Antybiotyki

Antybiotyk – substancja chemiczna wytwarzana przez żywe drobnoustroje (grzyby, bakterie) albo otrzymywana syntetycznie lub półsyntetycznie, mająca zdolność hamowania wzrostu i zabijania drobnoustrojów, szczególnie bakterii, mikoplazm, grzybów i niektórych pierwotniaków chorobotwórczych ¹

Cechy antybiotyku:

1. Nietoksyczny dla organizmu

2. Nie może działać alergizująco i anafilaktycznie

3. Musi być chemicznie trwały (wiele antybiotyków nie posiada tej cechy)

4. Powinien dobrze rozpuszczać się w wodzie, w r-rach soli, w soku żołądkowym i jelitowym
   oraz w płynach tkankowych. Ważna jest także przenikalność antybiotyku przez przewód pokarmowy
   do tkanek, do płynu m.-rdz., do żółci, moczu, mleka (karmienie dziecka), do płodu.

5. Nie może ulegać zbyt szybko degradacji metabolicznej (rozkładanie przez enzymy org. i bakterii)

6. Nie powinien zbyt szybko wywoływać oporności bakterii

7. Zdolność do szybkiego wiązania z białkami krwi zwiększa wartość leczniczą

8. Jak najtańsza produkcja

Ogólne kryteria skutecznego działania antybiotyku ^V

1. Drobnoustrój – w nich powinien występować unikatowy, ważny życiowo cel wrażliwy na niskie stężenia leku przeciwbakteryjnego, który musi być wystarczająco odmienny od podobnych składników ustroju gospodarza, aby zminimalizować objawy uboczne.

2. Lek przeciwbakteryjny – zdolność penetracji, dotarcia do celu w formie aktywnej, dotarcia do zakażonej tkanki.
   Trudności terapeutyczne stwarzają drobnoustroje wewnątrzkomórkowe – stosowanie tetracyklin, chloramfenikolu.

3. Gospodarz – sprawny system odp. (szczególnie kom. żerne), unaczynienie i drenaż.
   Bakteryjne zapalenie wsierdzia, zakażenie szpiku kostnego i ropnie są związane z niewielkim unaczynienie zakażonej tkanki
   Zaburzenia drenażu w: rozstrzeni oskrzeli, kamieniach nerkowych lub żółciowych – utrudnione wykrztuszanie wydzieliny, wydalanie moczu i żółci. Może to doprowadzić do zakażeń trudnych do leczenia (potrzebne chirurgiczne usunięcie przeszkody).

Podział antybiotyków ze względu na:

• sposób otrzymywania

  1. Biosynteza naturalna
     penicylina, streptomycyna, tetracyklina, gryzeofulwina, gentomycyna

  2. Biosynteza kierowana – dodawanie do pożywek ściśle określonych składników
     antybiotyki półsyntetyczne – penicyliny o szerokim zakresie działania (np. ampicylina)czy półsyntetyczne cefalosporyny (np. cefalorydyna)

  3. Modyfikacje chemiczne antybiotyków – biosynteza naturalna lub kierowana, a następnie przetworzenie metodami chemicznymi
     cefalosporyny, tetracykliny, neomycyny, kanamycyny i in.

  4. Pełna synteza chemiczna
     chloramfenikol

• budowę chemiczną

  1. oligopeptydy (antybiotyki beta-laktamowe): penicyliny i ich pochodne, cefalosporyny i ich pochodne

  2. polipeptydowe: bacytracyna, polimiksyny

  3. aminoglikozydowe: streptomycyny, kanamycyna, linkomycyna i in.

  4. o różnej budowie: tetracykliny, chloramfenikol, cykloseryna, wankomycyna, kwas fusydowy, gryzeofulwina i in.

• kierunek działania

  1. przeciwbakteryjne

  2. przeciwprątkowe

  3. przeciw mikoplazmom

  4. przeciwgrzybowe

  5. przeciwnowotworowe

• przydatność kliniczną i częstość stosowania

  1. podstawowe

  2. stosowana w pierwszej kolejności

  3. uzupełniające

  4. wspomagające

• podział antybiotyków podstawowych i uzupełniających

  1. o wąskim

  2. o szerokim zakresie działania

Zakres działania

Zakres działania (spektrum) – ilość gatunków, rodzajów lub rodzin bakterii, a także innych drobnoustrojów, na które wyraźnie działa antybiotyk.

Leki o wąskim i szerokim spektrum działania

• leki przeciwbakteryjne o wąskim spektrum działania

  • szczególnie aktywne w stosunku do:

    • bakterii Gram(+)

    • bakterii Gram(-)

• leki przeciwbakteryjne o szerokim spektrum działania

  • aktywne w stosunku do bakterii Gram(+), jak i Gram(-), krętki, prątki, mikoplazmy
    i często pierwotniaki

  • tetracykliny, chloramfenikol, penicyliny półsyntetyczne i modyfikowane, cefalosporyny półsyntetyczne i modyfikowane (szczególnie III i IV generacji)

Leki bakteriostatyczne i bakteriobójcze
lek bakteriostatyczny - hamuje wzrost bakterii np. sulfonamidy
lek bakteriobójczy - zabija bakterie, zmniejsza liczbą żywych bakterii w hodowli, leki bakteriobójcze zabijają jedynie rosnące bakterie.
Unika się jednoczesnego stosowania leków bakteriostatycznych z bakteriobójczymi, ale ta zasada bywa ignorowana ze względu na udowodnione klinicznie korzyści płynące z użycia skutecznych skojarzeń.

Siła antybiotyku

Siła działania antybiotyku na ten sam gatunek (ale inne odmiany) może być róźna, wynika to z:

1. różnych odmian amidaz bakteryjnych – odcinając łańcuch boczny penicylin i cefalosporyn redukując ich działanie

2. różnych odmian β-laktamaz – rozkładanie pierścienia β-laktamowego

3. fosfotransferaz bakteryjnych – fosforulują kanamycyny, liwodomycynę i butyrozynę

Siła i zakres działania wykazują róźnice in vivo i in vitro.

Określanie siły

• MIC

  • najmniejsze stężenie hamujące wzrost bakterii (ng, μg, jednostki badanego antybiotyki/ml pożywki)

  • w terapii wybieramy antybiotyk, który ma najmniejszy MIC

  • aktywność antybiotyki in vitro badana metodami mikrobiologicznymi

• MBC

  • najmniejsze stężenie bakteriobójcze związku (ng, μg, jednostki badanego antybiotyki/ml pożywki)

  • aktywność antybiotyki in vitro badana metodami mikrobiologicznymi

• LD50/ED50

  • stosunek dawki antybiotyki powodującej śmierć 50% badanych zwierząt, do dawki wywołującej u 50% leczonych zwierząt maksymalny efekt leczniczy

  • aktywność antybiotyki in vvo w badaniach na zwierzętach

• MED

  • Najmniejsza skuteczna dawka – jednorazowa dawka w μg lub j. na kg masy ciała, która umożliwia uzyskanie skutecznego poziomu antybiotyku we krwi

• MCD

  • Minimalna sumaryczna dawka lecznicza – określa pośrednio czas, w jakim należy podawać skuteczną dawkę, aby uzyskać efekt leczniczy

  • Zależy od drogi podawania leku, jego postaci, rozpuszczalności, wiązania przez białka krwi

• MTD

  • Najwyższa tolerowana dawka dobowa

  • Najwyższa dawka nie wywołująca jeszcze objawów przedawkowania

  • Wskaźnik terapeutyczny 1-5 wartości MCD

• MIC₅₀, MIC₉₀

  • procent bakterii hamowany przez określone stężenie związku

• subMIC

  • skuteczne działanie antybiotyków oserwowane w stężeniu niższym niż MIC

Synergizm i antagonizm działania antybiotyków

Dwa skojarzone ze sobą antybiotyki mogą wzmagać swoje działanie, albo je hamować.

Antagonizm ten tłumaczy się różnymi mechanizmami działania.

Podczas podawania dwa połączone leki można stosować w mniejszych dawkach, gdyż ich wspólna siła działania jest większa niż każdego osobno.

Bakterie oporne na działanie skojarzonych antybiotyków pojawiają się znacznie rzadziej.

Ogólne zasady skutecznego leczenia przeciwbakteryjnego ^V

• stosowanie leków tylko w przypadkach potwierdzonych zakażeń

• jeśli zapadnie decyzja o podaniu antybiotyku, należy go jak najszybciej zastosować

• zakażenia słabo unaczynionych tkanek powinny być leczone lekami bakteriobójczymi

• w przypadku powstania ropnia, zakażenia związanego z niedrożnością lub ciałem obcym niezbędny jest zabieg chirurgiczny

• należy podawać odpowiednie dawki

• leczenie powinno trwać odpowiednio długo – bakterie wewnątrzkomórkowe traktuje się antybiotykami dłużej

• u pacjentów stosujących antybiotyki o szerokim zakresie działania należy zwrócić uwagę na ewentualne nadkażenia czy zapalenie jelit wywołane antybiotykami

Określanie poziomu antybiotyki we krwi i innych płynach ustrojowych

• metody chemiczne

• metody biologiczne ze szczepami wrażliwymi

Uboczne działanie antybiotyków

1. działanie alergiczne
   anafilaksja- silne osłabienie, omdlenia, zapaść, a nawet zejście śmiertelne
   odczyn Łukasiewicza-Jarischa-Herxheimera

sugerowana śródskórna próba uczuleniowa

1. działanie toksyczne – słuch (streptomycyna), agranulocytoza (chloramfenikol), uszkodzenia OUN, wątroby, nerek, ukł. krwiotwórczego

2. działanie biologiczne – naruszenie biocenozy org.

   1. awitaminoza – witaminy z grupy B i K

   2. grzybice

   3. rozmnażanie się bakterii opornych na działanie stosowanego antybiotyku

   4. powstawanie populacji bakterii opornych na działanie antybiotyków

   5. antybiotykozależność bakterii

Antybiogram

Opis wrażliwości określonego gatunku drobnoustroju na działanie określonego (lub określonych) antybiotyku

Metody wykonania

1. metoda rozcieńczeń próbkowych
   Odpowiednie rozcieńczenia antybiotyku w czterech równoległych szeregach probówek.
   Do 1 i 3 szeregu – pożywka optymalna dla badanego szczepu oraz dla szczepu wzorcowego dla danego antybiotyku.
   Do 2 i 4 szeregu dodaje się jeszcze nadmiar surowicy w celu stwierdzenia, czy białka surowicy wiążą i obniżają aktywność antybiotyku.

1 i 2: hodowla badanego szczepu

3 i 4: hodowla szczepu wzorcowego

Pozwala to określić wartość MIC badanego szczepu, próbą kontrolną jest szczep wzorcowy.

Metoda czasochłonna i kosztowna, wykonywana w przypadku np. ciężkiego stanu chorego i kontroli ważności antybiotyku.

1. metoda dyfuzyjno-krążkowa (metoda Kirby-Bauera)
   Między ilością antybiotyku w krążku bibułowym, strefą zahamowania wzrostu i możliwym do osiągnięcia poziomem antybiotyku we krwi istnieje współzależność.

2. metoda dodawania leku do pożywki bakteryjnej

Mechanizmy działania leków przeciwbakteryjnych i antybiotyków

Leki hamujące syntezę ściany komórkowej

• beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne

  • działają bakteriobójczo

  • penicyliny

    • pochodne kw. 6-aminopenicylinowego – grupa β-laktamowa związana z pierścieniem tiazolidynowym

    • właściwości przeciwbakteryjne i farmakologiczne różnych penicylin zależą od łańcucha bocznego połączonego ze strukturą podstawową

    • mechanizm działania

      • miejscami docelowymi działania penicylin na bakterie są białka wiążące penicyliny = PBP – transpeptydazę i karboksypeptydazę

      • wiążą i unieczynniają
        transpeptydazę (wiązanie krzyżowe peptydoglikanu i D-alanylo-D-alaniny) oraz karboksypeptydazę i tym samym hamują syntezę ściany komórkowej bakterii tj. krzyżowe wiązaniu peptydoglikanu

      • aktywują enzymy autolityczne (autolizyny) – które biorą udział w prawidłowym przetwarzaniu materiału budulcowego ściany komórkowej bakterii i rozdzielaniu komórek po podziale

      • efekt: destrukcja peptydoglikanu, rozpuszczenie ściany bakt. liza bakterii

    • niektóre bakterie wytwarzają β-laktamazy (penicylinazy), które unieczynniają β-laktamy

    • zakres działania

      • naturalne penicyliny – wąski zakres działania, przede wszystkim bakterie Gram-dodatnie i większość beztlenowców. Treponema pallidum (G(-))jest wrażliwy, a Bacteroides fragilis (beztlenowiec) jest oporny.

      • półsyntetyczne penicyliny β-laktamazooporne - pierścień β-laktamiowy jest mniej dostępny dla penicylinaz

        • metycylina

        • oksacylina

        • kloksacylina

        • nafcylina

        • dekloksacylina

Są lekami z wyboru w zakażeniach Staphylococcus aureus. Ponadto zakres jak naturalne penicyliny.

• penicyliny o rozszerzonym zakresie działania – powstałe przez manipulację z cz. 6-aminopenicylanu.
  Skuteczne w zakażeniach bakteriami Gram (+) i (-)

  • aminopenicyliny (np. ampicylina, amoksycylina)

  • karboksypenicyliny (np. karbenicylina, tykarcylina)

  • ureidopenicyliny (np. azlocylina)

  • penicyliny piperazynowe (np. piperacylina)

• Penicyliny są wrażliwe na penicylinazy.
  Dodanie inhibitorów β-laktamaz może zmniejszyć tą wrażliwość. Mają pierścień β-laktamowy, ale nie mają wł. przeciwbak. zajmowanie miejsc wiążących penicylinaz, hamowanie aktywacji penicylin i zw. pochodnych.

• Niewielkie działanie toksyczne. Objawy uboczne: uczulenie.

• cefalosporyny

  • pochodne kwasu 6-aminopenicylinowego
    pierścień tiazolidynowy został zastąpiony przez pierścień dihydrotiazynowy

  • podział

    • pierwsza generacja – dostępne w postaci doustnej i parenteralnej²
      cefazolina, cefaleksyna, cefalotyna

    • druga generacja – formy parenteralne
      cefamandol, cefaklor, cefaksytyna, cefuroksym

    • trzecia generacja – parenteralnie

cefotaksym, cefriakson

• są to antybiotyki o szerokim spektrum działania

  • większość cefalosporyn jest oporna wobec penicylinaz gronkowcowych

  • II i iII generacja są oporne na większość β-laktamaz (Gram(-))

• część pacjentów uczulonych na penicylinę jest też uczulonych na cefalosporyny (podobna budowa)

• są bardziej toksyczne niż penicyliny
  cefalorydyna jest w pewnym stopniu nefrotoksyczna
  późniejsze generacje są mniej nefrotoksyczne niż wcześniejsze

• inne antybiotyki β-laktamowe

  • karbapenemy (np. imipenem) – węgiel zastępuje siarkę w pierścieniu tiazolidynowym kwasu 6-aminopenicylanowego.
    Mają szeroki zakres działania – tylko Listeria, grupa paciorkowców D, Pseudomonas i Pasteurella multocida są oporne

  • monobaktamy (np. aztreonam) – pojedyncze monocykliczne jądro β-laktamowe
    i nie zawiera pierścienia tiazolidynowego
    Skuteczne przeciwko nielicznym tlenowym bakteriom Gram(-), w tym kontra Pseudomonas

• inne inhibitory syntezy ściany komórkowej bakterii

  • cykloseryna – hamuje wbudowywanie D-alanicy w UDP-MUrNAc (oligopeptyd
    w cytoplazmie).
    Rzadko stosowany lek przeciwprątkowy drugiego rzutu.
    Jest ototoksyczna, szczególnie gdy stosowana parenteralnie stosowanie gdy jest to bezwzględnie konieczne.

  • antybiotyki glikopeptydowe - wykazują aktywność tylko wobec bakterii Gram(+), zwłaszcza gronkowców WRSA, MRCNS, paciorkowców, w tym także S.pneumoniae i pałeczek Gram(+)

    • wankomycyna – hamuje polimetyzację peptydoglikanu przez wiązania się bezpośrednio z D-alanyl-D-alaninowymi peptydami końcowymi i hamowanie wiązania krzyżowego przez transpeptydazę.
      Antybiotyk z wybory przy zakażenia wywołanych przez gronkowce metycylinooporne i enterokoki wydzielające penicylinazę.
      Leczenie układowych zakażeń – parenteralnie (słabo wchłania się przez śluzówkę jelita).
      Leczenie miejscowych zakażeń jelitowych – doustnie (np. w rzekomobłoniastym zakażeniu jelit).
      Bardziej toksykczna niż penicylina. Najczęściej uszkadza nerki

    • teikoplanina

  • bacytracyna – hamuje polimeryzację peptydoglikanu przez zaburzenie odzysku nośnika sfosforylowanego lipidu.
    Jest nefro- i ototoksyczna po podaniu parenteralnym, więc jest stosowana gł. miejscowo - w maściach.

Leki hamujące syntezę nukleotydów

• hamujące syntezę puryn i pirymidyn (poprzez hamowanie syntezy kwasu foliowego)

• przedstawiciele

• sulfonamidy - syntetyczne leki przeciwbakteryjne

  • Przykłady:

    • sulfadiazyna (krótko działająca)

    • sulfametoksazol (o średnim czasie trwania)

    • sulfizoksazol (o średnim czasie trwania)

    • sulfametoksydiazyna (długo działająca)

  • Mechanizm działania:

Działają bakteriostatycznie.
Są strukturalnie podobne do kwasu paraaminobenzoesowego (PABA), wiążą się z syntetazą dihydropterynianu. W wyniku tego synteza kwasu dihydropteroinowego (tetrahydrofolianu) i kwasu dihydrofoliowego (folianu) są zablokowane.
Są słabymi inhibitorami reduktazy dihydrofolianu.
Nie powoduje skutków ubocznych u ludzi (bo nie syntetyzują kwasu foliowego).

• Zakres działania:

Szerokie spektrum działania.
Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, właściwe stężenie osiągane jest po podaniu doustnym).

• Toksyczność

Często wywołują reakcje nadwrażliwości, zazwyczaj mają one charakter reakcji późnych, występują one po zastosowaniu miejscowym. – dlatego w postaci domiejscowej obecnie stosuje się je tylko w postaci kropli.
Wysokie dawki mogą spowodować zaburzenia hematologiczne i tworzenie kryształków w ukł. moczowym. Krystalizacji można unikać używając połączeń sulfonamidów o różnych punktach krystalizacji, zapobiegając w ten sposób wysyceniu i tworzeniu kryształów przez poszczególne preparaty tych leków.

• trimetoprym – budowa strukturalna podobna do kwasu dihydrofoliowego, wiąże się z reduktazą dihydrofolianu.
  kotrimoksazol (np. Biseptol, Bactrim)

• sulfametoksazol-trymetoprym – silnie synergiczne połączenie.
  Każdy ze związków osobno jest bakteriostatyczny, ale razem są bakteriobójcze.
  Połączenie to jest skuteczne w leczeniu zakażeń ukł. moczowo-płciowego i bakteryjnych zakażeniach żołądkowo-jelitowych, jest często stosowane w długoterminowej profilaktyce zakażeń bakteryjnych
  u pacjentów z upośledzoną czynnością ukł. immunologicznego (np.zapobieganie zakażeniom Pneumocystis carinii u pacjentów zakażonych wirusem HIV)

Leki hamujące syntezę kwasu nukleinowego

• inhibitory syntezy DNA

  • nowobiocyna

    • prototyp tej grupy, zaburza syntezę DNA przez hamowanie gyrazy DNA.
      Lek o ograniczonym zastosowaniu klinicznym – zastąpiona przez chinolony.

  • chinolony

    • zaburzają syntezę DNA poprzez hamowanie gyrazy DNA

    • przedstawiciele

      • stare chinolony – np. kwas nalidyksynowy

Przeciwbakteryjny lek o szerokim zakresie działania.

Używanie gł. do leczenia zakażeń ukł. moczowo-płciowego.
Jest względnie toksyczny, często powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe
i neurologiczne (szczególnie zaburzenia wzroku).

• fluorochinolony tzw. nowe chinolony – ofloksacyna, lomefloksacyna, cyprofloksacyna
  Pochodne kw. nalidyksynowego.
  Podawane doustnie jak i parenteralnie.
  Lepiej tolerowane i mają szersze zastosowanie niż kw. nalidyksynowy, bo rzadko dochodzi do rozwoju szczepów opornych.

• nitroimidazole

  • skuteczne wobec bezwzględnych beztlenowców

  • przedstawiciele

    • metronidazol

Prototyp nitroimidazoli, wprowadzony jako lek przeciwprątkowy.

Mechanizm działania:
Wrażliwe mikroorg. Używają związków o niskim potencjale oksydoredukcyjnym jako akceptorów elektronów. Związki te redukują grupę 5-nistro imidazoli, tworząc metabolity, które alkulują DNA io hamują jego syntezę.

Zakres działania

Skuteczne przeciwko trochomonas vaginalis, Gardia loamblia, Entamoeba histolytica, bezwzlęgne beztlenowce.

Toksyczność

Choć mają potencjał mutagenny, to nie stwierdzono jakichkolwiek zmian nowotworowych po zastosowaniu.

• inhibitory syntezy RNA

  • inhibitory transkrypcji RNA

  • unieczynniają polimerazę RNA zależną od DNA

  • przedstawiciele

    • ryfampicyna

Zastosowanie
Lek pierwszego rzutu w leczeniu zakązeń Mycobacterium tuberculosis, była stosowana w leczeniu trądu. Leczenie zakażeń Legionella, zapobieganie zachorowaniom u osób kontaktujących się z osobami chorymi na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w okresie szerzenia się zakażeń Neisseria meningitidis lub Haemophilus influenzae.

Leki hamujące syntezę białek

• inhibitory jednostki rybosomalnej 30S

  • aminoglikozydy

    • działają bakteriobójczo, mają szeroki zakres działania

    • hamują syntezę białek – głównie poprzez nieodwracalne wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego (powstaje kompeks 30S-50S) - bakterie stają się niezdolne do syntezy białek
      zaburzają tripletowe kodowanie mRNA i powodują błędy w odczytywaniu sekwencji DNA

    • przedstawiciele

      • streptomycyna

      • neomycyna

      • nowe aminoglikozydy - gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netylmycyna

  • tetracykliny

    • antybiotyki bakteriostatyczne; o szerokim spektrum działania

    • hamują syntezę białek - wiążą się z jednostka 30S rybosomu bakteryjnego i hamują wydłużanie peptydów.

    • przedstawiciele

      • krótko działające tetracykliny – tetracyklina, oksytetracyklina

      • długo działające tetracykliny – doksycyklina, minocyklina

• inhibitory jednostki rybosomalnej 50S

  • wiążą się z jednostką 50s rybosomu i powodują przedwczesne zakończenie tworzenia łańcucha peptydowego

  • przedstawiciele

    • chloramfenikol

    • antybiotyki makrolidowe

      • erytromycyna

      • klarytromycyna

      • azytromycyna

    • linkozamidy

      • linkomycyna

      • klindamycyna

Chemioterapeutyki

• kilka grup: przeciwbakteryjne, przeciwprątkowe, przeciwgrzybicze, przeciwpierwotniacze

• przykład: nitrofurantoina i kwas nalidyksowy – pałeczki Geam-ujemne, stosuje się je gry pałeczki jelitowe są oporne na działanie antybiotyków i sulfonamidów

• kwas p-aminosalicylowy (PAS) oraz hydrazyd kwasu izonikotynowego (INH)

• antybiotyki + związki syntetyczne

• różnią się kosztem, własnościami farmakokinetycznymi, dostępnością biologiczną, nabywaniem przez bakterie oporności, dogodnością stosowania, czasem trwania antybiotykoterapii

antybiotyki

• • naturalne wtórne produkty metabolizmu drobnoustrojów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych drobnoustrojów hamując ich wzrost i podziały

  • stosuje się je jako leki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych

  • bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia

  • mogą gromadzić się w komórce lub poza nią

    • makrolidy, linkozamidy, chinolony – lepiej gromadzą się w komórce

• lek przeciwbakteryjny

  • związek naturalny, syntetyczny lub półsyntetyczny przydatny klinicznie w leczeniu zakażeń bakteryjnych

• czas trwania antybiotykoterapii

  • średnio – 7-10 dni

• antybiotykoterapia celowana

  • na podstawie antybiogramu

• antybiotykoterapia empiryczna

  • leczenie antybiotykiem pomimo i w trakcie badania wymazu

  • podejmowana, gdy wymaga tego stan pacjenta

• terapia skojarzona

  • zakażenie kilkoma gatunkami bakterii

  • podajemy leki o spektrum obejmującym wszystkie bakterie, aby nie powstała oporność

  • efekt synergistyczny leków pozwala obniżyć ich dawki

• MIC

  • najmniejsze stężenie hamujące wzrost bakterii (mg/l)

  • w terapii wybieramy antybiotyk, który ma najmniejszy MIC

• MIC₅₀, MIC₉₀

  • procent bakterii hamowany przez określone stężenie związku

• subMIC

  • skuteczne działanie antybiotyków oserwowane w stężeniu niższym niż MIC

• MBC

  • najmniejsze stężenie bakteriobójcze związku (mg/l)

Podział leków przeciwbakteryjnych i antybiotyków

1. Leki bakteriostatyczne i bakteriobójcze

   1. lek bakteriostatyczny - hamuje wzrost bakterii np. sulfonamidy

   2. lek bakteriobójczy - zabija bakterie, zmniejsza liczbą żywych bakterii w hodowli, leki bakteriobójcze zabijają jedynie rosnące bakterie

2. Leki o wąskim i szerokim spektrum działania

   1. leki przeciwbakteryjne o wąskim spektrum działania

      • szczególnie aktywne w stosunku do:

        • bakterii Gram(+)

        • bakterii Gram(-)

   2. leki przeciwbakteryjne o szerokim spektrum działania

      • aktywne w stosunku do bakterii Gram(+), jak i Gram(-)

Mechanizmy działania leków przeciwbakteryjnych i antybiotyków

1. Leki hamujące syntezę ściany komórkowej

   1. beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne

      • działają bakteriobójczo

      • mechanizm działania

        • miejscami docelowymi działania penicylin na bakterie są białka wiążące penicyliny = PBP

        • wiążą i unieczynniają transpeptydazę oraz karboksypeptydazę i tym samym hamują syntezę ściany komórkowej bakterii tj. krzyżowe wiązaniu peptydoglikanu

        • aktywują enzymy autolityczne (autolizyny) – które biorą udział w prawidłowym przetwarzaniu materiału budulcowego ściany komórkowej bakterii i rozdzielaniu komórek po podziale

      • przedstawiciele

        • klasyczne antybiotyki beta-laktamowe

          1. penicyliny

          2. cefalosporyny

        • nieklasyczne antybiotyki beta-laktamowe

          1. karbapenemy

          2. monobaktamy

          3. oksapenemy

   2. inne inhibitory syntezy ściany komórkowej bakterii

      • przedstawiciele

        • antybiotyki glikopeptydowe - wykazują aktywność tylko wobec bakterii Gram(+), zwłaszcza gronkowców WRSA, MRCNS, paciorkowców, w tym także S.pneumoniae i pałeczek Gram(+)

          1. wankomycyna

          2. teikoplanina

        • bacytracyna

        • cykloseryna

1. Leki hamujące syntezę nukleotydów

   • hamujące syntezę puryn i pirymidyn (poprzez hamowanie syntezy kwasu foliowego)

   • przedstawiciele

     • sulfonamidy - syntetyczne leki przeciwbakteryjne np. sulfametoksazol

     • trimetoprim - kotrimoksazol (np. Biseptol, Bactrim)

• Leki hamujące syntezę kwasu nukleinowego

  • inhibitory syntezy DNA

    • chinolony

      • zaburzają syntezę DNA poprzez hamowanie gyrazy DNA

      • przedstawiciele

        • stare chinolony – np. kwas nalidyksynowy

        • fluorochinolony tzw. nowe chinolony – ofloksacyna, norfloksacyna, ciprofloksacyna

    • nitroimidazole

      • skuteczne wobec bezwzględnych beztlenowców

      • przedstawiciele

        1. metronidazol

    • nowobiocyna

  1. inhibitory syntezy RNA

     • inhibitory transkrypcji RNA

     • przedstawiciele

       • ryfampicyna

1. Leki hamujące syntezę białek

   1. inhibitory jednostki rybosomalnej 30S

      • aminoglikozydy

        • działają bakteriobójczo, mają szeroki zakres działania

        • hamuja syntezę białek – głównie poprzez nieodwracalne wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego - bakterie stają się niezdolne do syntezy białek

        • przedstawiciele

          1. streptomycyna

          2. neomycyna

          3. nowe aminoglikozydy - gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netylmycyna

      • tetracykliny

        • antybiotyki bakteriostatyczne; o szerokim spektrum działania

        • hamują syntezę białek - wiążą się z jednostka 30S rybosomu bakteryjnego i hamują wydłużanie peptydów.

        • przedstawiciele

          1. krótko działające tetracykliny – tetracyklina, oksytetracyklina

          2. długo działające tetracykliny – doksycyklina, minocyklina

   2. inhibitory jednostki rybosomalnej 50S

      • wiążą się z jednostką 50s rybosomu i powodują przedwczesne zakończenie tworzenia łańcucha peptydowego

      • przedstawiciele

        • chloramfenikol

        • antybiotyki makrolidowe

          1. erytromycyna

          2. klarytromycyna

          3. azytromycyna

        • linkozamidy

          1. linkomycyna

          2. klindamycyna

Lekooporność

Oporność wrodzona = naturalna = pierwotna niewrażliwość

• oporność pewnych bakterii na niektóre grupy antybiotyków jest ich stałą, wrodzoną cechą

• oporność ta zwykle odnosi się do pewnych cech strukturalnych np. przepuszczalności bakteryjnej ściany komórkowej i zazwyczaj jest determinowana przez geny chromosomalne

• przykłady

  • wysoka naturalna oporność wszystkich szczepów Pseudomonas aeruginosa na liczne chemioterapeutyki - penicyliny – penicylina G, ampicylina, cefalosporyny I i II generacji, tetracykliny, linkosamidy i stare fluorochinolony uwarunkowana złożona budową ściany komórkowej pałeczki ropy błękitnej ograniczającą penetrację leków przeciwbakteryjnych

  • niska naturalna oporność enterokoków czyli paciorkowców kałowych (Enterococcus faecalis, E.faecium) na penicylinę i ampicylinę – spowodowana niskim powinowactwem białek wiążących penicyliny = PBP oraz na antybiotyki aminoglikozydowe

Oporność nabyta

• oznacza pojawienie się szczepów opornych

• nabywanie oporności przez niektóre szczepy bakterii za pomocą dwóch mechanizmów

  • mutacji

  • przekazywania genów oporności między bakteriami, głównie przez plazmidy

• bakterie mogą nabywać obcy DNA na drodze

  • transformacji

  • transdukcji

  • koniugacji (przez plazmidy)

Nabywanie oporności drogą mutacji

• wynika z mutacji chromosomalnej, która czyni bakterię niezdolną do interakcji z lekiem przeciwbakteryjnym

  • mutacja białek wiążących penicylinę PBP - zmiana cząsteczki docelowej np. u dwoinki zapalenia płuc (Streptococcus pneumoniae) doprowadziła do oporności na penicylinę

  • mutacja białek wiążących metycylinę u S.aureus - gen chromosomalny (mecA) kodujący PBP o niewielkim powinowactwie do antybiotyków beta-laktamowych mają wszystkie szczepy gronkowca złocistego S. aureus oporne na metycylinę - są to szczepy MRSA

• zmiany w podjednostce 30S rybosomu wywołane mutacją chromosomalną

  • wiążą się z wysokim stopniem oporności na amninglikozydy stwierdzaną u pałeczek jelitowych Gram(-) (Enterobacteriaceae) oraz paciorkowców kałowych (enterokoków) - mutacja wpływa na swoiste białko należące do podjednostki 30S rybosomu wiążące aminoglikozyd

• mutacja (chromosomalna) białek porynowych, która może zaburzać transport antybiotyków do komórki bakteryjnej

  • ten typ mutacji przejawia się zwykle jako wielolekoporność

  • poryny – to swoiste białka błony zewnętrznej bakterii Gram(-), zapewniają drogę wejścia dla wielu hydrofilnych antybiotyków

  • mutacje zmieniające strukturę białek porynowych mogą hamować transport wielu antybiotyków np. mechanizm oporności Pseudomonas aeruginosa na aminoglikozydy także polega na mutacyjnemu obniżeniu przepuszczalności ściany komórkowej

• mutacja (chromosomalna) polimerazy DNA zależnej od DNA

  • występuje w szczepach dwoinek zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (Neisseria meningitidis) oraz bakterii z rodziny Enterobacteriaceae opornych na ryfampicynę

• zmiana (mutacja chromosomalna) gyrazy DNA

  • jest odpowiedzialna za oporność pałeczek jelitowych Gram(-), w tym E.coli, na chinolony (chinolony stosowane są w zakażeniach dróg moczowych, gdzie w ok.80% czynnikiem etiologicznym jest właśnie E.coli)

• zmienione (na skutek mutacji chromosomalnej) enzymy docelowe

  • wykrywane np. w szczepach wielu gatunków bakterii opornych na sulfonamidy lub trimetoprim

Nabywanie genów oporności za pomocą plazmidów

• plazmidy oporności tzw. plazmidy R zawierają jeden lub więcej genów dominujących, które kodują syntezę enzymu inaktywującego lub modyfikującego lek przeciwbakteryjny

• bakterie przekazują sobie nawzajem plazmidy R na drodze koniugacji

• enzymatyczna inaktywacja leków p/bakteryjnych

  • bakterie mogą wytwarzać swoiste enzymy, które inaktywują lub modyfikują lek (przed lub po jego przedostaniu się do komórki bakteryjnej)

  • beta-laktamazy – hydrolizują (rozkładają) pierścień beta-laktamowy antybiotyków beta-laktamowych czyli penicylin i cefalosporyn

• zmiany białek transportu błonowego

  • odpowiedzialne za transport przez błonę cytoplazmatyczną

  • odpowiedzialne za oporność na tetracykliny u bakterii z rodziny Enterobacteriacae lub chinolonów u E.coli na skutek zmniejszenia transportu antybiotyku do wnętrza komórki

• aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej

  • synteza nowych białek transportowych, które aktywnie usuwają antybiotyk – np. aktywne usuwanie tetracyklin z komórek bakterii jelitowych Gram(-)

• synteza enzymów mniej wrażliwych na leki hamujące

  • rozwój szlaków alternatywnych

  • zmutowany enzym może ominąć blokadę spowodowaną przez antybiotyk, wykorzystując inny szlak metaboliczny np. wankomycynooporne szczepy Enterococcus czyli paciorkowców kałowych, oporność pałeczek jelitowych Gram(-) na sulfonamidy lub oporność S. aureus na trimetoprim

Szczepy wielolekooporne – zakażenia szpitalne

• MRSE – metycylinooporne szczepy gronkowców skórnych

• MRSA – metycylinooporny gronkowiec złocisty

• MRCNS – metycylinooporny koagulazoujemny gronkowiec

• VRE - wankomycynooporne enterokoki

• VISA – gronkowce złociste o pośredniej wrażliwości na wankomycynę

• VRSA – gronkowce złociste całkowicie oporne na wankomycynę

• EsβL – enterokoki produkujące β-laktamazę o rozszerzonym profilu substratowym

• HLAR – szczepy enterokoków o wysokiej oporności na antybiotyki aminoglikozydowe

• MGRSA – szczepy gronkowców złocistych oporne na metycylinę i gentamycynę

Cel i zasady wykonywania antybiogramów

• cele wykonywania antybiogramów

  • określenia wrażliwości danej bakterii na antybiotyk, aby antybiotykoterapia była skuteczna

  • niezbędne w przypadku poważniejszych zakażeń lub gdy wiadomo, że drobnoustrój patogenny jest mało wrażliwy na antybiotyki

  • wykonywanie antybiogramu nie powinno być rutynowe - w wielu przypadkach antybiotykoterapia oparta na danych epidemiologicznych uwzględniających kryteria regionalne pozwala na szybkie i skuteczne leczenie

• zasady wykonywania antybiogramów

  • wymaz do badania bakteriologicznego wykonujemy po 14 dniach od ostatniej dawki antybiotyku lub po miesiącu od szczepienia

  • antybiogram wykonywany metodą rozcieńczeń w podłożu płynnym lub stałym

    • metody rozcieńczeniowe są metodami ilościowymi, określającymi najmniejsze stężenie chemioterapeutyku hamujące wzrost bakterii (MIC)

    • przygotowuje się serie probówek zawierających identyczną objętość bulionu i podwójne rozcieńczenia danego antybiotyku np. 32–6–8–4–2-1 um/ml

    • do każdego podłoża w poszczególnej probówce dodaje się jednakowe objętości standaryzowanej zawiesiny badanego drobnoustroju - stężenie drobnoustroju jest stałe natomiast zmienia się ilość = stężenie antybiotyku, próbka kontrolna nie zawiera antybiotyku

    • roztwory inkubuje się do następnego dnia

    • w probówkach, w których stężenie antybiotyku jest niższe niż stężenie hamujące, bakterie rosną i zawiesina mętnieje, a w probówkach, w których stężenie antybiotyku jest równe lub większe od stężenia hamującego bulion pozostaje przejrzysty.

    • najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost bakterii to MIC

    • aby zapewnić powtarzalność danych między laboratoriami, ważne jest porównywanie MIC dla szczepów standardowych np. dla S. aureus, Pseudomonas aeruginosa itp.

  • antybiogram wykonywany metodą dyfuzji z krążka w agarze = technika Kirby’ego i Bauera = metoda płytkowo – dyfuzyjna

    • metoda płytkowo – dyfuzyjna z użyciem krążków bibułowych nasyconych chemioterapeutykami w stężeniach , jakie osiągają w surowicy krwi

    • hodowlę wyizolowanej bakterii na bulionie (Müllera – Hiltona) wysiewa się na płytkę agarowa (agar Müllera – Hiltona) i nakłada się na nią krążki bibułowe nasączone znanymi stężeniami odpowiednich antybiotyków

    • po odpowiednim czasie inkubacji – ok. 24 h – umożliwiającym wzrost wysianych bakterii, wokół krążków z antybiotykiem widoczne są jasne obszary tzw. strefy zahamowania wzrostu, w których wzrost bakterii został zahamowany przez antybiotyk dyfundujący z krążka do agaru

    • w miarę zwiększanie się odległości od krążka stężenie antybiotyku maleje, w miarę tego spadku osiąga ono tak niska wartość, że nie hamuje już wzrostu bakterii - określa się to mianem stężenia krytycznego, odpowiada ono zewnętrznej granicy strefy zahamowania

    • średnica strefy zahamowania wzrostu bakterii przez antybiotyk dyfundujący z krążka do podłoża jest proporcjonalna do wrażliwości drobnoustroju na dany antybiotyk

    • im niższe MIC dla danego antybiotyku tym większa strefa zahamowania

    • po zmierzeniu średnicy strefy zahamowania sprawdza się w tabeli, czy dany szczep bakterii jest wrażliwy, czy oporny

  • test na obecność beta – laktamazy

    • hodowlę drobnoustroju nakłada się na krążek nasycony barwną cefalosporyną = nitrocefina

    • jeżeli beta – laktamaza jest produkowana - hydrolizuje nitrocefinę i następuje zmiana barwy z białej na różowo – czerwoną

Interpretacja wyników badań bakteriologicznych

• znajomość MIC pozwala na oszacowanie wrażliwości danego drobnoustroju na antybiotyk

• wrażliwość ta zazwyczaj jest większa, ponieważ MIC jest najczęściej mniejsze i bardziej odległe od stężeń antybiotyków przeciętnie występujących w surowicy przy stosowaniu zwykłych dawek

• przy zastosowaniu metody krążkowej szczep bakteryjny może zostać określony przez porównanie średnicy strefy jako:

  • wrażliwy (S) - szczep poddający się leczeniu zwykłymi dawkami antybiotyków podawanych ogólnoustrojowo

  • średniowrażliwy (I) - szczep poddający się miejscowemu leczeniu antybiotykami, leczeniu zwiększonymi dawkami antybiotyków podawanych ogólnoustrojowo lub leczeniu szczególnym stężeniem antybiotyku in situ

  • oporny (R) - szczep niereagujący na leczenie bez względu na sposób leczenia i zastosowane dawki

tybiotyki a leki przeciwbakteryjne

Antybiotyk jest substancj≠ wytwarzan≠ przez drobnoustrój, której niewielkie iloci
mog≠ hamowa rozwój innych drobnoustrojów. Okrelenie to jest u↵ywane w≥a-
ciwie tylko w odniesieniu do zwi≠zków pochodz≠cych bezporednio od drobno-
ustrojów.

Lek przeciwbakteryjny to ka↵dy zwi≠zek naturalny, syntetyczny lub pó≥syntetycz-
ny (tzn. chemiczna pochodna substancji naturalnych), który jest przydatny klinicznie
w leczeniu zaka↵e〉 bakteryjnych.

bakteriostatyczne i bakteriobójcze (ryc. 4.1)

Leki bakteriostatyczne (np. sulfonamidy, chloramfenikol) hamuj≠ wzrost bakterii.
Leki bakteriobójcze (np. penicylina, streptomycyna) znacz≠co zmniejszaj≠ liczb
,zywych bakterii w hodowli. Leki bakteriobójcze zabijaj≠ jedynie rosn≠ce organizmy;
Unika si zatem jednoczesnego stosowania leków bakteriobójczych z bakteriostatycz-
mi, gdy↵ te ostatnie zaburzaj≠ wzrost bakterii. Zasada ta jest jednak czsto ≥amana
wzgldu na udowodnione klinicznie korzyci p≥yn≠ce z u↵ycia skutecznych
jarze〉.

O w≠skim i szerokim zakresie dzia≥ania

przeciwbakteryjne o w≠skim zakresie dzia≥ania s≠ szczególnie aktywne
stosunku do bakterii Gram-ujemnych lub Gram-dodatnich.

przeciwbakteryjne o szerokim zakresie dzia≥ania s≠ aktywne zarówno
iwko bakteriom Gram-ujemnym, jak i Gram-dodatnim.

trój. W drobnoustrojach powinien wystpowa unikatowy, wa↵ny ↵yciowo
. swoiste bia≥ko lub kwas nukleinowy) wra↵liwy na niskie st↵enia leku
bakteryjnego, który musi by wystarczaj≠co odmienny od podobnych sk≥ad-

ustroju gospodarza, aby zminimalizowa objawy uboczne.

pneciwbakteryjny

przeciwbakteryjny musi mie zdolno penetracji przez powierzchni komórki
jnej i dociera do celu w formie aktywnej.

przeciwbakteryjny powinien dotrze do zaka↵onej tkanki. Leczenie np.
jnego zaka↵enia opon mózgowo-rdzeniowych jest trudne, poniewa↵ wiele
hnie stosowanych leków przeciwbakteryjnych nie przechodzi w wystar-
ym stopniu przez barier krew-mózg.

---

1. Virella: Antybiotyk – substancja pochodząca bezpośrednio od drobnoustrojów.

   Lek przeciwbakteryjny - związek naturalny, syntetyczny lub półsyntetyczny przydatny klinicznie w leczeniu zakażeń bakteryjnych↩

2. Droga parenteralna - metoda dostarczania do organizmu tych środków poza przewodem pokarmowym, tzn. np. drogą iniekcji podskórnych, wlewów dożylnych itp.↩