Parkinsonizm

(zespół hipokinetyczno – hipertoniczny), drżączka poraźna

1. Choroba Parkinsona (parkinsonizm pierwotny)

Samoistna, powoli postępująca, zwyrodnieniowa choroba OUN charakteryzująca się czterema głównymi objawami:

• Spowolnienie

• Zubożenie

• Drżenie spoczynkowe

• Niestabilność postawy

Parkinsonizm charakteryzuje się głównie trzema stanami:

1. Akinesis - trudność wykonywania ruchów dowolnych.

2. Rigiditas - sztywność mięśni szkieletowych.

3. Tremor - drżenie spoczynkowe.

Oprócz tych objawów często występują dodatkowo zaburzenia wegetatywne – ślinienie, pocenie, łojotok.

W prążkowiu zostaje zaburzona równowaga pomiędzy Ach a DA co prowadzi do zaburzeń ruchowych:

Stan fizjologiczny

Pląsawica

Parkinsonizm

1. Parkinsonizm wtórny – powstaje w wyniku zmniejszenia ilości DA w układzie pozapiramidowym w skutek:

1. stosowania leków blokujących receptory DA (neuroleptyki), pochodzenia rezerpiny

2. Stanów zapalnych, urazów, zespołów uciskowych mózgu

3. Zatruć (CO, Mn)

Leki parkinsonowskie

Przywracają równowagę między przekaźnictwem dopaminergicznym a cholinergicznym.

Ten sam cel – rózne drogi.

1. Leki nasilające przekaźnictwo dopaminowe w układzie pozapiramidowym (środki dopaminergiczne).

Lewodopa

Założenia – uzupełnienie niedoboru dopaminy, przywrócić stan równowagi.

Czysta dopamina nie przechodzi przez barierę krew – mózg. Prekursor dopaminy – Lewodopa – przechodzi przez barierę krew – mózg i przekształca się w dopaminę pod wpływem dekarboksylazy DOPA w OUN.

Jeżeli poda się samą L-dopę to duża jej ilość ulegnie dekarboksylacji (pod wpływem obwodowej dekarboksylazy aromatycznych L-amikokwasów) do dopaminy. Tylko niewielka ilość L-dopy przeniknie do mózgu i zostanie tam rozłożona do dopaminy. Tak więc konieczne jest podawanie zwiększonych dawek L-dopy, aby większe jej ilości dostały się do mózgu. To jednocześnie powoduje zwiększenie stężenia dopaminy na obwodzie, a to z kolei silne efekty uboczne ze strony układu pokarmowego i układu krążenia - zostaje wywołana sympatykotonia.

Dlatego też L-dopę podaje się razem z inhibitorami obwodowej dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów. Inhibitor ten przeciwdziała dekarboksylacji L-dopy do dopaminy na obwodzie, dzięki czemu więcej L-dopy przedostaje się do mózgu. Tam pod wpływem ośrodkowej dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów następuje rozkład L-dopy do dopaminy.

Dekarboksylaza DOPA znajduje się również w jelitach, nerkach, wątrobie, obwodowych neuronach adrenergicznych gdzie przekształca L – DOPA w DOPA uniemożliwiając jej przenikanie przez barierę krew – mózg. Dlatego obecnie podaje się lewodopę razem z inhibitorem dekarboksylazy obwodowej – benserazydem (Madopar) lub karbidopę (Sinemet, Nakom) co pozwala na stosowanie znacznie mniejszych dawek L – Dopa.

Nakom (synonim: Sinemet)

Carbidopum	Levodopum

Stosunek Carbidopum do Levodopum wynosi 1:10. Carbidopum musi być zbliżony budową do L-dopy, aby wykazywał powinowactwo do dekarboksylazy L-dopy. Nakom działa inhibicyjnie (hamująco) na obwodową dekarboksylazę L-dopy, w wyniku czego następuje wzrost stężenia L-dopy, a tym samym dopaminy, w mózgu.

L – DOPA znosi głównie objawy hipokinetyczne – sztywność i wzmożone napięcie mięśniowe, słabiej wpływa na drżenie.

Objawy niepożądane:

• Ośrodkowe

  • Wzrost aktywacji ruchowej, podniecenie, bezsenność

  • Dyskinezy, przymusowe ruchy pląsawicze

  • Nudności, wymioty, brak łaknienia

  • Rzadko – zaburzenia nastroju (mania, hipomania), omamy – L-DOPA nie stosujemy u chorych z psychozami

• Obwodowe:

  • Zmiany krążeniowe (pobudzenie receptorów β przez dopaminę i inne metabolity L-DOPA

    • Pobudzenie czynności serca, zaburzenia rytmu

    • Ortostatyczne spadki ciśnienia

    • Wzrost przesączania kłębuszkowego

• Pocenie się

• Zespół on – off

Inne leki:

Madopar

Benserazidi hydrochloridum	Levodopum

Stosunek Benserazidi hydrochloridum do Levodopum wynosi 1:4. Madopar nie jest skuteczny przy parkinsoniźmie wywołanym przez leki.

Do innych związków zwiększających przekaźnictwo dopaminowe należą agoniści receptorów D₂-dopaminergicznych, leki zwiększające wydzielanie dopaminy z neuronów dopaminergicznych i środki hamujące enzym rozkładający dopaminę.

Bromocriptini mesylas (synonim: Bromocorn, Parlodel, Bromergon)

Pobudza receptory D_2­-dopaminergiczne w układzie pozapiramidowym. Działa agonistycznie na pre- i postsynaptyczne receptory D₂. Jest także częściowym agonistą receptora D₁. Wybiórczo hamuje wydzielanie prolaktyny. Stosowany jest także w schorzeniach spowodowanych nieprawidłowym stężeniem hormonów wzrostu w organizmie - akromegalia.

Amantadini hydrochloridum (synonim: Viregyt K)

Powoduje uwalnianie endogennej dopaminy z neuronów dopaminergicznych („wyciska co się da”), ma również słabe działanie cholino lityczne. Stosowana we wczesnych, łagodnych postaciach choroby lub w kombinacji z L-DOPA w późniejszych okresach. Jej efektywność maleje w ciągu kilku miesięcy. Objawy niepożądane (rzadko) – obrzęki stóp, nudności, bezsenność, splątanie.

Amantadyna łagodzi objawy choroby Parkinsona. Działa także p/wirusowo, utrudniając penetrację wirusa przez błonę komórkową gospodarza. Działa przede wszystkim na wirusa grypy A2.

1. Inhibitory MAO - B

Dopamina jest rozkładana przez MAO-B. Można więc uzyskać zwiększenie stężenia dopaminy poprzez inhibicję enzymu MAO-B.

Selegilini hydrochloridum (synonim: Jumex)

Jest selektywnym inhibitorem MAO-B. Zwiększa ilość dopaminy przez zahamowanie jej katabolizmu. Stosowany jest w parkinsoniźmie i otępieniu starczym typu Alzheimera.

Związki hamujące aktywność MAO-B powodują zwiększenie stężenia dopaminy w strukturach mózgowych. Działają aktywizująco - wzmagają aktywność ruchową. Jumex bywa często stosowany z L-dopą.

1. Inhibitory COMT

COMT (katecholo – O – metylotransferaza) bierze udział w metabolizmie monoamin w OUN i na obwodzie. Zahamowanie aktywności COMT prowadzi do wzrostu stężenia L – DOPA oraz DA. Stosowane razem z preparatami L – DOPA.

Entacapon (Comtan) Tolcapon (Tasmar)

Działanie substancji czynnej zawartej w Comtan polega na przywróceniu odpowiedniego poziomu dopaminy w mózgu, które kontrolują ruchy i koordynację. Lek ten działa tylko w połączeniu z lewodopą, która jest analogiem neuroprzekaźnika – dopaminy.

1. Środki antycholinergiczne hamujące przekaźnictwo acetylocholinowe w ośrod­ko­wym i obwodowym układzie nerwowym:

Leki cholinolityczne:

Założenie – zahamowanie układu cholinergicznego, przywrócić stan równowagi.

• Leki blokujące receptory muskarynowe w UON, wykazujące słabsze działanie obwodowe.

• Biperidon (Akineton), triheksyfenid (Parkopan), Pridinol, benzatropina (Cogentin)

• Przede wszystkim zmniejszają drżenia I sztywność mięśniową

• Zwykle stosowane w kombinacji z L-DOPA

• Samodzielnie stosowane jedynie we wczesnych stadiach choroby Parkinsona oraz w leczeniu parkinsonizmu polekowego

a. etery benzhydrylowe:

Benzatropini mesylas

Poprzez zwiększenie lipofilności następuje wzmożone przenikanie leku do ośrodkowego układu nerwowego. Powoduje to wzrost działania ośrodkowego i cholinolitycznego. Benzatropina usuwa nadmierne napięcie mięśni szkieletowych. Stosowany jest w parkinsonizmie na tle miażdżycowym, a także po zapaleniu mózgu.

b. alkohole trzeciorzędowe:

Trihexyphenidyli hydrochloridum (synonim: Parkopan)

Lek wykazuje ośrodkowe działanie cholinolityczne. W większych dawkach ma działanie halucynogenne i jest nadużywany przez młodzież. Działa bezpośrednio spazmolitycznie na mięśnie gładkie. Hamuje aktywność układu pozapiramidowego, łagodzi drgawki, drżenie mięśni. Może być podawany z L-dopą.

Pridinoli hydrochloridum (synonim: Pridinol)

Lek o działaniu cholinolitycznym, zwiotczający mięśnie szkieletowe i gładkie. Jest stosowany w parkinsoniźmie polekowym i w przykurczach mięśniowych. Może być podawany z L-dopą.

Procyclidini hydrochloridum (synonim: Kemadrin)

Lek działa ośrodkowo i obwodowo. Znosi stany skurczowe mięśni gładkich i napięcie mięśni prążkowanych. Wchodzi w skład leku złożonego o nazwie DIPEDIN - Kemadrin i fenobarbital. Stosuje się go w leczeniu padaczki typu grand mal i petit mal.

Biperidini hydrochloridum (synonim: Akineton)

chlorowodorek a-5-Norboren-2-ylo-a-fenylo-1-piperydyno-propanol-1

Działa cholinolitycznie obwodowo i ośrodkowo. Znosi skurcze mięśni gładkich. Wykazuje słabe działanie p/depresyjne. Jest to lek stosowany w parkinsoniźmie na różnym tle.

c. pochodne imidu kwasu glutarowego:

Dexbenzetimidi hydrochloridum (synonim: Tremblex)

Lek działa długo parasympatykolitycznie - obwodowo i ośrodkowo. Łagodzi drżenie mięśniowe, stąd znalazł zastosowanie w leczeniu choroby Parkinsona.

Objawy niepożądane cholinolityczne:

• Obwodowe – suchość w ustach, porażenie akomodacji, zatrzymanie moczu, zaparcia, częstoskurcz.

• Ośrodkowe – pobudzenie, zaburzenia orientacji, zaburzenia świadomości, zaburzenia pamięci, majaczenie.