Toksykologia

3. Rozmieszczenie i kumulowanie trucizn w organizmie.

Rozmieszczenie substancji obcych w organizmie zależy od;

• Szybkości wchłaniani

• Częstotliwości wnikania do organizmu i dawek

• Powinowactwa do tkanek i narządów

Głownie miejsca odkładania się związków obcych:

• Tkanka tłuszczowa (DDT – środek ochrony roślin, dieldryna, metoksychlor, WWA, PCB)

• Kości: absorpcja na powierzchni lub trwałe wbudowanie (ołów, fluor, rad, stront, tetracykliny)

• Narządy miąższowe: w jądrach komórkowych lub cytoplazmie (kadm, ołów, rtęć nieorganiczna)

• Włosy, paznokcie, (metale ciężkie, narkotyki)

Przemiany związków obcych w organizmie,

Miejsce przemian:

• Wszystkie tkanki, ale głownie:

• Wątroba, nerki

• Nabłonek jelitowy

Z udziałem różnych enzymów

Przemiany = biotransformacja

Detoksykacja – takie przemiany które prowadzą do powstania związków mniej szkodliwych lub nieszkodliwych.

Aktywacja metaboliczna – takie przemiany które prowadzą do powstania związków bardziej toksycznych.

(schemat nr2)

Przykłady substancji nieulegających przemianom w organizmie:

• Silnie polarne wydalane przez nerki np. kwasy sulfonowe, kwas ftalowy.

• Bardzo lotne wydalanie przez płuca, np. eter etylowy, cyklopropanon.

• Silnie litofilne, kumulujące się w tkance tłuszczowej, np. PCB (bifenyle).

Przykłady substancji ulegających przemianą w organizmie (detoksykacji):

• SO₂ do siarczanów,

• Fenol do klukuronidów,

• Benzo(a)apiren (WWA) poprzez epoksydy do fenoli, które są sprzęgane z kwasem glukuronowym.

Przykłady substancji które ulegają aktywacji metabolicznej:

• Chloroform do fosgenu

• Barwnik czerwony Red 2G do aniliny,

• Benzo(a)piren poprzez do epoksydioli

• Metanol do formaldehydu

• As⁺⁵ do As⁺³ (kodeina do morfiny)

Frakcja mikrosomalna

=rybosomy +retikulum (siateczka) endoplazma tyczne

enzymy mikrosomalne

monooksygenzy, epoksydohydratazy, glukoronylotransferazy

15-20% masy komórki

50-60% RNA

Synteza kwasów tłuszczowych, sterydów, odtruwanie.

REAKCJE PIERWSZEJ FAZY ( I FAZY)

Mikrosomalne

RH + O₂ + H⁺ R-OH + H₂O

NADPH lub NADH

• Monooksygenazy zawierają hemoprolinę o typie cytochromu P-450

• Reduktaza NADPH – cytochrom P-40

• Czynnik lipidowy – niezbędny do prawidłowego połączenia cytochromu z reduktazą.

Typy utleniania mikrosomlanego:

• Aromatyczna hydroksylacja

• Alifatyczna hydroksylacja

• N,O,S, - dealkilacja

• Epoksydacja

• Desulfitacja

• Sulfoksydacja

• N-hydroksylacja

Reakcje I fazy - utlenianie
Mikrosomalne
Benzen fenol Toluen kwas benzoesowy Oraz WWA Chlorek winylu Morfina Nitrozo aminy DDT

Reakcje I fazy – redukcja
Mikrosomalne
Nitrobenzen anilina Oraz żółcień masłowa Nikotyna

Reakcje I fazy – hydroliza
Mikrosomalne
Epoksyd diol Np. WWA

RAKCJE Drugiej FAZY - SPRZĘGANIE

Z kwasem glukuronowym.

Cytoplazma: powstaje aktywny kwas glukuronowy

glukoza UDPGA (Urydyno-difosfoglukuronowy kwas)

Frakcja mikrosomalna:

UDP – glukuronozylo - transferaza

R-OH + UDPGA R-O-glukuronoid + UDP

• UDPglukuronozylo – transferaza – nie ma specyficzności substratowej – „idealny” enzym indukowany pod wpływem niektórych ksenobiontyków. U samców większa aktywność

• W reakcji mogą brać udział wiązania zawierające grupę: hydroksylową, karboksylową, aminową, karbonylowa, dwusiarczkową.

• Przykładowe substancje tworzące glukuronidy: fenol, aminofenol, naftol, tymol, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, hormony sterydowe, kwasy tłuszczowe.

2. sprzęganie z aminokwasami – z glicyną

Podlegają związki zawierające grupy karboksylowe.

Kwas benzoesowy +glicyna (…)

Sprzęganie z glutationem (cysteina) w cytoplazmie:

Etapy:

1. Ksenobiotyk + glutation (transferaza glutationowa)

2. Odłączenie kwasu glutaminowego i glicyny

3. Acetylowanie przez acetylo-CoA – powstaje kwas mer kapturowy.

TRANSFERAZA GLUTATONOWA:

• detoksykacja (benzen, WWA, chlorowcopochodne nitrobenzenu i węglowodorów aromatycznych), działanie:

  • Katalityczne

  • Wiązanie kseobiotyku na powierzchni,

  • Wiązanie kowalencyjne miedzy ksenobiotykami a centrum aktywnym (suicie inactivation)

• Aktywacja metaboliczna (di chloran etylu, tetrafluoroetylen, dichloroetan)

Sprzęganie z siarczanem.

Fenol + aktywny siarczan (h2so4, ATP) = kw. Fenylosiarkowy +woda

Także alkohole tworząc estry

Aminy aromatyczne tworząc sulfamidy

Metylowanie (związki z gr. Aminową, iminową, hydroksylową, sulfhyrylową

CH₃ z metioniny

C₂H₅SH C₂H₅-S-CH₃

S-metylotransferaza

Merkaptan etylowy metyloetylo siarczek

Acetylwoanie (mitochondria, cytoplazma) zawiązki z grupą karboksylowa, aminy, sulfhydrylowe.

Anilina acetoanilid

Wydalanie trucizn z organizmu

• Organizm stara się usuną (lub trawle związać) każdą obcą substancję,

• Usuwanie w postaci niezmienionej, metabolitów lub związków sprzężonych np. z kwasem glukuronowym

• Jedna substancja może być wydalona kilkoma drogami i w różnej postaci

Rys. 5

Nerki - gówna droga:

• Wydalanie substancji i metabolitów łatwo rozpuszczalnych w wodzie

• Zagęszczenie moczu w kanalikach nerkowych – szkodliwe

Wtórne zagęszczenie moczu jest bardzo szkodliwe ponieważ większe stężenie oddziałuje na nie (powstające na skutek zagęszczenia).

Przewód pokarmowy -:

• Ślina (związki jodku, ołowiu, azotany, alkaloidy, etanol, mogą powodować ślinotoki)żółć (związki niezmienione lub sprzężone, mogą drążnic ściany jelit, możliwe e wtórne wchłonięcie)

• Kał – (m. In. Substancje związane przez odtrutki działające w sewille przewodu pokarmowego)

• Wymioty,

• Biegunka

Inne drogi wydalania:

• Płuca – z wydychamy powietrzem niektóre związki lotne, np. alkohol , kwas octowy, eter, aceton, benzen, mogą podrażniać błony śluzowe i obrzęki, szybkość wydalania zależy od różnicy stężeń we krwi i powietrzu wydychanym.

• Skóra – np. jod, brom, z potem metale ciężkie, etanol, kwas benzoesowy, mogą powodować rumień, swędzenie

• Włosy, paznokcie,

• Gruczoły mleczne – metale ciężkie, środki nasenne, morfina, etanol, nikotyna, metyl ortęć, dioksyny

HEMODAILIZA – (sztuczna nerka) – szczególne przy nie wydolności nerek, zatrucia alkoholami, substancjami źle adsorbowanymi, przez węgiel, nieskuteczna przy zatruciach lekami nasennymi

HEMOPERFUZJA – pozaustrojowe adsorbenty: węgiel żywice polistyrenowe), w zatruciach substancjami litofilnymi,

DIALIZA OTRZWENA

ITP.