zwrotnego węglowodanów z moczu i pojawiają się one w tym moczu, czego być nie powinno. Tak jak powiedziałem takie inhibitory występują w świecie roślinnym, ale one mają swoje inne zastosowanie, a konkretnie ich pochodne, ale zanim opowiem o nich to jeszcze chwila o SGLT1. Mianowice, czasami występuje mutacja tego glukotransportera. Co się wtedy dzieje? Zaburzenia wchłaniania glukozy i galaktozy z przewodu pokarmowego. Najczęściej u noworodków, jeżeli dieta zawiera węglowodany, dostają się one do dalszych części przewodu pokarmowego, bakterie się mnożą, występują biegunki, wzdęcia. Pojawia się też niewielka glukozuria, dlatego, że z moczu pierwotnego nie jest resorbowana zwrotnie glukoza. Natomiast to zaburzenie, ponieważ SGLT1 jest odpowiedzialne wyłącznie za transport glukozy i galaktozy dotyczy tylko tych dwóch węglowodanów. Natomiast wchłanianie i metabolizm fruktozy jest niezaburzony. Jeżeli takie osoby są na diecie bogatej we fruktozę, w tym momencie nie mają żadnych objawów. Występuje także drugi transporter, typu SGLT-2. On ma większą efektywność, bo jest to 1:1, a nie 2:1, czyli 2 mole jonów sodowych na 1 cząsteczkę glukozy. Jego ekspresja jest ograniczona wyłącznie do segmentu S1 cewki bliższej pętli nefronu i odpowiada w nerkach za resorbcję glukozy. Jest to 90% resorbcji glukozy w tym segmencie S1 i odpowiada za to SGLT-2, natomiast ilości śladowe glukozy, które dostają się dalej są resorbowane przez SGLT-1. Podobnie jak w przypadku SGLT-1 występuje też mutacja SGLT-2. Tutaj jednak objawy są właściwie żadne. Występuje tzw. łagodna rodzinna glukozuria. Czym ona się charakteryzuje? Występuje wydalanie glukozy z moczem, ponieważ nie dochodzi do jej reabsorpcji zwrotnej, jest to od 10-120 g glukozy na dobę. Efektem tego też będzie poliuria, ponieważ tą glukozę trzeba fizycznie rozpuścić, jednak jak byśmy się przyjrzeli tym osobom, to nie ma żadnych negatywnych efektów, a nawet we współczesnym świecie są pewne pozytywy. Jakie, jak państwo sądzicie? No np. jakby taka mutacja przytrafiła się Beduinowi, to czy generalnie byłaby to dla niego mutacja zła, czy korzystna? Odpowiedź z tłumu: zła, bo potrzebowałby więcej wody. Tak, potrzebowałby więcej wody, bo miałby poliurię, a ponieważ Beduini żyją zwykle na pustyniach, a tam tej wody nie ma, w związku z tym występowanie takiej mutacji mogłoby się okazać dla niego letalne, a w każdym bądź razie zwiększyłoby jego szanse na zgon. W związku z tym Beduini nie mogą mieć tego typu mutacji, tak? A, czy we współczesnym świecie dla kogoś taka mutacja mogłaby być korzystna? Tłum: Dla cukrzyków! Dokładnie może być korzystna dla cukrzyków, ale też dla każdego innego. W współczesnym świecie spotykamy się z tym, że mamy nadmiar kalorii w pokarmie i większość z nas permanentnie się odchudza. Skoro tracimy w wyniku tej mutacji mniej więcej od 10-120 g glukozy kosztem niewielkiej poliurii to generalnie jest to efekt całkiem fajny, bo można sobie zjeść dodatkowo z 2-3 pączki bez konsekwencji bo wydalimy je z moczem. Oczywiście mamy też inne zastosowanie, mianowicie możemy zablokować ten glukotransporter, ale zanim o tej blokadzie to najpierw jak to działa. Tak jak państwu pokazywałem ten SGLT-2 występuje głównie w odcinku S1 pętli nefronu jest on efektywnym transporterem stosunek jonów sodu do glukozy jest 1:1. Dlaczego ten glukotransporter jest bardzo efektywny? W części S1 nefronu występuje bardzo duże stężenie glukozy, prawie takie samo jak w surowicy krwi, więc transport glukozy przez błonę komórkową komórki kanalikowej, a później do krwi, nie wymaga wielkiego nakładu energetycznego, ponieważ ten gradient jest stosunkowo niewielki. W efekcie, w tym odcinku wchłania się ponad 90% glukozy, która uległa ultrafiltracji przez kłębuszek nerkowy. Natomiast, w dalszych odcinkach, szczególnie w tym odcinku S3, gdzie występuje ten glukotransporter SGLT1, który jest mniej efektywny , tak? Bo tutaj mamy dwa mole sodu na jeden mol glukozy.
Dlaczego tak jest? Dlaczego tutaj występuje ten mniej efektywny glukotransporter? Dlatego, że tutaj stężenie glukozy jest bardzo małe i wynosi zaledwie kilka miligramów na decylitr. W efekcie występuje stosunkowo duży gradient pomiędzy stężeniem w surowicy krwi, a stężeniem w świetle kanalika, w związku z tym, żeby przetransportować glukozę wbrew takiemu gradientowi potrzebujemy więcej energii, czyli musimy równocześnie do komórki wprowadzić więcej jonów sodowych, stąd też właśnie wynika to, że jest on mniej efektywny i transportuje do wnętrza komórki aż dwa jony sodowe. Tak? Czyli tak to wygląda, właśnie w tym fragmencie S1 jest SGLT2 jeden do jednego i następnie cała glukoza, która trafiła do komórki cewkowej jest przy udziale glukotransportera drugiego (GLUT2), który jak państwu powiedziałem generalnie stanowi po prostu dziurę w błonie dla glukozy, transportowany do osocza krwi. W przypadku tego odcinka S3 (tu jest SGLT1), mamy dwa do jednego- dwa mole sodu na jeden mol glukozy, ale transport glukozy do surowicy krwi odbywa się dokładnie tak samo- przy pomocy glukotransportera typu (GLUT2). No i tak jak już ustaliliśmy, czasami u osób, która mają szczególnie nadmiar kalorii i glikiemi inhibicja tego SGLT2 może być korzystna, inhibicja SGLT1 jest mniej korzystna, bo co prawda zaburza nam wchłanianie węglowodanów z przewodu pokarmowego, ale powoduje, że te węglowodany trafiają do dalszej części, wywołuje wzdęcia, biegunki i nie jest to zbyt przyjemne, dodatkowo ten glukotransporter typu I z kolei ulega ekspresji w miokardium to być może jego zahamowanie będzie niekorzystne u osób, u których występuje choroba niedokrwienna serca, więc hamowanie tamtego glukotransportera (SGLT1) nie jest dla nas zbyt dobre. I te inhibitory, które występują w świecie roślinnym, o których państwu mówiłem, one generalnie w różny sposób hamują dwa glukotransportery. Natomiast, udało się stworzyć selektywne inhibitory SGLT2, które działają właśnie głównie wyłącznie na ten transport, wchłanianie zwrotne w cewkach nerkowych. I to są właśnie leki, które są stosowane w leczeniu cukrzycy. W tej chwili właściwie dwa już z nich są powszechnie stosowane to jest beta-gliflozyna i kana-gliflozyna. Co one powodują? Powodują one jak państwo widzicie: nieznacznie poprawiają glikemię na czczo, czyli fasting plasma glucose, FPG w skrócie, zmniejszają AUC (area under curve) po wykonaniu testu doustnego obciążenia glukozą- co to? Powiem państwu za chwilę przy okazji badania innych parametrów metabolizmu węglowodanów. To co jest dla nas bardzo istotne to obniżają stężenie hemoglobiny glikowanej. O glikacji białek też powiemy sobie w przyszłych tygodniu. Mniej więcej o pół do niecałego jednego procenta. To jest stosunkowo, wydawałoby się niewiele, ale powoduje mniej więcej o połowę redukcję powikłań sercowo-naczyniowych i właśnie ten marker jakim jest hemoglobina glikowana jest właśnie markerem ryzyka tych powikłań u osób z cukrzycą. Także mają one bardzo korzystne działania, potencjalnie problematycznym działaniem jest to, że zwiększa nam się nieco diureza i powoduje to występowanie poliurii u tych pacjentów, ale poza tym wydaje się, że nie mają one żadnych innych efektów ubocznych. Takim też teoretycznym efektem jest to, że jeżeli występuje cukier w moczu, tzn. glukoza, "cukier" to nazwa niepoprawna. Ta glukoza może stać się pożywką dla bakterii i potencjalnie w związku z tym u osób, u których występuje glukozuria, może występować też zwiększona skłonność do zakażeń. No zobaczymy, czas pokaże czy tak rzeczywiście jest i na ile jest to istotny problem, bo są to leki dosyć nowe, które są wprowadzane właściwie w tej chwili do leczenia i jeszcze mają nie do końca ustaloną pozycję terapeutyczną. Czyli to jest jedna rzecz, wiedza praktyczna.
Natomiast większość leków, o których będziecie się w przyszłości uczyć ma pewien problem, mianowicie ze względu na okres półtrwania, te leki muszą być przyjmowane w miarę systematycznie. No i teraz jeżeli każdy z państwa miałby przyjmować codziennie jakąś litanie leków o określonych porach to specjalnie nie byłby z tego powodu zadowolony , tak? No i w związku z tym, odpowiedź pacjenta na terapie- różnie z nią bywa. W związku z tym wykorzystuje się tutaj wiedzę, którą nabyliście państwo w I semestrze, czyli możliwość regulacji ekspresji genu. I tutaj mamy pewne strategie np. stosowanie nukleotydów antysensownych, które w mechanizmie np. interferencji RNA powodują knock-out genu właśnie kodującego SGLT2, a ponieważ te substancje działają bardzo długo, to daje to możliwość stworzenia leków bardzo długo działających, jak widzicie państwo np. niektóre z leków, które państwu podałem, to jest na razie testowy lek (jaki? Szukaj na slajdach) i wystarczy podawać go raz w tygodniu, a nie np. 2 razy dziennie, tak jak inne leki. A są potencjalnie testowane inne substancje, które działają w tym samym mechanizmie interferencji RNA, które być może będzie dało się podawać jeszcze rzadziej, np. raz w miesiącu. Także, tutaj to wiedza biochemiczna ma dla nas dosyć istotne znaczenie.
4. Parametry metabolizmu glukozy: IG, ŁG i II.

No to mamy już załatwione wchłanianie i resorbcję zwrotną glukozy z przewodu pokarmowego i z nerek, to teraz zobaczmy jak wpływa glukoza, którą spożywamy w pokarmie na stężenie glukozy we krwi. To jest dosyć oczywiste, że w naszym pokarmie występuje jakiś tam poli, oligo lub monosacharyd, to po spożyciu takiego pokarmu on jest wchłaniany w postaci glukozy, co powoduje glikemię i następuje narastanie stężenia glukozy w osoczu krwi. No i teraz gdybyśmy na to spojrzeli (opis slajdu): tutaj spożywamy posiłek, następnie mierzymy w danych okresach stężenie glukozy to ono będzie się mniej, więcej tak kształtować. Na początku to stężenie będzie rosło, a następnie w miarę jak ta ilość wchłoniętej glukozy będzie coraz większa, czyli w świetle przewodu pokarmowego będzie jej coraz mniej, to stężenie glukozy we krwi będzie również malało, a następnie dojdzie do stężenia wyjściowego. No i teraz, dlaczego jest to dla nas takie istotne. Jest to dla nas dlatego istotne, że ta krzywa relacji pomiędzy stężeniem glukozy we krwi, a spożytym pokarmem tak (na slajdzie) wygląda u osoby zdrowej, ale jeżeli mamy osobę chorą, np. na cukrzycę, dochodzi do zaburzeń regulacji stężenia glukozy we krwi i co się okazuje? Że stężenie glukozy nam gwałtownie narasta. O ile u osoby zdrowej po posiłkowo nie powinno ono przekraczać wartości 160 mg/dl , u osoby chorej zaczyna to przekraczać a później przekracza 200 mg/dl i w tym momencie mówimy o występowaniu klinicznie jawnej cukrzycy. Tyle tylko, że interpretowanie tego typu krzywych jest dla nas skomplikowane natomiast one mają jeszcze jedno zastosowanie, mianowicie w naszym pokarmie węglowodany mogą występować w rożnych postaciach -jako proste i złożone. I jeżeli byśmy dla każdego węglowodanu taką krzywą glikiemii we krwi wykreślili to się okaże, że w zależności od tego co spożywamy te krzywe wyglądają inaczej. Jak widzicie państwo te piki glikemii, które tutaj (na slajdzie) spotykamy są zupełnie inne, tak? Dla cukrów prostych są bardzo wysokie. To co państwu powiedziałem cukier prosty nie wymaga skomplikowanego trawienia, on tylko wymaga tych glukotransporterów, np. SGLT1. Jeżeli spożyjemy glukozę to szybko ona ulegnie wchłonięciu ale też szybko jej stężenie zmaleje we krwi i znów będziemy szybko głodni. Natomiast jeżeli w naszym pokarmie będą węglowodany złożone, to indeks glikemiczny będzie zdecydowanie niższy i będą one dłużej wchłaniane. Dlaczego? Bo wymagają trawienia na prostsze cukry i działania enzymów, np. amylazy, enzymów rąbka szczoteczkowego i dopiero na końcu, gdy to zostanie strawione to powstaje np. glukoza i może być wchłaniana. W związku z tym efektem końcowym jest mniejszy pik glkiemii i przez to nie jesteśmy przez dłuższy czas głodni. Dlatego preferowane jest spożywanie w diecie większej ilości cukrów złożonych niż prostych, które nam nic nie dają, a tylko powodują tycie. Z drugiej strony w naszej diecie mamy również włóknik i powiedziałem że generalnie jego zadanie to wiązanie różnych subst. No i tutaj na slajdzie widzicie, że ta sama dieta, która dodatkowo jest bogata we włóknik powoduje, że ten pik glikiemii poposiłkowej jest szczególnie niski, a wchłanianie ulega znacznemu wydłużeniu. I to powoduję że dodanie go do diety u osób z cukrzyca lub zaburzeniami przemian węglowodanów należy stosować dietę bogatą w włóknik i węglowodany złożone a uboga w proste. Gdybyśmy u takiej osoby, zastosowali dietę bogatą w węglowodany proste to dochodzi do gwałtownego wzrostu glikiemii i powstania problemów. W związku z tym każdy pokarm cechuje się inną krzywą glikemii po jego spożyciu. Stąd też dla każdego pokarmu stworzono tzw. indeks glikemiczny. Definicja (jedyna poprawna): IG to stosunek pola powierzchni AUC badanego węglowodanu do powierzchni AUC dla czystej glukozy. Co to jest to AUC? - to pole powierzchni pod tą krzywą (pod krzywą glikemii po spożyciu danego cukru). Zamiast mówić o stężeniu glukozy w poszczególnych punktach, które jest rożne, liczymy sobie pole powierzchni pod cała ta krzywą glikemii- to jest właśnie ten AUC czyli area under curve. I stosunek pól powierzchni tego węglowodanu badanego do czystej glukozy to jest właśnie indeks glikemiczny. Ponieważ glukoza wchłania się bardzo szybko z tego wynika, że dla większości pokarmów indeks glikemiczny jest poniżej 1.  Jeżeli pokarm wchłania się tak samo szybko jak glukoza to indeks glikemiczny wynosi 1, czyli 100%, jeśli wchłania się lepiej to jest powyżej 100%, a jeśli wchłania się gorzej, tak jest zazwyczaj, to jest poniżej 100%, czyli poniżej 1. Czyli glukoza ma IG równy 100% i jest dla nas takim punktem referencyjnym. Jak się taki IG wyznacza? Mianowicie bierze się co najmniej 10-ciu zdrowych osobników (co najmniej 10-ciu, ze względu na zmienność osobniczą wchłaniania węglowodanów), podaje się im testową dawkę danego węglowodanu przeliczoną na 50 g węglowodanów przyswajalnych, a następnie mierzy się ich glikemię we krwi. Tego nie robimy i nie musimy robić, bo dane te są dostępne na rożnego typu stronach i są potrzebne, np. dla ustalania diety pacjentów chorych na cukrzycę. I teraz te pokarmy ze wzgl. na indeks glikemiczny możemy podzielić na 3 główne grupy. te pokarmy, które powinniśmy spożywać maja indeks glikemiczny tzw. niski czyli poniżej 55%, czyli wchłanianie jest powolne i nie mamy dużego stężenia glukozy które działa toksycznie na komórki, ale utrzymuje się ono długo na stałym poziomie co pozwala nam na skuteczne ograniczenie spożycia kalorii. Druga grupa to 56-69% (tu indeks poposiłkowy glikemii jest wyższy) i trzecia to powyżej 69% - czyli te o wysokim indeksie glikemicznym. Oczywiście patrząc na te indeksy glikemiczne jeżeli różnica jest o mniej niż 5-10% to jest ona bez znaczenia i możemy przyjąć ze te indeksy się dla nas nie różnią. Tak jak powiedziałem dla każdego pokarmu są one wyznaczone. I tutaj państwo macie właśnie przykłady indeksu glikemicznego. Tak dla przypomnienia indeks glikemiczny niski to jest generalnie lepszy, takiego jakiego chcielibyśmy się spodziewać. I jak państwo widzicie te IG kształtują się w różnych granicach np. ziemniaki maja indeks glikemiczny od 56, czyli od średniego do bardzo wysokiego, nawet do 111 . Czy państwo wiedzą od czego to zależy? Od formy fizycznej( czy one są np. puree) i także od gotowania. Jeśli ktoś rozgotuje ziemniaki, to w tym momencie dochodzi do hydrolizy czysto termiczne tej skrobi. Jej struktura jest teraz rozpleciona, w związku z tym jest łatwiejszy dostęp do działania amylazy, w efekcie ona szybciej się rozkłada i indeks glikemiczny zaczyna rosnąć. Czyli sposób przygotowania pokarmu wpływa na indeks glikemiczny. Tutaj jest np. makaron. Makaron jest dobrym przykładem, a nawet jeszcze lepszym, na różnice indeksu glikemicznego. Jeśli mamy makaron , który jest przyrządzony tak jak ma być – czyli się nie rozpada i nie jest rozgotowany, to ma niski indeks glikemiczny. Natomiast jeśli się przygotuje makaron na „typ śląski” czyli rozgotowany to w tym momencie skrobia jest rozgotowana i indeks glikemiczny makaronu staje sie bardzo wysoki, czyli niekorzystny dla nas. Zwróćmy uwagę też na kilka innych rzeczy, glukoza ma IG od 85-111, to jest związane z tą osobniczą zmiennością wchłaniania tego węglowodanu ale proszę zauważyć, że inny cukier prosty jakim jest fruktoza ma niski indeks glikemiczny Jaki byście wniosek z tego wyciągnęli? Jeden i drugi cukier jest słodki, czyli co możemy zrobić? Tłum: zastępować fruktozą. Tak, czyli możemy więc zastąpić glukozę fruktozą. Czyli jeżeli zastąpimy glukozę, która ma bardzo wysoki indeks glikemiczny fruktozą, powinno to być dla nas korzystne, zgadza się? Jeżeli sobie Państwo przeszukacie Internet to zobaczycie że na wielu stronach proponowane są właśnie suplementy, gdzie jest zalecane stosowanie fruktozy jako zamiennika glukozy dzięki niższemu indeksowi glikemicznemu. I to jest właśnie dobry przykład na to, może być takich przykładów oczywiście więcej- tak samo właśnie sukroza czyli cukier którym słodzimy ma relatywnie wysoki indeks glikemiczny więc zastępowanie glukozy u pacjentów z cukrzycą powinno być zalecone. I tak jak państwo widzicie, to jest przykład na to że mając czasami dużą wiedze teoretyczną, trzeba ją ostrożnie interpretować. Ponieważ mając niepełny obraz sytuacji można dojść do całkiem błędnych wniosków. I jak państwo sobie zobaczycie, to na wielu stronach ta fruktoza jest proponowana jako substytut glukozy, natomiast musicie państwo pamiętać że jest to dla nas jedna z bardzo silnych toksyn. Dlaczego? Fruktoza ma co prawda niski indeks glikemiczny i bardzo wolno się wchłania. Wchłania się ona pasywnie za pomocą glukotransportera piątego (GLUT5). Natomiast jeśli już się wchłonie to generalnie, nie następuje żadna regulacja metabolizmu fruktozy, w przeciwieństwie do glukozy. Dlaczego tak się dzieje? Gdybyśmy przypatrzyli się naszym przodkom, którzy żyli setki tysięcy lat temu, to generalnie ich problemem był brak pokarmu, w tym także węglowodanów. Pokarm który był spożywany był pokarmem niezbyt bogatym we fruktozę, w związku z tym tej fruktozy, nie było zbyt wiele dostępnej, w związku z czym nie istniała ewolucyjna konieczność regulacji metabolizmu fruktozy. Te niewielki ilości fruktozy które oni spożywali, mogły być całkowicie zmetabolizowane i nie wynikały z tego żadne konsekwencje. Inaczej jest w obecnym świecie, gdzie fruktozy jest bardzo dużo i nagle ten brak regulacji metabolizmu niestety niesie bardzo poważne konsekwencje. I najważniejszą konsekwencją jest to, że skoro cała fruktoza , która znajdzie się w naszym organizmie jest natychmiast metabolizowana, powoli ale metabolizowana m. in. do acetylo - Co A, o czym będziemy mówić przy okazji lipidów to w efekcie powstaje z tego bardzo duża ilość trójglicerydów no i w efekcie jeśli ktoś spożywa bardzo duże ilości fruktozy, innych cukrów również, ale to szczególnie dotyczy fruktozy, to w tym momencie znacznie rośnie u niego stężenie triglicerydów. I jeśli ktoś ma hipertriglicerydemię, to jest to niekorzystne z punktu widzenia fizjologii ściany naczyniowej. Drugi problem w przypadku fruktozy to jest brak stymulacji wydzielania hormonu sytości, w efekcie jedząc pokarm który zawiera duże ilości fruktozy nie odczuwamy satysfakcji z tego jedzenia, nie ma więc bodźców hamujących dalszy pobór pokarmu. W efekcie zwiększamy ilość spożywanych kalorii, co tez nie jest korzystne i dlatego efektem tego będzie nasilenie insulinooporności. Także proszę pamiętać że fruktoza ma szereg niekorzystnych działań i nie powinna być stosowana jako substytut glukozy.
Gdzie fruktoza- ta wielka trucizna się znajduje? No i tu jest problem bo znajduje się praktycznie wszędzie. Takim głównym składnikiem, u nas też niestety stopniowo zaczyna on wchodzić na rynek i jest dodawany do większości produktów, żeby miały sensowna konsystencje- muszą być stosowane zagęstniki. W związku z tym jako te zagęstnik stosuje się właśnie, różne hydrolizaty m. in. takim hydrolizatem jest syrop kukurydziany. Który szczególnie ma zastosowanie w Stanach Zjednoczonych, gdzie uprawa kukurydzy jest bardzo duża w związku z czym to dla nich tani surowiec do pozyskania. U nas można też stosować skrobię czy też hydrolizat skrobiowy, który częściej się stosuje. Niestety problem z hydrolizatem kukurydzianym jest taki ze zawiera on polimer, który ma 55% fruktozy i 45% glukozy. No i w efekcie jedząc pokarm, w którym jako zagęstnik stosowany jest właśnie hydrolizat syropu kukurydzianego, spożywamy bardzo duże ilości fruktozy. I teraz jakbyśmy popatrzyli na te proporcje, to okazuje się, że takie same proporcje glukozy i fruktozy występuje gdzie? W sacharozie, czyli cukrze, którego używamy do słodzenia kawy i herbaty. Czyli teoretycznie jest on tak samo zły jak hydrolizat kukurydziany. W praktyce nie jest na szczęście taki zły jak ten hydrolizat kukurydziany, jeśli popatrzymy jeszcze na ilość. Ilość sacharozy, której używamy do słodzenia to ile kto nie słodzi codziennie i nie pije napojów, to zużywamy sachorozy kilka gramów. Natomiast tego hydrolizatu, syropu kukurydzianego, stosowanego jako zagęstnik, on występuje w różnych pokarmach szczególnie tych, które mają długi termin spożycia i tak dalej . W związku z tym z łatwością niektóre osoby mogą osiągnąć setki gramów dziennie tego hydrolizatu, w efekcie spożywają ogromne ilości fruktozy, co powoduje po spożyciu pokarmu hipertriglicerydemię, duże stężenie cząsteczek VLDL, co po jakimś czasie prowadzi do przeróżnych problemów. No dobra. Tyle jeśli chodzi o indeks glikemiczny. Ale widzieliście państwo na przykładzie tego cukru, który służy do słodzenia i tego hydrolizatu, problem jest nie tylko jak ten cukier się wchłania, ale ile spożywamy go w naszej diecie. Nawet jeśli spożywamy pokarm, który wchłania się bardzo powoli, zawiera wysokocząsteczkowe polimery glukozy, w związku z tym teoretycznie ma niski indeks glikemiczny, ale spożywamy go bardzo dużo, to efekt końcowy jest taki sam- wysoka glikemia, wyrzuty cukru, no i problemy z jego metabolizowaniem Żeby tę w jakichś sposób równość uwzględnić wymyślono pojęcie ładunku glikemicznego, który jak widzicie zależy od indeksu glkemicznego, ale także od ilości węglowodanów w 100 g porcji, czyli optymalnie byłoby spożywać pokarmy, które mają niski ładunek glikemiczny i niski indeks glikemiczny. Natomiast jeśli spożywamy pokarm, który ma niski indeks glikemiczny, a jednocześnie bardzo wysoki ładunek glikemiczny, to jest tak samo źle jak spożywanie pokarmu, który cechuje się wysokim indeksem glikemicznym, ale ładunkiem glikemicznym niskim. Czyli widzicie Państwo, że ta ilość węglowodanów w 100 gramach porcji jest istotna. I właśnie, żeby tę istotność podkreślić wprowadzono pojecię ładunku glikemicznego. I tutaj też możemy wyróżnić 3 grupy: I. z niskim ładunkiem glikemicznym, poniżej 10, II. średnim i III. z wysokim powyżej 19 gramów na 100 gramów spożytego pokarmu, będącym węglowodanem. Wyznacza się go dokładnie identycznie, czyli patrzymy jak wygląda krzywa glikemii po spożyciu danego pokarmu. Jeszcze jest jeden indeks, jest to indeks insulinowy i ten indeks mówi nam o tym jaką zdolność do stymulacji syntezy wydzielania insuliny ma dany spożywany pokarm. W tym przypadku obciąża się pacjenta posiłkiem o wystandaryzowanej energii w liczbie 1000 kcal, a następnie bada się w wybranych punktach czasowych stężenie insuliny i również z tego możemy oznaczyć indeks insulinowy. No i znowu osoby chore na cukrzycę mają ograniczoną zdolność do wzrostu wydzielania insuliny albo odpowiedzi na tę insulinę, powinny spożywać pokarmy o niskim indeksie insulinowym. Tak, ponieważ jeżeli będą spożywać pokarm o wysokim II, który nie będzie w stanie u osoby chorej wystymulować wystarczajcego wzrostu insuliny, to w tym momencie dochodzi do znaczego zwiększenia glikemii we krwi. To tyle o charakteryzacji pokarmów względem korzyści i i niekorzyści ich spożywania.
5. Metabolizm glukozy w surowicy krwi.

No to teraz przejdźmy do metabolizmu glukozy w surowicy krwi. Generalnie jak sobie popatrzymy na sacharydy to okaże się, że głównym węglowodanem we krwi jest glukoza. U zdrowego człowieka stężenie glukozy wynosi mniej więcej od 65 do 90 mg/dl. To co jest niezwykle istotne, to to, że to stężenie nie powinno być ani wyższe ani niższe, bo oba stany mogą powodować poważne konsekwencje. Inne węglowodany występują w surowicy krwi w śladowych ilościach, dla przykładu fruktoza na poziomie mniej więcej 0,01 mmola, glukoza gdybyśmy to przenieśli na mmole to jest około 5-7 mmol/l czyli kilkaset razy więcej. Inne węglowodany też nie mają większego znaczenia. Dlaczego stężenie glukozy musi być utrzymywane w tak wąskim przedziale? Jeżeli będziemy mieli stężenie glukozy wyższe, to dochodzi do nieenzymatycznego procesu przyłączania glukozy do różnych białek, szczególnie bogatych w lizynę, czyli tzw. procesu glikacji białek, który prowadzi do zmiany właściwości białek np. do inaktywacji enzymu albo zmiany funkcji danego białka. Natomiast ten proces może prowadzić później do rozwoju innych patologii np. do miażdżycy tętnic. Natomiast , gdy stężenie glukozy będzie niższe pojawi się problem ze strony tkanek, które są zależne od glukozy. Takich tkanek mamy niewiele. Do tych tkanek później przejdę. Drugi cukier, który też występuje w organizmie w dość znaczącym stężeniu, ale dużo niższym niż glukoza to jest galaktoza. Ona może być metabolizowana w naszym organizmie do glukozy i odwrotnie - glukoza może być metabolizowana do galaktozy, ponieważ proces ten wymaga tylko zmiany grupy OH przy węglu C4 i dzięki temu odpowiednia epimeraza jest w stanie bardzo łatwo to zrobić. Cały proces przemiany glukozy w galaktozę wygląda tak jak jest tu przedstawione (slajd). Generalnie w przypadku metabolizmu, a w przypadku metabolizmu węglowodanów w szczególności zawsze pierwszym etapem metabolizmu jest fosforylacja czyli aktywacja danej cząsteczki, czyli jeżeli chcemy galaktozę przekształcić w glukozę musimy ją aktywować i to jest enzym który nazywa się galaktokinaza. Generalnie takie enzymy, które powodują aktywację cząsteczek węglowodanów które zazwyczaj mają 6 atomów węgla nazywamy heksokinazami także ta tutaj pokazana galaktokinaza jest jednym z przykładów heksokinazy. Powoduje ona przekształcenie galaktozy w galaktozo-1-fosforan, który następnie ulega przyłączaniu do UTP i tworzy się UDP-galaktoza. Na taką UDP-galaktozę może zadziałać epimeraza, która będzie powodowała przekształcenie UDP-galaktozy w UDP-glukozę i odwrotnie. Państwo widzicie proces przekształcenia jednego w drugie jest procesem niewymagającym żadnego nakładu energii, bo to jest tylko izomeryzacja związku. W związku z tym istnieje pewna równowaga między UDP-glukozą i UDP-galaktozą i teraz jeżeli z tej komórki coś będzie nam np. produkt tej reakcji czyli UDP-glukozę pobierać to w tym momencie tego produktu będzie mniej i większa część galaktozy będzie przekształcania w UDP-glukozę i odwrotnie jeżeli chodzi o nadmiar glukozy, a szczególnie glukozo-1-fosforanu to w tym momencie będzie powstawała duża ilość UDP-glukozy, która będzie ulegać izomeryzacji do UPD-galaktozy. Sama galaktoza jest nam potrzebna generalnie do tego, żeby przeprowadzać modyfikacje posttranslacyjnej białek, między innymi proces glikozylacji białek. Wiele białek ulega temu procesowi i jednym z cukrów, które są przyłączane jest właśnie w bardzo dużej części galaktoza. No i w opozycji proces który jest nieenzymatyczny, o którym będziemy mówili w przyszłości to jest proces glikacji. Teraz popatrzymy na funkcje glukozy w naszym organizmie, no to proszę zobaczyć. Pierwszą funkcją jest funkcja energetyczna, jakbyśmy popatrzyli na ilość glukozy która w postaci glikogenu jest magazynowana w naszym organizmie to wątrobie jest ok. 70 gramów natomiast w mięśniach, ze względu na zdecydowanie większą masę mięśniową jest to 120gramów, tylko proszę też pamiętać o tym, że istnieją różnice w glikogenie mięśniowym i wątrobowym, a mianowicie na skutek niedoboru niektórych enzymów mięśnie nie są w stanie uwalniać glukozy do krwi, w związku z tym cały glikogen, który znajduje się w mięśniach może być wykorzystywany do biosyntezy glukozy, która musi w tym mięśniu być spalona i mięsień nie może nam uwalniać glukozy do układu krążenia, może ją metabolizować w postaci beztlenowej do kwasu mlekowego i dopiero kwas mlekowy może uwolnić się i opuścić komórkę mięśniową. Natomiast w wątrobie glikogen, którego jest zdecydowanie mniej ma możliwość przekształcenia w glukozę, która następnie ulega defosforylacji i w postaci wolnej glukozy trafia do układu krążenia, stąd też glikogen wątrobowy może być dawcą glukozy dla różnych innych komórek poza wątrobowych, to jest dosyć istotne w okresach między posiłkowych i głodzenia, ponieważ zapewnia nam stały poziom węglowodanów we krwi, ale gdybyśmy popatrzyli na ilość kalorii która w ten sposób jest gromadzona, to proszę zauważyć, że tu właściwie mamy jakieś 700 kilokalorii natomiast w przypadku tłuszczów mamy zgromadzone 135 tysięcy kilokalorii. Natomiast biorąc nawet średnią dietę, nasze dzienne zapotrzebowanie na kalorie, w zależności od tego co robimy wynosi pewnie 1500 do kilku tysięcy kilokalorii, średnio niech to będzie jakieś 2 tysiące kilokalorii, to widzimy, że ilość energii zgromadzona w tłuszczach starcza nam na mniej więcej 2/3 miesiące życia, a ilość glikogenu zawarta w mięśniach i wątrobie nie jest wystarczająca do przeżycia jednego dnia. Także widzicie państwo glikogen, co prawda mówi się, że jest to pewien związek zapasowy energetyczny, tak naprawdę nie stanowi on istotnego zapasu energii jest on wykorzystywany do innych celów. Jakich? Mianowicie mówiłem państwu że są tkanki które są absolutnie zależne od glukozy. Akurat tutaj na tym slajdzie macie państwo podane tkanki, które nie są ściśle zależne od glukozy. Jak widzicie część glukozy zużywa nasz mózg, to bardzo istotne żeby pamiętać, że nie zależnie od tego czy dużo myślimy, czy mało myślimy, czy z niego w ogóle korzystamy, to ilość energii którą zużywa mózg jest zawsze taka sama, czyli generalnie ktoś kto pracuje bardziej umysłowo nie potrzebuje więcej jeść, ponieważ jego mózg i tak zużywa tyle samo energii i to jest związane z tym, że większość energii którą mózg zużywa jest zużywana na działanie ATPazy sodowo-potasowej, czyli na utrzymywaniu gradientu jonów sodowych i potasowych przez błonę neuronu, w efekcie, czy myślimy czy nie ten gradient jest mniej więcej taki sam i to nie powoduje istotnego zwiększonego zużycia energii, miejscami powoduje, ale w jak uśrednimy całość, to się okaże, że zużyta energia jest taka sama. Niewielkie ilości glukozy są potrzebne tkance tłuszczowej, jak państwo myślą do czego? No jak popatrzymy na strukturę tłuszczu to jest to ester kwasu tłuszczowego no i glicerolu, a glicerol otrzymujemy właśnie z węglowodanów, a konkretnie z glukozy i nie ma innej ilości jego syntezy, w związku z tym aby syntetyzować tłuszcz musimy pobierać niewielkie ilości glukozy, która będzie przekształcona w glicerol i będzie stanowić szkielet, który ulegnie estryfikacji kwasami tłuszczowymi. Spore ilości glukozy zużywają nam mięśnie, oczywiście nie muszą tego robić ponieważ mogą zużywać także inne surowce energetyczne, kwasy tłuszczowe, niemniej jednak jest to bardzo istotne. Dlaczego? Dlatego, że jeśli siedzimy i nic nie robimy, nie ruszamy się to w tym momencie ta glukoza, znaczna część glukozy, którą zużywają mięśnie nie jest przez nie zużywana. Co się w związku z tym z nią dzieje? Jest ona wychwytywana przez wątrobę, która nie może z niej syntetyzować glikogenu, ponieważ on fizycznie już się nie ma gdzie pomieścić, w związku z tym glukoza jest zamieniana w acetylo-CoA, z którego syntetyzowane są wolne kwasy tłuszczowe i triglicerydy, które następnie trafiają do układu krążenia, wolne kwasy tłuszczowe pobiera tkanka tłuszczowa i odkłada. W związku z tym jeśli spożywamy dużą ilość węglowodanów i się nie ruszamy, nasze mięśnie efektywnie nie spalają, to w tym momencie dochodzi do odkładania się dużej ilości tkanki tłuszczowej. Z tych tkanek, które macie tutaj wymienione od glukozy bardzo zależna jest właściwie tylko tkanka mózgowa. Jeżeli stężenie glukozy jest zbyt niskie to w tym momencie ilość energii jaką może ona zsyntetyzować jest niewystarczająca. Nie jest w stanie pobrać wystarczającej ilości glukozy no i pojawia się problem. Częściowo mózg jednak może zastępować glukozę innymi substancjami energetycznymi i są to głownie ciała ketonowe, o których będziemy mówili w przyszłości. W związku z tym u osób, które nie mają wystarczającej ilości glukozy dochodzi do ketozy, tworzą się ciała ketonowe, które są alternatywnym surowcem spalania dla mózgu. W tym momencie może on zmniejszać swoje zapotrzebowanie na glukozę. Natomiast nie ma tutaj pokazanej innej tkanki, która jest od glukozy bardzo zależna, właściwie w 100% zależna, która nie może zastępować glukozy innymi substancjami, właściwie niczym. Jak Państwo sądzicie, która to jest tkanka? Słucham? Ktoś tam z tyłu dobrze powiedział. Tak, erytrocyty, ogólnie komórki krwi, zarówno erytrocyty jak i leukocyty, ale leukocyty w mniejszym stopniu – potencjalnie mogą one metabolizować coś innego, ale tylko potencjalnie. Natomiast absolutnie erytrocyty nie mogą zastąpić glukozy niczym innym. To jest związane z tym, że erytrocyty nie posiadają enzymów łańcucha oddechowego, w związku z tym nie są w stanie utleniać różnych substancji, tam końcowym akceptorem dla równoważników redukcyjnych nie może być tlen, po prostu nie ma tych szlaków metabolicznych i w związku z tym erytrocyty czerpią całą energię z metabolizmu beztlenowego glukozy. W efekcie jeżeli glukozy we krwi jest bardzo mało to nie mogą one syntetyzować wystarczającej ilości energii, która jest potrzebna do utrzymywania gradientu jonów przez błonę, w efekcie dochodzi do napływu wody do wnętrza erytrocytów, tworzenia sferocytów a następnie lizy komórek. Także oczywiście in vivo do takich skrajnych sytuacji nie dochodzi natomiast in vitro ma to znaczenie wtedy kiedy na przykład pobiera się krew, żeby ją później przetoczyć, dodaje się tam właśnie płynu bogatego w glukozę. Dzięki temu ta krew może być przechowywana dłużej, ponieważ w niskiej temperaturze erytrocyty mają oczywiście zwolniony metabolzim, niemniej jednak mają w tym momencie wystarczający dowóz glukozy co zwiększa trwałość takiego preparatu.
I tak jak państwu powiedziałem, ważne jest odpowiednie stężenie glukozy czyli tak zwana euglikemia to jest mniej więcej 60- 70 do 90, górna granica jest istotna czyli do 90 mg/dl. Jeżeli mamy powyżej 90 mg/dl, zaczyna pojawiać się problem, jest to pierwszy sygnał do tego, że u naszego pacjenta w przyszłości może rozwinąć się cukrzyca. Z drugiej strony niezwykle istotny stan to jest hipoglikemia. Ona jest różnie zdefiniowana, ale jest to mniej więcej 45 mg/dl, natomiast należy pamiętać, że istnieje bardzo duża osobnicza wrażliwość na tolerancję niskiego stężenia glukozy. Przy tych 45 mg/dl u niektórych osób pojawiają się silne objawy hipoglikemii lub może nawet wystąpić śpiączka, a u innych osób objawy będą bardzo dyskretne lub nie będą występować wcale. I to jest niestety dla nas bardzo duży problem, dlatego, że jeśli przeoczymy te pierwsze objawy hipoglikemii, to dochodzi do ich nasilenia a ponieważ neurony są bardzo zależne od stężenia glukozy w związku z tym dochodzi do stopniowego obumierania neuronów – tych które cechują się najszybszym metabolizmem, czyli głównie neuronów korowych. W efekcie po każdym takim epizodzie hipoglikemii tracimy część neuronów, co później, po jakimś czasie, oczywiście dłuższym czasie wpływa na nasze możliwości intelektualne. Bardzo istotna jest także glikemia poposiłkowa. Generalnie należy przyjąć, że po posiłku stężenie glukozy, w 2 godziny konkretnie po posiłku u zdrowego człowieka nie powinno przekraczać 140 mg/dl. Jeżeli przekroczy, to jest to pewien sygnał, że mamy do czynienia z patologią, o tym będziemy mówić szczegółowo na ćwiczeniach. Natomiast jeżeli jest ono powyżej 200 mg/dl to mamy do czynienia z cukrzycą.
6. GLUTy.

No i teraz, żeby utrzymać to stężenie glukozy na ściśle określonym poziomie, potrzebujemy różnych hormonów, które będą precyzyjnie kontrolować gospodarkę węglowodanową. A te hormony będą z kolei działały na tak zwane glukotransportery, czyli białka, które znajdują się w błonie komórkowej, których funkcją jest transport glukozy. No i teraz te glukotransportery zwane w skrócie GLUTami dzieli się na kilka typów, ponieważ mają one różne funkcje. Zbudowane są generalnie dość podobnie natomiast to co warto wiedzieć to to, że są transporterami znajdującymi się w błonie, które działają na zasadzie dyfuzji ułatwionej. Czyli do transportu glukozy z udziałem tych glukotransporterów nie jest wymagana bezpośrednio energia, one zawsze transportują zgodnie z gradientem. Ponieważ komórka zawsze zużywa glukozę w związku z tym w naturalny sposób stężenie glukozy w komórce jest niższe niż w osoczu w związku z tym jeśli pojawi się transporter w błonie komórkowej to w tym momencie glukoza z osocza zaczyna napływać do wnętrza komórki. No i jak te glukotransportery możemy podzielić? To jest dla nas dosyć istotne z przyczyn, czysto praktycznych. Pierwszy glukotransporter nazwany GLUT1 jak widzicie państwo występuje w takich tkankach jak erytrocyty, mózg oraz nerka. Jest on odpowiedzialny za wychwyt glukozy i za to, żeby te tkanki funkcjonowały w warunkach spoczynkowych. Dzięki temu, że mają lepszą wnikliwość glukozy przy pomocy glukotransportera pierwszego jest ona wychwytywana i komórka jest w nią zaopatrywana. Kolejny glukotransporter, o którym już mówiłem, to jest GLUT2 jak widzicie Państwo występuje on też w nerkach, wątrobie, trzustce, ale generalnie występuje on w komórkach, w których glukoza może z wnętrza komórki wypływać na zewnątrz. I taką sytuację mamy w enterocycie- podczas wchłaniania dochodzi do dużej ilości, dużego stężenia glukozy wewnątrz komórki , a przy pomocy GLUT2 ona jest w stanie opuścić tą komórkę i dostać się do osocza krwi. Podobna sytuacja występuje w komórkach cewek nerkowych gdzie one reabsorbują glukozę z moczu pierwotnego, stężenie glukozy w komórce cewkowej jest wysokie no i przez GLUT2 udaje się ją w tym momencie wypchnąć do osocza. Powinowactwo do transportera 2 dla glukozy jest stosunkowo niskie i to co jest bardzo ważne, druga jeszcze lokalizacja mianowicie komórki beta wysp trzustkowych. Ja o tym też w przyszłym tygodniu będę jeszcze mówił przy regulacji wydzielania insuliny. Mianowicie dzięki temu komórki beta wysp trzustkowych mogą wykrywać jakie jest stężenie glukozy we krwi i adekwatnie wydzielać insulinę. Kolejny glukotransporter– GLUT typu 5. Występuje głównie w mózgu i w nerce, odpowiedzialny jest za wychwyt glukozy. On nie ma aż takiego znaczenia i je na razie pominiemy.
Natomiast jednym z jeszcze bardziej istotnych transporterów, czyli drugi był bardzo istotny, pierwszy jest też istotny, jednym z najistotniejszych jest GLUT typu 4. On występuje głównie w mięśniach i w tkance tłuszczowej. On jest istotny, dlatego że jest on odpowiedzialny za wychwyt glukozy przez te komórki, ale ten wychwyt jest stymulowany insuliną. To znaczy, że w komórkach, które nie są stymulowane insuliną nie ma tego transportera, w związku z tym one będą w bardzo ograniczony sposób pobierały glukozę z krwi. Natomiast w momencie, kiedy dochodzi do wydzielania insuliny dochodzi do wzrostu ekspresji glukotransportera 4 i takie komórki jak mięśnie czy tkanka tłuszczowa zaczynają intensywnie pobierać glukozę z układu krążenia. I to powoduje, że właśnie pod wpływem insuliny dochodzi do obniżenia stężenia glukozy. Dzięki temu dochodzi do wzrostu ekspresji tego glukotransportera. W efekcie, jeżeli z jakiegoś powodu w odpowiedzi na insulinę nie dochodzi do wzrostu ekspresji GLUT-4 to w tym momencie insulina nie będzie miała działania hipoglikemizującego. I z taką sytuacją spotykamy się u osób, u których występuje tak zwana insulinooporność, czyli u osób z cukrzycą, najczęściej typu 2, i też stanami przedcukrzycowymi. One wydzielają bardzo dużo insuliny, ale taki sygnał nie jest w stanie stymulować glukotransportera-4 i w efekcie te komórki nie pobierają glukozy. Czyli wydzielanie insuliny nie towarzyszy obniżeniu stężenia glukozy we krwi.
No i glukotransporter typu 5. On jest odpowiedzialny głównie za wchłanianie glukozy i fruktozy, przede wszystkim fruktozy. Niemniej jednak powinowactwo do tych węglowodanów dla niego jest niezwykle małe.
O tym już trochę powiedziałem, to możemy przyspieszyć, to sobie to pomińmy na razie.
GLUT-4 jak państwu powiedziałem jego ekspresja następuje pod wpływem insuliny i w ten sposób to się odbywa.
A to jest receptor insulinowy na komórkach. On występuje praktycznie na wszystkich komórkach, ale w tym kontekście jest on dla nas istotny, jego występowanie na komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych oraz adipocytów. W wyniku połączenia z insuliną dochodzi do aktywacji kaskady kinaz, o której mówiliśmy w poprzednim semestrze. I w jego wyniku do aktywacji dwóch kinaz: kinazy AKT oraz tzw. kinazy białkowej C. Sam glukotransporter typu 4 w tych komórkach występuje w postaci preformowanej, w postaci pęcherzyków, które znajdują się wewnątrz komórki, np. miocytu poprzecznie prążkowanego. Pod wpływem aktywacji tych kinaz dochodzi do aktywacji białek Rab, które powodują migrację tych pęcherzyków do błony, a następnie fuzję z błoną. W efekcie po zadziałaniu insuliny na błonie komórki mięśniowej zaczynają pojawiać się glukotransportery typu 4. W efekcie, jeżeli ktoś ma wysokie stężenie glukozy to ta glukoza napływa do wnętrza komórki i w efekcie w płynie pozakomórkowym, czyli dokładnie w osoczu krwi, stężenie glukozy maleje, rośnie w komórce miocytu. On (miocyt) może tą glukozę wykorzystać albo do biosyntezy glikogenu, który może sobie zmagazynować, albo może ją spalić, jeżeli pracuje prawda? Jeżeli na przykład wykonujemy wysiłek fizyczny. Z kolei, jeżeli insuliny nam zaczyna brakować to w tym momencie dochodzi właśnie do wpuklenia tej błony, endocytozy tych transporterów, no i w efekcie one zaczynają być ukryte wewnątrz cytoplazmy, no i w efekcie komórka przestaje nam pobierać glukozę. Tak się dzieje w okresach, kiedy nie mamy dowozu glukozy z przewodu pokarmowego i zaczynamy oszczędzać tą glukozę. W tym momencie, żeby nie doprowadzić do hipoglikemi poprzez to, że np. mięśnie pracujące zaczną duże te ilości glukozy zużytkowywać, właśnie dochodzi do wchłonięcia schowanych tych kanałów transportujących glukozę i w tym momencie komórki te przestają pobierać z osocza krwi i ta glukoza staje się dostępna dla innych komórek, dla których jest bardziej potrzebna, czyli właśnie dla neuronów i dla erytrocytów. Ten proces może oczywiście ulegać zaburzeniu, przy czym jeżeli ulega zaburzeniu to ulega zaburzeniu na tym etapie, czyli na etapie przekazywania sygnału receptora insulinowego na białka substraty i póżniej na kinazy. Państwo pamiętacie – to przekazywanie sygnału polega na kolejnych fosforylacjach białek. W związku z tym czynniki, które zaburzają te procesy fosforylacji albo powodują defosforylację tych białek będą hamować odpowiedź komórek na działanie insuliny i będą wywoływać insulinooporność.
GLUT-5 to jak państwu mówiłem – ekspresja w enterocytach, komórkach mózgu, tkance nerwowej. Generalnie powinowactwo małe, przede wszystkim jest to powinowactwo właśnie do fruktozy i bierze on udział we wchłanianiu fruktozy. Ale występują także inne glukotransportery. Które przewrotnie nazywają się glukotransporterami, tak też ukazany GLUT-9, ale ich główną funkcją wcale nie jest transport glukozy, fruktozy. Mają one do węglowodanów bardzo niskie powinowactwo, ale np. GLUT-9 jego główną funkcją jest transport kwasu moczowego i jego reabsorbcja zwrotna w cewkach nerkowych. I znowu, jeżeli dochodzi do mutacji albo zmniejszenia ekspresji GLUT-9 to w tym momencie dochodzi do zwiększonej utraty kwasu moczowego drogą nerkową i w efekcie zmniejszonego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. To ma dla nas pewne znaczenie, ponieważ kwas moczowy, o którym będziemy w przyszłości mówić, ma pewne działanie antyoksydacyjne i jest dla nas korzystny. GLUT-7 – funkcje nieznane – o tym możemy zapomnieć. GLUT-8 może z punktu widzenia fizjologii jest bardziej isotny – też możemy zapomnieć. GLUT-13 też taka ciekawostka. Głównie właśnie, mimo, że glukotransporter, głównie zajmuje się transportem mioinozytolu. Dobra. Nasz czas minął.