Histologia

Dr. Czekaj

Transdukcja sygnałowa

Chodzi o sposób komunikacji międzykomórkowej w różnych tkankach, zależnie od odległości są one bardzo rózne. Komórki w tkankach poza tym że są zespolone ze sobą, mają też złącza umożliwiające komunikację pomiędzy cytoplazmami komórek. Jest to komunikacja lokalna. Drugi poziom sygnalizacji to jest przesyłanie sygnałów na poziomie komórki ze środ. Zew. Do wew. Jest to poziom transdukcji sygnałów. Jeśli chodzi o moz. Przesyłania sygnałów międzykomórkowych wyróżniamy:

• Autokrynie

• Parakrynie

• Endokrynie

• Jukstakrynie

• Synaptyczne

• Neksusy

Komunikacja zapewniona jest przez wytworzenie sygnału chemicznego kompatybilnego z receptorem docelowej komórki. Zapewnia to skuteczne przesyłanie sygnałów – celowane. W najprostszym przypadku komórka jest źródłem i odbiorcą sygnału jednocześnie – autokrynia. Drugi przypadek to parakrynia – komórki które przekazują sobie sygnał są połozone blisko siebie i jedna jest producentem ligandu a komórka w pobliżu posiada receptor dla danego ligandu. Kolejny przykład to jukstakrynowe wydzielanie dotyczące kom. Sąsiadujących. Cząsteczka ligandu pozostaje związana z błoną komórkową producenta a posiadająca odpowiedni receptor komórka sąsiednia łączy się z tym ligandem. Podobne, wymagające małej odległości międzykomórkowej połączenie, to neksus. Są to kanały pomiędzy komórkami umożliwiające przesyłanie sygnałów. Najbardziej znany i eksponowany to komunikacja endokrynna gdzie znacznie oddalone komórki, producent hormonu i odbiorca z receptorem reagujący na dany hormon są oddaleni od siebie. A drogą łączącą jest krew. Ostatnim rodzajem komunikacji międzykomórkowej jest to połączenie synaptyczne podobne do neksusa czy parakryni. Jest to bowiem komunikacją między dwiema komórkami za pomocą struktury – synapsy. Jest to komunikacja bardzo celowana wymagająca ścisłego związku. Wyróżnia się:

• Synapsy elektryczne – leżą bardzo blisko siebie, brak ligandu chemicznego. Przekaźnikiem jest fala depolaryzacyjna

• Synapsy chemiczne.

Sygnał jakim jest cząsteczka chemiczna, docierając do komórki musi zostać przeniesiony z otoczenia do jej środowiska wewnętrznego aby był efektywny. Receptory mogą mieć różna lokalizacje i zależy to w dużej mierze od natury chemicznej ligandu. Np. dla białek muszą znajdować się na błonie cytoplazmatycznej ale np. sterydy mające duże powinowactwo do fosfolipidów mogą łatwo pokonywac tą błonę i wtedy receptory znajdują się na terenie cytoplazmy albo wgle w jądrze. Często warunkiem skutecznego oddziałowywania jest dimeryzacja – jedna cząsteczka receptora nie wystarcza i receptory się muszą połączyć w pary – zdimeryzować.

W oddziaływaniach pomiędzy ligandem i receptorem dużą rolę odgrywa dopasowanie przestrzenne obu związków a także oddziaływania:

• Elektrostatyczne

• Jonowe

• Wodore

Co wzmacnia połączenie i aktywuje receptor co powoduje zmianę konformacji przestrzennej jego bądź oligomeryzację - najczęściej w dimery. Medycznie podchodząc do tego problemu, podstawowe przykłady leków będące antagonistami dla danych receptorów – stosowany aby wyłączyć określony, patologiczny szlak komunikacyjny. Stosuje się wtedy związki podobne do naturalnych ligandów co powoduje komplementarne przyłączenie takiej cząsteczki i blokadę receptora na skutek podobnej konformacji przestrzennej:

• Histamina pobudzająca wydzielanie soku żołądkowego może być zablokowana Ranitydyną ( inhibitory receptorów H2)

• Propranolol (antagonista receptorów beta2) blokuje receptor adrenaliny.

Klasyfikacja receptorów:

1. Receptory jonotropowe

2. Receptory aktywujące uk. Enzymatyczne:

   1. Metabotropowoe

   2. Związane z aktywacją kinaz lub fosfataz

   3. Związane z aktywacją proteaz

3. Receptory jądrowe

Jako że często skutkiem aktywacji receptora jest defosforylacja lub fosforylacja określonego białka czyli jego aktywacja. Innym efektem może być aktywacja proteaz rozkładających określone białka. Dwie pierwsze grupy receptorów są receptorami błonowymi ostatnie zaś są receptorami wewnątrzkomórkowych (ligandami najczęściej sterydy~~~~)

RECEPORY JONOTROPOWE

Są to receptory związane z aktywacją kanałów jonowych. Mają one charakter heterooligometryczne (dimeryzować mogą 2 rózne receptory!). Dla nich ligandem są neurotransmitery. Skutki ich aktywacji to po zmianie konformacji zmiana przepływu jonów a następnie depolaryzacja błony postsynaptycznej. Zazwyczaj utożsamiamy taką transdukcję jako przeniesienie sygnału i aktywację reszty błony powodując przejście dalej. Może jednak dojść do hyperpolaryzacji – są to synapsy hamujące wygaszające sygnał. W pierwszym przypadku przekazanie dalej to depolaryzacja zaś hamowanie to hyperpolaryzacja. Przykłady takich receptorów są liczne przede wszystkim są to receptory klasyczne (np. nikotynowy – mediator fizjologiczny acetylocholina ale wrażliwy na obecność nikotyny). Depolaryzacja blony powoduje aktywację receptorów stopki zbudowanych z receptorów T oraz retikulum siateczki endoplazmatycznej otwierając kanały wapniowe i uwalniając do sarkoplazmy jony wapnia.

RECEPTORY METABOTOROPOWE

Są to receptory aktywujące układy enzymatyczne. Są to 7 domenowe białka transbłonowe posiadające szerokie spektrum specyficznych ligandów. Skutkiem ich aktywacji jest de/fosforylacja białek na ternie komórki. Mechanizm działania transdukcji na poziomie receptora jest trochę skomplikowany. Tak duże ligandy jak np. hemokiny nie mogą dostać się do komórki, ale wiążąc się z receptorem uruchamia kaskadę reakcji prowadzącą do odpowiedzi komórki. Ligand w tej metodzie jest przekaźnikiem pierwszego rzędu. Aktywacja receptora powoduje syntezę w komórce przekaźnika 2-rzędu. Ten przekaźnik przejmuje rolę sygnałową na ternie komórki. Receptor uruchamia aktywację Białek G. Białka G mogą spełniać funkcję kanałów jonowych ale przede wszystkim aktywują one enzym efektorowy – znajdujący się w błonie komórkowej – który zajmuje się syntezą przekaźnika 2 rzędu.

Białka G to kompleks 3 białek (alfa, beta i gamma) powiązanych z GDP. Taki kompleks po przyłączeniu ligandu aktywuje się na drodze transformacji GDP w GTP co powoduje dysocjacje kompleksu. Jednostka beta i gamma odłącza się, a podjednostka alfa połączona z GTP przyłącza się do enzymu efektorowego, zachodzi hydroliza GTP do GDP co dzięki uwolnionej energii aktywuje enzym efektorowy co powoduje odłączenie kompleksu alfa-GDP i ponowną syntezę białka G zaś aktywny enzym przeprowadza reakcję syntezy przekaźnika drugiego rzędu.

Dalej sprawa jeszcze bardziej się komplikuje ponieważ mamy różne typy białek G. Skutkuje to wielokierunkowością transdukcji już na etapie białek G. Oznacza to że w zależności od podjednostki alfa występującej w białku G uzyskamy odmienny efekt wewnątrzkomórkowy. Ponieważ różne białka efektorowe są aktywowane różnymi białkami G, otrzymujemy różne sygnały wewnątrzkomórkowe co pozwala na zróżnicowanie szlaków transdukcji sygnałowej.

Skutkami aktywacji enzymów efektorowych są różne szlaki:

- Cyklaza adenylowa – cAMP – Kinaza A

- Cyklaza guanylowa – CGMP – kinaza G

- Fosfolipaza Cbeta – DAG (diacyloglicerol), Inazytylotrifosforan – kinazy C

Tak więc dalsze różnicowanie szlaków odbywa się na poziomie enzymów efektorowych, warunkujących powstanie określonych przekaźników 2 rzędu, który zaś warunkuje aktywację określonej Kinazy (A, G lub C)

RECEPTORY ZWIĄZANE Z KINAZAMI TYROZYNOWYMI

Są to także białka błonowe o szerokim spektrum ligandów (np. czynniki wzrostowe, TNF, interleukiny). Aktywacja tego receptora uruchamia szlaki de/fosforylacyjne a w następstwie aktywację białek regulujących ekspresję określonych genów. Może to także aktywować określone szlaki metaboliczne. Tutaj zasada działania jest trochę inna. Przekaźnik pierwszego rzędu wiąże się z receptorem, który aktywowany aktywuje kinazę tyrozynową która aktywując enzym efektorowy uruchamia przekaźnik drugiego rzędu aktywujący fosfatazy.

Mamy 3 podstawowe typy kinaz tyrozynowych:

1. Kinaza powiązana z receptorem błonowym, aktywacja receptora aktywuje kinazę w obrębie błony, co doprowadza do autofosforylacji receptora co wzmacnia jego aktywację indukując uruchomienie kinaz Src (drugi typ) lub fosfataz lub białek adaptorowych (są to białka które łączą się z receptorami które same w sobie nie spełniają funkcji receptory ale po połączeniu współuczestniczą w ich aktywacji, uruchamiają one szereg różnych szlaków transdukcyjnych.)

2. Kinazy Jak/Tyk powodują one aktywację czynników transkrypcyjnych STAT

Tak więc pierwszy i drugi typ odpowiada za szlaki metaboliczne zaś trzeci za cznniki transkrypcyjne.

RECEPTORY KINAZ SERYNOWO-TREONINOWYCH

Są to także białka komórkowe z ligandem cytokin z rodziny TGF-beta i czynników morfogenetycznych kości BMP. Skutkiem ich aktywacji jest fosforylacja czynników transkrypcyjnych SMAD. Działanie obejmuje reakcję czynnika 1-rzędu, aktywację receptora powoduje aktywację kinaz serynowo-treoninowych a następnie aktywacje czynników transkrypcyjnych. BRAK JEST PRZEK. 2-RZĘDU.

RECEPTORY ZWIĄZANE Z AKTYWACJĄ PROTEAZ.

Jest to dość specyficzny szlak transdukcji. Jego najlepszym przykładem jest szlak poprzedzający apoptozę. Receptory są białkowe zawierają „DEATH DOMAIN” i ligandem są czynniki z rodziny TNF. Domena śmierci umożliwia przyłączenie do receptora białek adaptorowych TRADD i FADD które przy obecności liganda TNF tworzą z receptorem kompleks aktywujący kinazę 8 będącą początkiem całej kaskady kinaz doprowadzających do apoptozy. Kaspazy są właśnie tymi proteazami wewnątrzkomórkowymi.

RECEPTORY JĄDROWE

Mają budowę peptydową ale nie są zlokalizowane w błonie lecz na terenie cytoplazmy. Ligandami są pochodne witamin i przede wszystkim sterydy (hormony tarczycy, pochodne kwasów tłuszczowych) jest to więc szereg związków przenikających bez kłopotu przez błonę. Są one powiązane z białkami HSP (białka szoku termicznego chroniące inne białka przed ekspozycją termiczną. Są istotne także do formowania prawidłowej konfiguracji białek) przyłączenie takiego białka do receptora jądrowego równa się jego dezaktywacji. Natomiast przyłączenie ligandu oznacza odłączenie HSP i translokację do jądra komórkowego gdzie spełnia on rolę czynnika transkrypcyjnego. Przyłącza się on do określonej sekwencji DNA – określanej skrótem HRE. Ulega on homo/heterodimeryzacji co aktywuje ekspresję określonych genów.

RxR – receptor retinoidu X. Ligandem naturalnym jest kwas 9-cis-retinowy. Receptor ten uczestniczy w tworzeniu wielu dimerów z różnymi receptorami.