Na etapie wchłaniania
Lipaza trzustkowa - lek bez recepty ORLISTAT (inhibitor lipazy).
Żółć - detergent, aktywacja lipazy. transport kwasów tłuszczowcyh wzdłuż jelita, wydalanie z organizmu cholesterolu
Lipaza działa w kolipazą (białkiem, kofaktorem)
Fosfolipidy (głównie lecytyna, głównie w jajku) - fosfolipaza
Cholesterol w postaci estrów, esteraza
Przejście do fazy wodnej micelli → DG, MG (2-monogliceryd).
Cholesterol niezestryfikowany wchłonięty - znowu estryfikowany przez ACAT (transferaza acyloCoA:cholesterol tranferaza estryfikująca cholesterol w różnych komórkach)
2-monogliceryd (szlak monoglicerolowy - estr
sER - resynteza TG → aparat Golgi - spotkanie z białkami pochodzącymi z rER (głównie B48) → chylomikrony.
Cholesterol z pokarmu (1/3 jelitowego) - średnio 300-700mg na dobę (optymalnie 400mg, zależy od wieku i tryby życia).
Cholesterol z żółci (2/3 jelitowego: kwasy żółciowe + cholesterol) - jedyny szlak wydalania, synteza kwasów żółciowych.
50% ulega ponownemu wchłonięciu (kwasów żółciowych aż 9x%).
Blokując to wchłanianie → wątroba nie ma substratu do syntez i pobiera cholesterol z krwi.
Błonnik - celuloza ścian komórek roślinnych, ma zdolność pobudzania perystaltyki jelita i wiąże FA i wiąże (w pewnym sesnei) cholesterol → więcej Ch i FA jest usuwane z jelita
Żywice jonowymienne - koleptykol, (...) wiążą w większym stopniu. Polimery z jonami chlorkowymi, które wymieniają się na kwasy żółciowe →
Sterole roślinne - fitosterol, sitosterol - z błon komórkowych roślinnych (jak cholesterol błon zwierzęcych), ma podobny metabolizm, krócej zalega w organizmie. Oleje roślinne, drogie masła i margaryny.
“Obniżają stężenie cholesterolu” -
bardziej hydrofilne, do micelli nie przyłącza się cholesterol
blokują NPC1
zwiększają ekspresję ABCG5 i ABCG8 - białek receptorowych odpowiedzialnych za zwrotny przekaz cholesterolu z enterocytu do światła jelita - wyrzucających cholesterol.
Mniej zalegają w krążeniu, a szybciej do wątroby → wydalenie
ApoB48 i ApoB100 - obydwie mają tą samą matrycę mRNA, ale B100 do końca - białko duże, a B48 - transkrypcja blokowana wcześniej i skrócenie białka.
Niemann-Pick C1 Like 1
gen NPCL1L1
Sekwencja DNA wskazuje na
białko błonowe na powierzchni komórki
homologiczne z białkiem Niemann-Pickk C1, który bierze udział w transporcie cholesterolu
ekspresja regulowana przez cholesterol
zawiera domenę wrażliwą na sterole
ezetimib
ekspresja organiczona do proksymalnej części jelita cienkiego (**ale też hepatocyty1)
wchłanianie toksyn
ABCG - wyrzucają cholesterol do światła (?)
Met cholesterolu
enterocyt → chylomikrony
hepatocyt → VLDL
astrocyt → sekrecja lipoprotein OUN
osocze: TG, fosfolipidy (lecytyna), cholesterol wolny i zestr.
Lipoproteiny mogą krążyć we krwi - część niepolarna do TG i niezestr cholesterol
Ultrawirowanie
chylomikrony 0,98
VLDL (preb-lp) 1,006
IDL 1,006-1,019
LDL 1,019-1,063
HDL 1,063-1,210
Elektroforeza
nie uzyskujemy frakcji LDL, HDL i in. tylko odpowiedniki - alfa, beta, prebeta
LDL z beta-globulinami osocza
VLDL z alfa2-globulinami
HDL z alfa1-globulinami
Apolipoproteiny
Strulturalna
udział w syntezie Lp
apoB48 tylko jelito → chylomikrony,
apoB100 tylko wątroba → VLDL
Aktywacja inhibicja enzymów: LPL, HTGL, CETP, LCAT, ACAT
Ligandy receptorów
| Apo | kDa | Występowanie | Funkcja |
| A-I | 28 | HDL, ChM | aktywacja LCAT |
| AII | 17 | HDL | regulacja HPL |
| A-IV | 46 | VHDL, HDL, ChM | aktwacja LCAT |
| A-V | 41,2 | HDL, ChM | aktywacja LPL, hamowanie HTGL |
| B-100 | 512 | VLDL, LDL | wydzielanie TG, klirens LDL |
| B-48 | 241 | ChM | wydzielanie TG |
| C-I | 6,6 | HDL, VLDL, ChM | aktywacja LCAT |
| C-II | 8,8 | HDL, VLDL, ChM | aktywator LPL |
| C-III | 8,7 | HDL, VLDL, ChM | klirens ChM i remnantów VLDL |
| D | 33 | HDL | aktywacja LCAT, stabilizacja |
| E | 45 | HDL, VLDL | klirens remnantów ChM i VLDL, remodeling tkanek, reakcje immunologiczne |
| F | 28 | HDL, LDL | ? |
| G | 72 | VHDL, HDL | ? |
| H | 43-54 | VHDL, HDL, ChM, LDL | aktywacja LPL, odpowiedź płytek na ADP |
| J | 70 | VHDL, HDL | ? |
Zawartości poszczególnych lipoprotein:
| Chylomikron | VLDL | LDL | ||
| TG | 90-95 | 50-65 | pffffffff | |
| CE | 2-4 | 8-14 | ||
| PL | 2-6 | 12-16 | ||
| C | 4-7 | |||
| Białka | 1-2 | 5-10 |
Chylomikrony
powstają w jelicie
wyst we krwi tylko po posiłku (na czczo brak - po 16h diety zerowej do wykonania panelu lipidowego)
bogate w trójglicerydy pokarmowe
od HDL dostaje np ApoCII, E
w krązeniu działają LPL - uwalnia bardzo dużo FA, odrywają się białka (niepotrzebne już do utrzymywania struktury) → chylomikron resztkowy (żółty = cholesterol)
aktywatorem LPL jest Apo-CII
przytwierdzenie przez białka adhezyjne ChM do śródbłonka → działa LPL
FFA w połączeniu z albuminami → mięśnie (energia), tkanka tłuszczowa (odkładanie), wątroba (resynteza TG)
lipaza aktywowaa przez fosfolipidy, heparynę, u kobiet aktywniejsza
Powstają remnanty chylomikronów → wątroba, gdzie
łączenie z białkami macierzy z pewnym opóźnieniem resorbcja przez hepatocyty
bezpośrednio przez receptory (ligand ApoE) dostają się do wnetrza
VLDL
transportują TG z wątroby na obwód (endogenne TG)
ApoB100, ApoE
TG w SER, białka w RER → aparat golgi
za dużo białek, za mało lipidów → zaburzenia
po wydzieleniu z wątroby spotykają HDL i odbierają od nich apolipoproteiny i estry cholesterolu (za pomocą CETP) oddając im triglicerydy - w zależności od potrzeby.
remnanty VLDL
⅔ → apoB/E wychwytuje w wątrobie
⅓ → w okolicach wątroby hydroliza TG przez HTGL i powstają z nich LDL (bo zostaje sam cholesterol).
ApoB100 rzadko ulega modyfikacjom
ApoE - często. Występują 3 formy E2, E3, E4 (różnią się pojedynczym aminokwasem w stos. do E3).
E3/E3 - sprawny wychwyt w wątrobie i wszystko ok
E4/E4
E2/E2
ApoE2
94% osób z pierwotną hiperlipoproteinemią typu III. LDL wchodzi zamiast ...
zwiększa ryzyko CVD
ryzyko zależne od innych czynników
ApoE4
ryzyko choroby Alzheimera
Lp aterogenne - LDL VLDL
LDL
dużo cholesterolu zestryfikowanego
wyłącznie ApoB100
75% - wychwyt przez wątrobę
25% - wychwyt przez tkanki obwodowe, wymagające cholesterolu - przez receptor wysokiego powinowactwa, precyzyjnie regulowany
Jądra, jajniki, łożysko...
Receptory B/E - przyłączenie LDL - pęcherzyk okryty klatryną i internalizacja receptora wraz z LDL - powstaje endosom, działają enzymy lizosomalne - rozpad ApoB100 uwalnia aminokwasy, uwalnia się cholesterol
cholesterol
wpływa na ekspresję białek receptorowych (dużo Ch → hamowanie i nie powstaje receptor)
hamowanie reduktazy HMG-CoA
aktywacja ACAT - enzym tworzący estry cholesterolu
| Cholesterol w-kom | Biosynteza LDLR | Receptorowy wychwyt LDL | Aktywność HMG-CoA | Aktywność ACAT |
| Wysoki | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ |
| Niski | ↑ | ↑ | ↑ | ↓ |
Receptor apoB/E
skomplikowana budowa, wiele domen
regulacja transkrypcji
zmieniony cholesterol łączy się z promotorem inhibitora → hamowanie transkrypcji
brak cholesterolu → odblokowany gen receptorowy → ekspresja receptora
w chwili urodzenia LDL 20 mg% co całkowicie wysyca receptor (100%-owo) apoB/E → nie da się obniżyć tak nisko, więc jest to bezpieczne
Modyfikacje apob100
utlenienie - z powodu dużej liczby wolnych rodników → nie pasuje do receptora
glikacja - zwiększa utlenienie → glikooksydacja
angiotensynizacja
homocysteina - B6, B12, kwas foliowy → hiperhomocysteinemia, a Hcy wiąże się z Lp → tiolowane
wprost proporcjonalnie do czasu pobytu w osoczu
Miażdżyca - LDL
hamuje syntezę NO, prostacyklin
pobudzanie syntezy endotelin (wazokonstrykcja), tromboksanu (zakrzepowe)
receptory scavenger na makrofagach (niskiego powinowactwa) - zmienia się ich metabolizm, zaczynają produkować pod śb enzymy odpowiedzialne za proliferację śb (smc?) metaloproteazy.
SMC produkują kolagen, elastyna → stabilna blaszka miażdzycowa
Elastynaza, kolagenazy → destabilizacja, pęknięcie
Wzrost stężenia CRP
Podtypy LDL
Podtyp A LDL - duże
mniej białka, więcej lipidów
Small dense LDL (sdLDL) = podtyp B - małe gęste
więcej apoB100, mniej cholesterolu
małe powinowactwo do receptora
długi okres półtrwania
naciekanie sciany naczyniowej
silnie wiąże proteoglikany
modyfikacje m.in. oksydacja
łatwiejszy wychwyt przez receptory scavenger
powstają zwłaszcza w podwyższonym stężeniu insuliny
HDL
powstają głównie w wątrobie i jelicie, ale też wszędzie indziej
wątroba → białka apoAI i apoAII → wychwytują wolny cholesterol i PL i powstają pre-beta-HDL (niskotłuszczowe)
dalszy wychwyt cholesterolu → dyskoidalny HDL
działanie LCAT - estryfikacja cholesterolu, a CE wchodzą do rdzenia → kulisty HDL
zwrotny transport cholesterolu
mogą zabierać cholesterol od makrofagów, a nie tylko tkanek
receptor ABC - drzwi obrotowe przekazujące cholesterol na ApoA. Podobne do receptora sulfonylomocznika. ABCA1 ABCG1
SR-B1
HDL2
silny odbiorca cholesterolu
gęstość 1,063 - 1,125 gm/ml
relatywnie duże (8,8-13 nm) w NMR
głównie apoA-I
w GGE frakcje HDL2a i 2b
HDL3
mały udział w transporcie zwrotnym cholesterolu z tkanek pozawątrobowych
gęstość 1,125 - 1,21 gm/ml
małe (7,3 - 8,2 nm) w NMR
głównie apoA-I i apoA-II
Cykl HDL
LCAT produkowany w wątrobie, jej choroby moga prowadzić do zaburzeń, coś apoE i CII
na HDL2a działa CETP i przekazują cholesterol na VLDL i poprzez nie do wątroby
CETP - hamowany przez alkohol, insulina zwiększa syntezę
na HDL2b działa lipaza wątrobowa, wraca do HDL3
SR-B1
ekspresja w wątrobie i nadnerczach
bierze udział w zwrotnym transporcie cząstek HDL
wiąże się także ze zmodyfikowanymi cząstkami HDL
w patologii - ekspresja w VSMC, EC, makrofagach
bierze udział w internalizacji wirusa HCV
brak
około dwukrotny wzrost stężenia cholesterolu
nagromadzenie zmodyfikowanych HDL
wczesne objawy CHD i zawał serca
HDL są korzystne jeśli są metabolizowane
nadekspresja
obniżenie stęzenia HDL-Ch
nadekspresja w wątrobie - przeciwmiażdzycowe, korzystne
ApoAI jest białkiem nieskocząsteczkowym i może być przesączane, a jest ono bardzo potrzebne - bierze udziałw powstawaniu prebeta-HDL
Megalina
białka przezbłonowe o masie 600kDa
należą do rodziny receptorów dla LDL
domeny:
pozakomórkowa wiążąca ligand
domena podobna do EGF (funkcja - dysocjacja ligandu zależna od pH)
domeny cytoplazmatycznej (funkcja - kotwiczenie białka)
różne komórki: podocyty, łożysko, pneumocyty, tyreocyty, endometrialne i inne
Kubilina
460kDa
identyczna z receptorem dla czynnika wewnętrznego w jelicie
wykazuje 70-80% homologię międzygatunkową
budowa
8 domen EGF-podobnych
27 domen CUB
domena CUB - mogą łączyć się w dimery dzięki strukturze...
cewka bliższa, jelito, łożysko, pęcherzyk żółtkowy
Funkcje kub i meg
udział w resorbcji zwrotnej substancji endogennych i ksenobiotyków
reabsorbcja
białek w cewce proksymalnej
transkobalaminy
RBP
transferyny
LDL i hDL
kompleksu B12-IF
niedobór
utrata dużej ilości białek niskocząsteczkowych
utrata witamin A D
brak resorbcji hormonów sterydowych
młodzieńcza anemia megaloblastyczna (zespół Imerslund-Grasbeck) - defekt kubiliny
zaburzenia rozwoju płodu - defekty tych białek są teratogenne
HDL
hamują syntezę białek adhezyjnych ICAM VCAM
posiadają enzym paranoksonazę - właściwości antyoksydacyjne - w oksydacji LDL zmniejszają aktywność wolnych rodników
przeciwbakteryjne - zabezpiecza przed stanami zapalnymi
przeciwzakrzepowe - towarzyszące procesom miażdzycowym
Lp(a) = Lipoproteina “małe a”
podobna do LDL - dużo cholesterolu, zamiast czerwonej czapki mają ApoB w postaci wężyka (zamiast czapki).
na zewnątrz posiada dziwny łancuch z różnej liczby powtarzających się monomerów - apolipoproteina (a)
od liczby podjednostek w apo(a) zależy jej masa - max 20mg% (ta wartość sprzyja CVD)
uwarunkowane genetycznie - cięższa apolipoproteina u afroamerykanów, lżejsze u chińczyków
struktura podobna do plazminogenu (ta ma 5 precli)
ApoB100 jest kowalencyjnie związany z apo a przez mostki dwusiarczkowe
zawiera 5 łańcuców bogatych w cysteinę = kringle
kompetycja o miejsce wiązania plazminogenu
interferencja z układem fibrynolizy
90% zmienności genetyczne, wzrasta u kobiet po menopauzie, u mężczyzn
gen LPA
najważniejszy polimorfizm wielkości kringla IV typu 2
30-60% zmienności
stężenie Lp(a) warunkowane wielkością Apo(a)
oznaczanie - metoda lateksowa, immunoturbidymetryczna (naukowe)
Działanie proateroenne Lp(a)
utrudnione wiązanie z receptorem
wydłużony klirens
podatność na modifykacje
oksydacja glikacja itd
naciekanie ściany naczyniowe
konkurenca z plazminogenem lub tPA - nie ma fibrynolizy
stymulacja sekrecji PAI-1
hamowanie uwalniania wolnego TGF-beta - związane z proliferacją
Działanie proaterogenne hipercholesterolemii
naciekanie ściany naczyniowej przez lipoproteiny
modyfikacja struktury lipoprotein (oksydacja, glikacja, tiolacja, angiotensynizacja)
zmniejszenie syntezy prostacykliny i EDRF przez śródbłonek
zwiększene ekspresji molekuł adhezyjnych na powierzchni śródbłonka
zwiększenie migracji monocytów/makrofagów do ściany naczyniowej
zwiększenie syntezy endoteliny I
zmiana reaktywności SMC na czynniki presyjne (wzrost ekspresji AT1R)
indukcja proliferacji VSMC ściany naczyń
zaburzenie równowagi procesów krzepnięcia i fibrynolizy
Insulinooporność → nadciśnienie, otyłość, hiperinsulinemia, cukrzyca, hipertriglicerydemia, sdLDL, ↓HDL, nadkrzepliwość → miażdzyca
Insulinooporność
otyłość brzuszna
↑TG
↓ HDL
nietolerancja glukozy
nadciśnienie
miażdżyca
Dyslipidemia w DM i IRS
↑TG
↓ HDL
sdLDL
↑HDL3 oraz ↓HDL2 i 1
nieznaczny wzrost LDL
hiperlipemia poposiłkowa
Podwyższenie:
TG
VLDL
LDL, sdLDL
apoB
Obniżenie
HDL
ApoA-I
Triada lipidowa w cukrzycy
CETP
Inhibitory
torcetrapib, anacetrapib, dalcetrapib
wzrost HDL
obniżenie LDL
Farmakologiczny wzrost HDL - brak wpływu podwyższenia HDL na zdarzenia CVD, śmiertelność z powodu CVD i śmiertelność ogólną
Leki hipolipemizujące
statyny
żywice jonowymienne
fibraty
kwas nikotynowy i acipimox
probukol
inhibitory ACAT
ansamycyny