Toksykologia – wd3 15.10.2009

Czynniki warunkujące powstawanie zatruć:

• Właściwości substancji (fizyko-chemiczne)

• Rodzaj ekspozycji

• Cechy organizmu (czynniki biologiczne)

• Środowiskowe

1. Właściwości substancji

   1. Charakterystyka fizyczna

• Stan rozdrobnienia dla substancji stałych

• Cechy sensoryczne np. arszenik bez smaku

• rozpuszczalność w wodzie lub lipidach np.

  • BaCl2, BaCO2 – silne trucizny

  • BaSO4 – stosowany jako Kontras do tomografii

  • Hg⁰- doustnie, dożylnie nie działa, bo ni jest rozpuszczalna

Substancje nie reagują jeżeli nie są rozpuszczone

1. Skład chemiczny i budowa

   • Skład pierwiastkowy np. As, Hg, kombinacje

   • Wiązania chemiczne, obecność w pierścieniu wiązań podwójnych, potrójnych np. benzen > cykloheksan

   • Izomeria

• Pozycja para>meta>orto

• Geometria cis>trans np. anetol w olejku anyżowym formacja cis 15x bardziej toksyczna

• Optyczna L > D np. nikotyna (40x) karwon (składnik olejku mięty, talidomid

• Grupy chemiczne:

  • Potęgujące toksyczność: nitrowa – C-O-NO₂, nitrozowa, cyjanowa, aminowa, chlorowcopodobne

  • Osłabienie toksyczności: acetylowa – CH₃ – CO, azowa – N=N- , karboksylowa - COOH, sulfonowa – SO₂OH, tiolowa - SH, metoksylowa - – CH₃-O-

  • Potęgujące lub osłabiające toksyczność: metylowa – CH₃, wodorotlenkowa – OH

  1. Zanieczyszczenia:

     • As partam diketopiperazyna

     • Dawka nieszkodliwa 40 mg/kg m.c. dawka nieszkodliwa 7,5/kg m.c.

  2. Stabilność w czasie magazynowania: co się wtedy będzie działo z taką substancją dodatkowo. Spartan rozpada się w czasie przechowywania oraz w czasie ogrzewania dlatego nie nadaje się do pieczenia ciast.

1. Rodzaje ekspozycji. Ekspozycja (narażenie) – fizyczny kontakt organizmy z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężenie, natężeniem i czasem trwania.

   1. Dawka – w przeliczeniu na 1kg m.c.

      • Toksyczna (trująca) - DT dosis Toxica – wywołuje zaburzenia patofizjologiczne i objawy zatrucia

      • Śmiertelna – DL dosis letalis – powoduje trwałe uszkodzenie ośrodków ważnych dla życia i związana z tym śmierć.

   2. Okres i częstotliwość

   3. Pora dnia, roku

   4. Droga wprowadzania substancji dla organizmu

   5. Obecność innych substancji.

      • Działanie 2 substancji w organizmie może być:

        • Niezależnie

        • Addycyjnie

        • Może ulegać modyfikacjom = interakcje.

        • Interakcja ma miejsce wtedy, gdy ekspozycja na dane substancje daje wyniki jakościowo lub ilościowo rożnie od przewidywanych

          • Synergizm – wielkość efektu biologicznego jest większa niż wartość sumaryczna i ich indywidualnych działań tych substancji. Np. mation i ENP, dym tytoniowy i alkohol, Fe i Cu

          • Antagonizm - wielkość efektu biologicznego jest mniejsza niż wartość sumaryczna ich indywidualnych działań np. barbiturany i noradrenalina, węgiel aktywowany jako odtrutka, awidyna i biotyna.

1. Cechy organizmu (czynniki biologiczne)

2. Cechy organizmu (czynniki biologiczne

   1. Gatunek – różnice miedzy gatunkami dotyczą:

      • Tempa wchłaniania i przechodzenia przez błony

      • Tempa metabolizmu

      • Dróg metabolizmu

SUBSTANCJA	CZŁOWIEK W mg/kg m.c.	SZCZUR
Strychnina	0,4	16
Cyjanek potasu	5	13
Benzezen	500	5700
DDT	500	400

Porównanie LD50 aflatoksyny B1 dla różnych gatunków zwierząt
Gatunek/wiek	LD50mg/kg m.c.
Kaczka 1-dniowa	0,37
Szczur 1-dniowy	1,0
Szczur dorosły	20,0
Świnka morska, piec - dorosłe	1,0

1. Wiek

Przyczyny większej wrażliwości.

• Noworodek, niemowlę:

  • Bariera kwi – mózg niedostatecznie rozwinięta

  • Inne pH przewodu pokarmowego,

  • Inny skład mikroflory przewodu pokarmowego,

  • Brak wielu enzymów

• Osoba starsza

  • Zmiany starcze w narządach (nerki, wątroba)

  • zmniejszenie aktywności enzymów,

  • Zmiany w krążeniu krwi,

  • Niedotlenienie narządów.

  1. Uwarunkowania genetyczne

     • Kod genetyczny warunkuj e powstanie enzymów biorących udział w metabolizmie związków obcych, np.

     • As partam = fenyloalanina + kwas aprarignowy

(Miejsce na rysunek)

1. Płeć

   • Różnice w metabolizmie związków obcych, gdy enzymy biorące udział w przemianach są pod kontrolą hormonów płciowych, np. aktywność sprzęgania p-nitrofenolu z kwasem glukuronowym w wątrobie u dojrzałych świnek morskich

2. Masa ciała

3. Nadwrażliwość ( w tym alergie)

4. Stan odżywienia

5. Wysiłek fizyczny

6. Choroby

7. Stan fizjologiczny

1. Środowiskowe

   1. Temperatura, wilgotność

   2. Ciśnienie

   3. Skład powietrza

   4. Naświetlenie i napromieniowanie,

   5. Halas warunki bytowania (klatki0

Ocena toksykologiczna związków chemicznych

Schemat badań na zwierzętach.

Kryteria doboru zwierząt i warunki badań;

• Gatunki:

  • O dużej wrażliwości,

  • O metabolizmie zbliżonym do metabolizmu człowieka

• W ramach wybranego gatunku:

  • Jednorodne (szczep wiek, ciężar)

  • Zdrowe,

  • Standaryzowane pod względem oznaczanych parametrów

Interpretacja wyników dane epidemiologiczne

Najważniejsze wymagania do przeprowadzania testów podstawowych na zwierzętach

Test	Ostry	Podprzewlekły	Przewlekły
Gatunek	Gryzoń Ptak Pies lub świnia	Gryzoń lub inny gatunek
	Młode i dojrzałe	Po odstawieniu od matek
	2 tygodnie	10% życia – 90 dni	Całe życie – 2 lata
	Jednorazowo: per os	Codziennie w paszy lub w wodzie
	4 -5 +kontrolna	3 +kontrolna
	6 -10	20 gryzonie 4 – 8 inne

Obserwacja i badania w testach poddprzewlekłych i przewlekłych

1. Ogólne: stan zdrowia, zachowanie, śmiertelność – spożycie paszy i wody, przyrost m.c.

2. Hematologiczne: Ht, Hb, krwinki białe i czerwone, płytki krwi, renkulocyty, czas protrombionowy

3. Biochemiczne krwi: w surowicy (białko A/G, glukoza, mocznikowy, trój glicerydy, cholesterol, eletroliny, enzymu),

4. Mocz: pH, ciężar właściwy, białko, glukoza ketony, Hb, osad, urobilinogen, elektrolity.

5. Oftalmoskopia – badanie dna oka,

6. Sekcja zwierząt,

7. Badania histopatologiczne 20-22 narządów i tkanek