PATOFIZJOLOGIA WĄTROBY

1. Powstawanie i degradacja bilirubiny

Bilirubina jest produktem przemiany hemu ( pochodzącego głównie z erytrocytów niszczonych w śledzionie- 80-90%; 10-20% bilirubiny dostarcza przemiana enzymów zawierających hem np. katalaza, cytochromy). W warunkach prawidłowych erytrocyty ulegają destrukcji po ok. 100-120 dniach w układzie siateczkowo- śródbłonkowym. W początkowym etapie dochodzi do zmiany hemu z formy pierścieniowej w łańcuchową, żelazo przechodzi na +III stopień utlenienia- powstaje zielony barwnik choleglobina. Następnie dochodzi do oderwania części białkowej i jonu żelaza- powstaje dwutlenek węgla i biliwerdyna- zielony barwnik (enzym: oksydaza hemowa). Globina i żelaza włączone do przemian, dwutlenek węgla zostaje wydalony, a biliwerdyna zamienia się w bilirubinę ( e: reduktaza biliwerdyny).Powstaje w ten sposób bilirubina wolna, przedwątrobowa lub niesprzężona- UCB). Jest nierozpuszczalna w wodzie, ale rozpuszcza się w lipidach. W osoczu wiąże się z albuminami ( w warunkach prawidłowych- BRAK W MOCZU). W takim połaczeniu transportowana jest do wątroby, a w niej ulega sprzężeniu z glukoronianem. Najpierw powstaje monoglukuronid bilirubiny, następnie diglukuronid bilirubiny, obie formy są rozpuszczalne w wodzie, tak transportowane są do żółci i wydalane. To tzw. bilirubina sprzężona, pozawątrobowa (CB). W wątrobie oprócz sprzężenia z kwasem glukuronowym, bilirubina może łączyć się z glicyną, kwasem siarkowym, tauryną itp (10-20%). BILIRUBINĘ WOLNĄ OD ZWIĄZANEJ można odróżnić próbą van den Bergha. Dalej wraz z żółcią przechodzi do jelita cienkiego i jej przemiany uzależnione są od flory bakteryjnej. Enzymy bakteryjne usuwają glukuronian i redukują bilirubinę do związków, ogólnie nazywanych urobilinogenem. Urobilinogeny są bezbarwne i niestabilne łatwo utleniają się do urobilin, które są barwne i stabilne ( ciemnienie moczu i kału pozostawionego na powietrzu). Pewna część urobilinogenu wchłania się z jelita cienkiego z powrotem przez żyłę wrotną do wątroby (krążenie jelitowo-wątrobowe urobilinogenu). Sterkobilinogeny (urobilinogeny wykrywane w kale).

1. Ogólna patogeneza żółtaczki.

Żółtaczka (icterus)- jest nagromadzeniem w skórze i innych tkankach- bilirubiny- żółtobrązowego barwnika. Bywa objawem chorób wątroby lub niektórych chorób krwi. Żółtaczka , gdy stężenie bilirubiny wzrasta powyżej 2 mg/100ml (34 mikromoli/L), prawidłowe stężenie bilirubiny w osoczu krwi wynosi 0,5-1mg/100ml (8,5-17). Hiperbilirubinemia (wzrost stężenia bilirubiny) może dotyczyć bilirubiny związanej i niezwiązanej.

Klasyfikacja żółtaczki: a. hemolityczna (przedwątrobowa), b. wywołaną uszkodzeniem hepatocytów (żółtaczka miąższowa, wątrobowa), c. żółtaczkę spowodowaną upośledzeniem wydalania barwników żółci z powodu zastoju żółci ( żółtaczka zaporowa, zastoinowa, mechaniczna, pozawątrobowa).

Żółtaczka hemolityczna- powstaje w następstwie nadmiernego rozpadu erytrocytów, zwiększenie tworzenia bilirubiny (hiperbilirubinemia dotyczy UCB, związanej z albuminami), bilirubina nie jest wydalana z moczem.

Żółtaczka miąższowa ( wątrobowa)- wynika z uszkodzenia miąższu wątroby np. w przebiegu zapalenia wątroby, marskość, uszkodzenie jadami lub chemikaliami. Upośledzenie hepatocytów do wiązania bilirubiny i jej sprzęgania. UCB i CB zwiększa się we krwi, w moczu pojawia się niemal wyłącznie bilirubina sprzężona.

Żółtaczka zaporowa, zastoinowa, mechaniczna- jest następstwem niedrożności dróg żółciowych wewnątrz lub zewnątrzwątrobowych, jest to przyczyną zastoju żółci (cholestazy). UCB (miąższ wątroby ulega uszkodzeniu przez gromadzące się składniki żółci) i CB( upośledzony odpływ do jelit, wchłanianie do krwi) rośnie. W przypadku całkowitego zablokowania przepływu, brak urobilinogenu w moczu, w kale brak barwników pochodzących z przemiany bilirubiny- stolce stają się gliniaste, odbarwione, z dużą zawartością tłuszczu.

Żółtaczka przejściowa, noworodków- zwiększony rozpad erytrocytów, upośledzony wychwyt bilirubiny, upośledzone sprzęganie. Obniżona aktywność enzymu sprzęgającego. ( może dojść do kernicterus)

1. Zaburzenia przemiany bilirubiny.

1. Hiperbilirubinemia w zakresie bilirubiny niesprzężonej (UCB)

- nadmierne tworzenie bilirubiny wskutek zwiększonego rozpadu erytrocytów, wzrost stężenia UCB, w przypadku wydolnej wątroby produkcja CB prawidłowa; występuje w przebiegu talasemii, niedokrwistości

- zaburzenia transportu we krwi bilirubiny związanej z albuminami, u dzieci przedwcześnie urodzonych wątroba nie ma zdolności do wychwytywania i sprzęgania jej w sposób wystarczający, UCB wzrasta, przekracza możliwości wiązania z albuminami, salicany również wypierają bilirubinę z jej połączenia z albuminami; w przypadku nieprawidłowo wykształconej bariery krew- mózg to bilirubina zaczyna odkładać się w jądrach pnia mózgu to tzw. żółtaczka jąder podstawy mózgu- kernicterus.

- zaburzenia wychwytu bilirubiny przez hepatocyty po odłączeniu jej od albumin- zespół Gilberta- upośledzenie wychwytu bilirubiny jak i jej sprzęgania ; zwiększenie UCB w osoczu krwi może występować również następstwie krańcowego wysiłku fizycznego (ukrwienie wątroby spada), głodu ( zmniejszenie syntezy białek nośnikowych), ostre zakażenia, niewydolności krążenia (uszkodzenia hepatocytów).

- zaburzenia procesu wiązania bilirubiny w gładkiej siateczce śródplazmatycznej(mikrosomach hepatocytów)- brak UDP-glukuronylo-transferazy- zespół Criglera-Najjara. Typ I- kompletny brak, typ II- upośledzenie tworzenia diglukuronidu, monoglukuronian tworzony.

1. Hiperbilirubinemia w zakresie bilirubiny sprzężonej (CB)

- zaburzenia wydzielania bilirubiny sprzężonej do światła kanalików żółciowych- zespół Dubin- Johnsona- defekt wydzielania bilirubiny w części szczytowej błony komórkowej hepatocytów.

- zaburzenie wewnątrzwątrobowego transportu żółci- zatrzymywanie i wtórne przemieszczanie się do krwi wszystkich składników żółci, oprócz barwników do krwi przedostają się kwasy żółciowe- świąd skóry, zwiększa się stężenie cholesterolu i fosfatazy alkalicznej. Stan taki, wewnątrzwątrobowy zastój żółci występuje w przebiegu zaplenia lub pod wpływem działania alkoholu etylowego

- upośledzenie zewnątrzwątrobowego transportu żółci przez przewody żółciowe, zastój żółci- cholestaza;

Kwasy żółciowe: syntetyzowane w wątrobie, w żółci występują jako sole potasowe lub sodowe tzw. kwasy żółciowe pierwotne (kwas chenodeoksycholowy i cholowy), pod wpływem flory jelita powstają kwasy żółciowe wtórne( kwas lito cholowy, 7-ketolitocholowy, dezoksycholowy), a potem kwasy trzeciorzędne( kwas urodeoksycholowy). Mają duże znaczenie w procesie trawienia i wchłaniania tłuszczów, obniżają napięcie powierzchowne tłuszczy, tworzą micele. Jeżeli w jelicie brak kwasów żółciowych, to spożyte tłuszcze wydalane są z kałem (stolce tłuszczowe).

Zastój żółci: blokada odpływu żółci do jelit bywa skutkiem zwężenia światła przewodów żółciowych. Często powodem zastoju żółci jest kamica żółciowa (zaburzenia w żółci składu pomiędzy cholesterolem a kwasami żółciowymi). Zablokowanie odpływu żółci- niedobór kwasów żółciowych w jelicie brak wchłaniania i prawidłowego trawienia tłuszczów stolce tłuszczowe. Utrudnienie odpływu, wzrost ciśnienia w drogach żółciowych, zwrotne wchłanianie żółtaczka świąd. Długo utrzymujący się zastój żółci może prowadzić do uszkodzenia hepatocytów ( martwicę) progresywne zwłóknienie marskość wątroby. Bilirubina CB i kwasy żółciowe są rozpuszczalne w wodzie- pojawiają się w moczu- mocz jest ciemny i pieni się. W osoczu gromadzą się składniki nierozpuszczalne (cholesterol). Zastój żółci jest powodem zatrzymania wielu enzymów wydalanych z żółcią. Brak kwasów tłuszczowych w jelicie jest przyczyną, dla której z jelit nie wchłaniają się witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Wzrost cholesterolu wynika z braku hamowania syntezy przez kwasy żółciowe w jelicie oraz hamowania w wątrobie przemiany cholesterolu do kwasów żółciowych (cholesterol gromadzi się w wątrobie jak i we krwi.)

1. Nadciśnienie w układzie żyły wrotnej, wodobrzusze.

Ciśnienie w żyle wrotnej w spoczynku wynosi 6-12 cm H₂O (5-9mmHg). W przebiegu marskości może osiągnąć 15-45 mmHg. W warunkach przeszkody zlokalizowanej przedwątrobowo lub wewnątrzwątrobowo ale przezzatokowo- ciśnienie prawidłowe, a czynność miąższu wątroby niewiele upośledzona lub wcale. Jeżeli natomiast przeszkoda zlokalizowana jest wewnątrzwątrobowo ( obok naczyń zatokowych lub postsinusoidalnie) ciśnienie w żyle wrotnej wzrasta przyczynia się do powstania wodobrzusza.

Przyczyny nadciśnienia wrotnego:

1. Przedwątrobowe- zakrzepy żyły wrotnej

2. Wątrobowe- przeszkoda może leżeć

- przedzatokowo- tj. przed naczyniami zatokowymi presinusoidalnie, przykład: schistosomiaza (jaja pasożytów zatykają)

-przyzatokowo- parasinusoidalnie

-postsinusoidalnie- za naczyniami zatokowymi

1. Zawątrobowe (żyły wątrobowe)- zespół Budda- Chiariego.

Zwiększenie ciśnienia w układzie wrotnym jest przyczyną powiększenia śledziony. Powiększeniu towarzyszą objawy tzw. hipersplenizmu- nadczynności tego narządu. Oprócz erytrocytów w powiększonej śledzionie giną również płytki krwi i leukocyty.

Następstwem nadciśnienia wrotnego jest wytworzenie krążenia obocznego: żylaki odbytu, przełyku oraz ,,głowa” Meduzy.

Wodobrzusze- nagromadzenie wolnego płynu w jamie otrzewnej, może rozwinąć się na skutek: a. nadciśnienia w żyle wrotnej, b. niewydolności prawokomorowej, c. zatrzymywanie w ustroju sodu i wody (zespół nerczycowy) d. zapalenie lub rakowatość otrzewnej.

W patogenezie znaczenie mają: 1) nadciśnienie w układzie żyły wrotnej, 2) utrudniony odpływ limfy z wątroby, 3) obniżone ciśnienie onkotyczne, 4) zmniejszenie objętości krwi krążącej (hipowolemia)- z wtórnym uczynnieniem układu RAA hiperaldosteronizm wtórny 5) efekty naczyniowe substancji P i endotoksyn drobnoustrojów jelitowych.

1. Niewydolność wątroby a zaburzenia równowagi kwasowo- zasadowej.

Zachodzący w wątrobie cykl mocznikowy (najprościej nieodwracalna reakcja zobojętniania jonu wodorowęglanowego przez jon amonowy). Ograniczenie syntezy mocznika prowadzi zarówno do hiperammonemii i gromadzenia jonów wodorowęglanowych. Hiperammonemia sprzyja przesunięciu równowagi w kierunku zasadowicy metabolicznej (odczyn zasadowy)- pewne znaczenie może mieć również hipokaliemia w niewydolności wątroby hiperaldosteronizm. W przebiegu niewydolności wątroby może rozwinąć się alkaloza oddechowa- nadmierna wentylacja płuc obniżenie prężności dwutlenku węgla. Rzadko stwierdza się kwasicę metaboliczną.( ograniczenie glikoneogenezy i wtórne gromadzenie się kwasu mlekowego)

1. Zespół wątrobowo-nerkowy.

W przebiegu niewydolności wątroby (marskość; nadciśnienie wrotne, wodobrzusze) często pojawia się niewydolność nerek tzw. zespół wątrobowo-nerkowy. Zespół ten oprócz niewydolności wątroby, charakteryzuje się postępującą niewydolnością nerek z małooczem w konsekwencji bezmoczem mocznica. Największe znaczenie mogą mieć leukotrieny magazynowane w wątrobie ( upośledzenie ich degradacji jak i syntezy, w szczególności znaczenie mają LTC₄ i LTD₄ ich stężenie we krwi progresywnie się zwiększa ograniczenie ukrwienia nerek; leukotreiny te wywołują bowiem silne działanie kurczące na naczynia nerek zmniejszenie przesączania kłębuszkowego).

1. Encefalopatia i śpiączka wątrobowa.

W przebiegu niewydolności wątroby odchylenia metaboliczne prowadzą do upośledzenia czynności mózgu (encefalopatii), której krańcową postacią jest śpiączka wątrobowa.

Encefalopatia jest skutkiem działania na mózg gromadzących się w ustroju związków neurotoksycznych przede wszystkim amoniaku, ale również merkaptany, aminy, a także fenole. Nie ulegają w niewydolnej wątrobie detoksykacji, a więc ich stężenie narasta (w przypadku rozwinięcia krążenia obocznego pomijają one wątrobę).

Przyczyny gromadzenia amoniaku : a. ograniczenie syntezy mocznika w niewydolnej wątrobie, b. powstaje w przewodzie pokarmowym, syntetyzowany przez drobnoustroje z substancji zawierających azot (białka)- łatwo rozwija się encefalopatia przy diecie wysokobiałkowej lub w przypadku krwawienia do przełyku: żylaki przełyku krążenie oboczne przy utrudnieniu odpływu z żyły wrotnej. Amoniak występuje we krwi w trzech postaciach (NH₃, NH₄⁺, NH₄OH- pozostają one w równowadze). Forma niezjonizowana- tylko w takiej formie amoniak jest zdolny do dyfuzji przez błonę komórkową, a także z łatwością pokonuje barierę krew-mózg. Jony amonowe w OUN współzawodniczą na kanałach jonowych z jonami chloru (synteza glutaminy w mózgu stanowi drogę eliminacji amoniaku).

Merkaptany- powstają w jelicie z metioniny. W przebiegu niewydolności wątroby zwiększa się we krwi stężenie FFA, oraz niektórych aminokwasów aromatycznych, obniża się zaś stężenie aminokwasów alifatycznych o krótkich łańcuchach: leucyny, lizyn, czy waliny. Zawartość glutaminianu i asparaginianu zmniejsza się w układzie nerwowym- ważny przekaźnik; przeciwdziałają bowiem rozwojowi śpiączki, podobny efekt albuminy wiążą FFA.

Pewne znaczenie przypisuje się również tzw. fałszywym przekaźnikom nerwowo-chemicznym- są to aminy, które mogą gromadzić się w ziarnistościach presynaptycznych i stamtąd się uwalniać, nie działają jednak na receptory postsynaptyczne. Działanie ich polega na wypieraniu dopaminy czy adrenaliny.