FARMAKOLOGIA – nauka o lekach; nazwa pochodzi z greckiego Farmakon-lek i Logos- nauka, wiedza
DRUG – w angielskiej terminologii – każdy związek działający farmakologicznie, który niekoniecznie jest lekiem w ścisłym tego słowa znaczeniu
Farmakologia zajmuje się:
mechanizmami działania leków na organizm
działaniami leczniczymi i niepożądanymi
problemami losów leku w organizmie i wzajemnego oddziaływania pomiędzy lekami
FARMAKOLOGIA KLINICZNA – dział zajmujący się klinicznymi aspektami leczenia farmakologicznego
W związku ze stałym zainteresowaniem rozwoju nauki o leku wprowadza się do leczenia nowe, bardziej aktywne i bardziej wybiórczo działające związki lecznicze co wymaga rozszerzenia badań nad mechanizmami ich działania do czego służą nowe doświadczalne metody i stąd powstaje wiele nowych działów farmakologii np.farmakogenetyka, immunofarmakologia i inne.
Działy farmakologii:
Farmakokinetyka
zajmuje się matematyczną oceną ilościową procesów kinetycznych jakim lek podlega w organiźmie
obejmuje wchłanianie, dostępność biologiczną, rozmieszczenie w tkankach, biotransformację i wydalanie
Farmakodynamika
bada wpływ leku na organizm i poszczególne narządy
bada mechanizm działania leku
- w zależności od metody wyróżniamy: farmakodynamikę biochemiczną, molekularną, genetyczną
LEK – to substancja lub jej metabolit wywołujaca w organizmie określony
efekt terapeutyczny, profilaktyczny lub diagnostyczny.
różne postacie leków mogą mieć różne czasy działania
postacie leków o przedłużonym działaniu stosuje się doustnie i pozajelitowo
stosowane doustnie charakteryzują się powolnym uwalnianiem i wchłanianiem związków czynnych
postacie stosowane pozajelitowo wykazują długotrwałe działanie głównie z powodu powolnego wchłaniania z miejsca podania leku
z powodu zmiany struktury chemicznej leku można spowodować większe gromadzenie się leku i wówczas lek ten ma większe powinowactwo do jakiejś tkanki niż inne leki
LIPOSOMY – mikroskopijne pęcherzyki zbudowane z fosfolipidów, które mogą stworzyć układ nośnikowy dla leków zamkniętych w tych pęcherzykach zmieniając w ten sposób właściwości farmakokinetyczne leku
leki podawane w tej postaci przenikają zdecydowanie łatwiej przez błony komórkowe
leki są bardziej oporne na enzymy powodujące ich rozkład oraz nie przenikają przez barierę krew-mózg
liposomy nie są toksyczne i jako naturalne składniki organizmu normalnie ulegają przemianom metabolicznym
wiele leków działa nie tylko jako forma wyjściowa (podstawowa) lecz ulega przemianie do czynnych metabolitów wskazując przy tym farmakologiczne działanie porządane
czasem metabolit działa silniej niż związek macierzysty, a czasem dopiero metabolit wykazuje działanie farmakologiczne – forma PRO-DRUG (podany lek jest prekursorem właściwie działającego związku)
NAZEWNICTWO LEKÓW:
każdy wprowadzony do lecznictwa lek ma swoją nazwę, wzór chemiczny, określoną budowę chemiczną lub przybliżoną charakterystykę chemiczną związku czynnego oraz właściwą nazwę handlowa nadaną i zastrzeżoną przez producenta
podstawą leku jest nazwa międzynarodowa, która informuje nas o podstawowej budowie chemicznej, z której wywodzi się ten lek
nazwy międzynarodowe są zastrzeżone przez co są dowolnie używane przez producentów dla identyfikacji pod względem chemicznym związku
w lecznictwie używamy także nazw grupowych, które określają charakter działania leków należących do danej grupy, niezależnie od ich pochodzenia, budowy chemicznej czy właściwości fizykochemicznych np.leki p/bólowe (Analgatica), leki nasenne (Hypnotica), leki uspokajające (Sedativa)
WŁAŚCIWOŚCI LEKÓW I RODZAJE REAKCJI ORGANIZMU NA ICH DZIAŁANIE
Wprowadzając lek do organizmu zawsze spodziewamy się pewnej swoistej dla leku reakcji organizmu w sposobie działania leku : jakościowe i ilościowe oraz różne reakcje organizmu na wprowadzony lek.
Zaliczamy tutaj:
SYNERGIZM – polega na tym, że 2 lub więcej leków zastosowanych równocześnie lub w krótkich odstępach czasu wspiera się wzajemnie w działaniu farmakologicznym, a wynikiem tego wsparcia jest sumowanie lub potęgowanie działania leków
S.addycyjny – występuje gdy działanie 2 lub więcej leków podanych razem=sumie działania poszczególnych składników; uwidacznia się to po podaniu leków o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania (1+1=2)
S.hiperaddycyjny (potęgowanie) – zachodzi gdy działanie leków podanych razem jest większe niż suma działania poszczególnych składników; obserwujemy to przy zastosowaniu leków o różnym punkcie uchwytu, a przy tym samym kierunku działania
Przykład: alkohol etylowy i barbiturany wzmagają wzajemnie swoje działanie uspokajające i nasenne (1+1=3,4,5)
ANTAGONIZM – polega na wzajemnym oddziaływaniu 2 leków działających przeciwnie dających w efekcie zahamowanie lub zniesienie ich działania farmakologicznego
A.konkurencyjny (kompetycyjny) – występuje gdy 2 leki (agonista i antagonista) mające ten sam punkt uchwytu konkurują o ten sam receptor; mogą wypierać się wzajemnie z wiązania z receptorem przy czym proces ten może się odbywać zgodnie z prawem działania mas, większego powinowactwa do receptora lub stężenia jednego z leków konkurujących; szybkość procesów wzajemnego wypierania zależy od trwałości wiązania leku z receptorem (nalokson-morfina)
A.funkcjonalny (czynnościowy) – 2 leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne działanie (norepinefryna-acetylocholina)
A.niekonkurencyjny – agonista i antagonista mają inne punkty uchwytu nawet w obrębie tego samego kompleksu receptorowego
A.chemiczny – dwa leki reagujące ze sobą tworzą związek słabszy lub nieczynny biologicznie; to zjawisko wykorzystujemy w leczeniu zatruć (Mg2+-tetracykliny)
3) TACHYFILASKJA – zjawisko polegające na szybkim wygaszeniu działania
leku
Przykład: podając dożylnie efedrynę po każdym następnym jej wstrzyknięciu występuje coraz słabsze podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, aż w końcu mięśnie gładkie naczyń przestają reagować na lek
4) TOLERANCJA – podobna do tachyfilaksji lecz rozwijająca się wolniej
Do uzyskania tej samej reakcji staje się konieczne stopniowe zwiększanie dawki leku
Przykład: lecznicza dawka morfiny dla osoby dorosłej: 10-15mg, a w przypadku rozwoju tolerancji na ten lek do uzyskania pełnego p/bólowego efektu niezbędna jest coraz większa dawka dobowa, która z czasem może znacznie przekraczać nawet dawkę toksyczną w warunkach normalnych
5) NADWRAŻLIWOŚĆ NA LEKI – może być uwarunkowana genetycznie lub zostać nabyta
objawia się na tle uczuleniowym u osób z wrodzoną skłonnością do reagowania w sposób gwałtowny i nietypowy na minimalne dawki leku w stosunku, do których wykazują uczulenie
6) IDIOSYNKRAZJA – stan zwiększonej odczynowości organizmu na określony związek chemiczny
odmienna ilościowo reakcja na lek związana z wrażliwością osobniczą, a wynika z nieprawidłowych przemian biochemicznych leku w organizmie
uwarunkowana genetycznie lub nabyta różni się zasadniczo od objawów uczuleniowych, przy których dochodzi do reakcji antygen – przeciwciało
7) KUMULACJA – gromadzenie się leków w organizmie
zachodzi w przypadku podawania dawek leku w zbyt krótkich odstępach czasu tak, że organizm nie jest w stanie całkowicie wydalić dawki poprzedniej przed podaniem następnej
zachodzi przy lekach mających długi biologiczny okres półtrwania, czyli lekach łatwo wchłanianych z miejsca podania a wolno metabolizowanych i wydalanych z organizmu
w organizmie dochodzi do sumowania się działania każdorazowo gromadzących się pozostałości małych ilości dawek i z reguły po podaniu kolejnej dawki może zostać wywołane nagłe zatrucie tzw.ZATRUCIE KUMULACYJNE, podobne do podania dawki toksycznej
zależy od wiązania się leku z białkami krwi oraz od gromadzenia się w tkankach, do których dany lek wykazuje szczególne powinowactwo
prawidłowo jest gdy dawka dobowa = ilości leku wydalanego z organizmu w tym samym czasie
TOKSYCZNOŚĆ LEKU I DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Każdy lek może wywołać toksyczne lub niepożądane działanie jeśli zaaplikujemy go w zbyt dużej dawce przez zbyt długi czas lub gdy zostanie podany osobie z nadwrażliwością na dany lek. Musimy zapomnieć, że istnieje lek aktywny i całkowicie bezpieczny w stosowaniu. Praktycznie brak jest różnicy między lekiem a trucizną i wówczas wartość dawki jest decydująca jak będzie związek działał.
Każde inne działanie leku poza leczniczym określamy mianem jako:
objawy toksyczne powstające w wyniku przedawkowania leku tzn.gdy nastąpi przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej
działania niepożądane co warunkuje przydatność danego środka w lecznictwie i określa zakres jego działania
objawy niepożądane mogą być ściśle związane z głównym działaniem lub występować od niego niezależnie
Pamiętajmy także o odróżnieniu uczulenia na leki od nadwrażliwości na leki. Leki p/nowotworowe o dużej toksyczności są przykładem leków, które stosujemy w lecznictwie ze względu na dużą wartość działania głównego pomimo licznych działań niepożądanych. Najczęściej objawy niepożądane występują ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności, wymiotów, krwawień i owrzodzeń.
UWAGA! Jednym z niezmiernie ważnych aspektów niepożądanego działania niektórych leków jest ich szkodliwy wpływ na płód. Leki takie stosowane w pierwszym okresie ciąży (okres organogenezy) działają teratogennie prowadząc do obumarcia zarodka lub jego uszkodzenia, zniekształceń i innych wad wrodzonych. W drugim okresie ciąży tj.w okresie rozwoju płodu leki jak i inne szkodliwe czynniki mogą powodować obumarcie płodu oraz różne jego uszkodzenia – DZIAŁANIE EMBRIOTOKSYCZNE.
W działaniu farmakologicznym leku u płodu musimy uwzględniać kinetykę jego przemian w organizmie matki jak i w obrębie łożyska. Rozmieszczenie leku w organizmie wraz z jego metabolizmem w łonie matki warunkują dostępność leku dla płodu. Lek z organizmu matki przechodzi do płodu z krwi tętniczej przez przestrzenie międzykosmkowe do naczyń włosowatych płodu znajdujących się w kosmkach i dalej przechodzi do płodu przez żyłę pępowinową. W fizjologii łożysko jest traktowane jako swoista bariera ochronna płodu. Pierwszych 7-10 dni po zapłodnieniu jest uważane za bezpieczne w sensie ryzyka teratogenności. Embriogeneza (od 10-56 dnia ciąży) to różnicowanie się narządów i największe narażenie teratogenne. Każdy z narządów się tworzących osobno ma własny czas różnicowania i rozwoju, jednak czasami okresy te ulegają nałożeniu z czego wynika powstawanie mnogich wad rozwojowych. Zaś w okresie płodowym (2 ostatnie trymestry ciąży) kształtuje się głównie układ płciowy i zachodzi końcowe różnicowanie i dojrzewanie OUN. Wówczas toksyczne działanie leków stosowanych w tym okresie może spowodować upośledzenie umysłowe, zaburzenia rozwoju i czynności płciowych.
MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW
Badanie ich jest podstawową dziedziną farmakologii, a ich znajomość pozwala na:
racjonalne stosowanie leków
uzyskanie możliwie optymalnego działania leczniczego
uniknięcie niekorzystnych oddziaływań między lekami jak i tych związanych z chorobą organizmu
Mechanizm działania leków:
wiekszość leków wykazuje działanie poprzez wpływ na receptor.
działanie o charakterze fizykochemicznym nie łącząc się ze swoistymi receptorami określonych tkanek (leki zobojętniające)
działanie enzymatyczne (inhibitory konwertazy)
Wybiórczość działania leków i ich siła działania wynika głównie z wiązania się z określonymi receptorami błonowymi lub w przypadku hormonów z określonymi receptorami wewnątrzkomórkowymi.
DAWKOWANIE LEKÓW
Farmakologiczne działanie leków zależy od ich stężenia we krwi i tkankach. Zwykle jest proporcjonalne do ilości leku wprowadzonego do organizmu tj.dawki leku. w miarę zwiększania dawki leku a tym samym zwiększania stężenia tego leku we krwi następuje nasilenie reakcji na lek ze strony narządów czy tkanek. Jednak w pewnym zakresie dawek staje się proporcjonalne do logarytmu stężenia (by uzyskać większe działanie dawkę zwiększamy wielokrotnie by uzyskać odpowiednie stężenie we krwi).
LEKI STOSOWANE W DAWKACH JEDNORAZOWYCH ORAZ DAWKACH DOBOWYCH
Dawka dobowa danego leku określa jego ilość zastosowaną w pojedyńczych dawkach w ciągu doby. Liczba dawek jednorazowych w ciągu doby może być różna, ale jest bardzo ważna w przypadku stosowania leków o długotrwałym działaniu łatwo się kumulujących.
Rodzaje dawek:
d.progowa (minimalna) – określa najmniejszą ilość środka wywołującą już pewne reakcje ze strony organizmu
d.lecznicza – wywołuje wyraźne zmiany w czynności narządów; charakteryzuje się pobudzeniem lub zahamowaniem ich czynności w granicach fizjologicznych; największą dawkę leczniczą nazywamy maksymalną
d.uderzeniowa (np.antybiotyki) – początkowe dawki są znacznie większe (~2 razy) od następnych dawek tzw.dawek podtrzymujących; stosujemy je w celu szybszego uzyskania aktywnego stężenia leku we krwi czyli skuteczniejszego leczenia
d.toksyczna – określamy większe ilości leku wywołujące zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych (działanie trujące)
d.śmiertelna – najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności organizmu powodując śmierć (np.czynność serca, oddychania)
Najbardziej miarodajna dla leku jest dawka wywołująca swoisty odczyn biologiczny u połowy badanych zwierząt. Wyróżniamy więc dawki lecznicze dla 50% badanych zwierząt (DC), toksyczne (DT) i śmiertelne (DL). Badane związki o potencjalnych działaniach leczniczych podajemy zwierzętom doświadczalnym dożylnie, doustnie, dootrzewnowo, a przenoszenie wyników na ludzi odbywa się na podstawie wartości DL uzyskanej na zwierzętach.
Często używa się pojęcia wskaźnika lub indeksu terapeutycznego wg.Ehrlicha, który określa stosunek między dawką bezpieczną działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać niepożądane objawy toksyczne.
wskaźnik terap. =
Maksymalna dawka dla dorosłych jest określana na ogół w odniesieniu do osób dojrzałych płci męskiej o masie ciała .
Dawkowanie u dzieci.
Dawniej dawkę dla dziecka wyprowadzano z dawki dla dorosłych obliczając odsetek dawki np. , , . Obliczając dawkę leku w stosunku do wieku dziecka pomija się różnicę we wzroście, masie i w zależnej od wieku odmiennej wrażliwości na leki.
Dawka dla dziecka do lat 12 =
Wg.innej zasady można obliczyć:
4liczba lat + 20 = % dawki dorosłego
U ludzi starszych, powyżej 60 roku życia, stosuje się wiele leków w mniejszych dawkach np. lub dawki maksymalnej z tego powodu, iż wzmaga się reakcja organizmu głównie na niektóre leki co pozostaje w
związku z:
upośledzeniem czynności wątroby
zaburzeniami czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego
zmianami miażdżycowymi
odchyleniami masy ciała
SPOSOBY WPROWADZANIA LEKÓW DO ORGANIZMU
działania leku zależy od drogi wprowadzenia go do organizmu
leki mogą działać miejscowo lub ogólnie
Leki o działaniu miejscowym:
nie wchłaniają się z powierzchni skóry i błon śluzowych do krwi
działają tylko w tym miejscu, w którym zostały zastosowane
Leki wywołujące działanie ogólne:
przenikają przez skórę, błony śluzowe
wchłaniają się z tkanki mięśniowej, podskórnej
działanie to następuje po dostaniu się do krwioobiegu
Drogi podania leków:
drogi enteralne przez przewód pokarmowy
drogą doustną – Per Os (p.o.)
najczęstsza droga wprowadzania leku do organizmu
leki podane tą drogą wykazują wolniejsze i słabsze działanie niż podane drogą pozajelitową
szybkość wchłaniania zależy od:
postaci leku
ukrwienia błony śluzowej żołądka i jelit
pH treści żołądkowej
wypełnienia żołądka treścią pokarmową
motoryki jelit
czas pojawienia się działania leku = 20-40 min.
doodbytniczo – Per Rectum (p.r.)
wchłaniają się bezpośrednio do żyły głównej dolnej z pominięciem wątroby
nie ulegają zmianom pod wpływem enzymów przewodu pokarmowego
nie są metabolizowane w wątrobie, a więc działają silniej i szybciej niż p.o.
czas pojawienia się działania leczniczego = 15-30 min.
podjęzykowo – Sublingulae
drogą parenteralną – pozajelitową
wstrzyknięcia podskórne (s.c.)
leki dostają się do krwioobiegu w ciągu 15-20 min.
podajemy roztwory wodne, jałowe, izotoniczne o odczynie obojętnym
szybkość przenikania do krwi zależy od:
stopnia ukrwienia tkanek
rodzaju użytego rozpuszczalnika
wielkości cząsteczki leku
stężenia roztworu w jakim dany lek rozpuszczono
wstrzyknięcia dożylne (i.v.)
po podaniu lek natychmiast miesza się z krwią
działanie farmakologiczne występuje prawie natychmiast
podajemy leki o roztworach jałowych, izotonicznych, o pH = lub zbliżonym do pH płynów ustrojowych
wstrzyknięcia domięśniowe (i.n.)
właściwości jak przy podaniu podskórnym
podajemy roztwory olejowe i zawiesiny, które charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem niż roztwory wodne – otrzymujemy formę leku o PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU
przez drogi oddechowe – Per Inhalationem
podajemy np.środki p/astmatyczne
stosujemy bezpośrednio na błony śluzowe jamy ustnej (np.nitrogliceryna) lub nosa
podajemy najczęściej leki w aerozolach
szybkość wchłaniania zależy od:
wielkości cząsteczki rozproszonego leku (im mniejsze cząsteczki tym szybciej docierają one do płuc)
czas pojawienia się działania leku jest liczony w sekundach
peletki - leki o możliwości wszczepiania pod skórę
zaletą jest ich wolne wchłanianie z miejsca podania i długie działanie
MECHANIZM CHEMICZNY DZIAŁANIA LEKÓW
Teoria receptorowa – działanie leków reaktywnych chemicznie polega zgodnie z tą teorią na tym, że docierają one i łączą się z określonymi, wybiórczo reagującymi strukturami komórek nazywanych receptorami
RECEPTOR – takie ukształtowanie cząsteczek komórki, które swoiście wiąże cząsteczkę leku w wyniku czego dochodzi do powstania efektu farmakologicznego.
Cząsteczka leku, który ma wywrzeć działanie farmakologiczne musi mieć określoną wielkość i konfigurację przestrzenną z właściwym rodzajem grup funkcyjnych, określonych pozycjach, aby pasowały do receptora jak klucz do Zamka
Im bardziej jest złożona budowa leku, im bardziej pasuje do kodu wiązań receptora tym bardziej swoiste i wybiórcze jest jego działanie.
Właściwości leku o działaniu receptorowym ma dwie podstawowe
(wg.Ariensa i Stevensona):
Powinowactwo leku do receptora – określa stopień przylegania cząsteczki leku do receptora i jest ono odwrotnie proporcjonalne do stałej dysocjacji wiązania LEK-RECEPTOR
leki o dużym powinowactwie do receptora łączą się najłatwiej z receptorem, ale również najtrudniej odczepiają się od niego
samo połączenie z receptorem nie wystarcza do jego pobudzenia
aktywność wewnętrzna leku – zdolność leku do pobudzenia receptorów
AGONIŚCI – leki obdarzone dużym powinowactwem do receptorów i dużą aktywnością wewnętrzną
pobudzają one czynność komórek w sposób tzw.zaprogramowany przez receptor
ANTAGONIŚCI – leki, które nie posiadają aktywności wewnętrznej, a mają powinowactwo do receptora – blokują receptor
w sytuacji, gdy receptor jest zablokowany przez antagonistę np.adrenalinę wówczas agonista nie może dotrzeć do receptora, czyli nie może wyzwolić efektu farmakologicznego (leczniczego)
wiązanie leków z receptorem
WIĄZANIE TYPU VANDER WAALSA - wiązanie jonowe lub wodorowe jest wiązaniem dość luźnym, słabym i łatwo ulegającym rozbiciu; w ten sposób związany lek łatwo odszczepia się od receptora i jego działanie ustaje
WIĄZANIE KOWALENCYJNE – silniejsze i praktycznie nie odwracalne; efekt farmakologiczny może zaniknąć gdy:
Nastąpi reakcja chemiczna leku z innym związkiem, a powstały produkt nie będzie miał zdolności do kowalencyjnego związania się z receptorem
W organiźmie zostaną zsyntetyzowane nowe receptory
Punktu uchwytu działania leku – może się on znajdować wewnątrz komórki, na jej powierzchni lub też w przestrzeni pozakomórkowej
interakcja lek-receptor może wyzwolić różne efekty m.in.poprzez zmianę przepuszczalności błon biologicznych lub zmianę ich zdolności transportowych
przez zmianę czynności receptorów błonowych
przez zmianę określonych enzymów (działanie większości leków jest uwarunkowane ich interakcją z enzymami)
ilościowe aspekty działania leku
działanie leku zależy od dawki (stężenia) i jest proporcjonalne do jej logarytmu
jeśli leki A,B wywierają taki sam efekt maksymalny lecz A wywiera go w dawkach mniejszych niż lek B to mówimy, że lek A ma większą aktywność lecz tę samą intensywność działania
jeśli lek A wywiera efekt farmakologiczny w mniejszych dawkach, a równocześnie jego efekt maksymalny jest większy od leku B to mówimy, że lek A ma większą aktywność jak również i większą intensywność działania
PODSUMOWANIE : większa aktywność leku wynika z większego jego powinowactwa, natomiast zwiększenie intensywności zależy od aktywności wewnętrznej
WYBIÓRCZOŚĆ DZIAŁANIA LEKÓW
Większość leków wywiera równocześnie różnorodne działania
leki o wysokiej wybiórczości działania tzn.działające tylko na jeden narząd lub jedną czynność (np.glikozydy nasercowe działające na mięsień sercowy) - gromadzenie się leku w większym stężeniu w narządzie efektorowym.
Zdarza się, że przyczyną powinowactwa leku do danego narządu jest większe zagęszczenie swoistych receptorów w danym narządzie.
LOSY LEKÓW W ORGANIZMIE
Od momentu podania leku do organizmu dochodzi do licznych następujących po sobie i związanych z sobą procesów, które obejmują dzieje leku w organiźmie. Całość toczących się procesów określamy skrótem LADME.
L – uwalnianie
A – wchłanianie
D – dystrybucja
M – metabolizm
E – eliminacja
L – warunkiem działania leku jest jego uwolnienie z danej postaci ponieważ obecność leku w formie rozpuszczonej jest niezbędnym warunkiem wchłaniania leku. Ilość uwolnionego z preparatu i przechodzącego do roztworu leku określa się jako oddawalność co determinuje jego dostępność biologiczną.
Transport leków przez błony biologiczne:
dyfuzja bierna – podstawowy mechanizm przenikania większości leków
przebiega zgodnie z różnicą stężeń leków tzn.od stężenia większego do mniejszego
przenikająca przez błonę ilość leku wskutek dyfuzji biernej jest proporcjonalna do powierzchni błony, a odwrotnie proporcjonalna do jej grubości
szybkość dyfuzji w układzie zamkniętym maleje w miarę zmniejszania się różnicy stężeń, aż ustaje całkowicie po wyrównaniu stężeń po obu stronach
mając do czynienia z układami (kompartamentami) otwartymi, w których z jednej strony następuje stała dostawa leku, z drugiej-równoważna jego eliminacja to wówczas dyfuzja będzie przebiegać stale ze stałą szybkością
dyfuzja przez pory – przenikanie leku rozpuszczonego w wodzie przez wypełnione wodą kanaliki tzw.pory w ścianie błony komórkowej (dyfuzja bierna leków)
lek dostaje się razem z wodą z zewnętrznego kompartmentu do wewnętrznego
kierunek i szybkość tej formy transportu zależy od różnicy ciśnień hydrostatycznych, liczby porów w danej błonie oraz ich średnicy i grubości
głównym czynnikiem limitującym i determinującym dyfuzję przez pory jest wielkość cząsteczek (łatwo dyfundujące są związki o masie cząsteczkowej do 150,natomiast związki o masie cząsteczkowej do 400 dyfundują trudniej i to tylko przez niektóre pory)
transport przenośnikowy – jego mechanizm jest związany z obecnością w błonie specjalnego systemu przenośnikowego
przenośnik – składnik komórki mający określone powinowactwo do wiązania chemicznego z transportowaną substancją
kompleks przenośnik – lek dyfunduje z jednej strony błony na drugą, gdzie ulega ponownej dysocjacji uwalniając cząsteczkę leku do fazy wodnej
przenośnik powraca do swego pierwotnego położenia, gdzie ponownie może przyłączyć następną cząsteczkę
wyróżniamy dwa rodzaje transportu:
transport czynny
transport substancji wbrew różnicy stężeń
zależność od dostawy energii
swoistość strukturalna
wysycanie
hamowanie przez konkurentów
lek przenikający przez błonę może na skutek transportu czynnego być przerzucony z roztworu o mniejszym stężeniu do roztworu o większym stężeniu wbrew różnicy stężeń
transport ten wymaga dostarczenia energii, a jest hamowany przez trucizny metaboliczne, niedobór tlenu i obniżenie temperatury
transport czynny ulega wysycaniu tzn.,że jego szybkość początkowo się zwiększa w miarę zwiększania się stężenia substancji transportowej (leku), ale tylko do pewnej granicy
jeśli wszystkie przenośniki zostaną zaangażowane to wówczas szybkość transportu będzie stała i nie będzie się zwiększać mimo zwiększania stężenia leku
jeśli dwie substancje są transportowane przez ten sam system przenośników to wówczas jedna z nich hamuje, współzawodnicząc o przenośnik, transport drugiej
dostarcza do komórek m.in. glukozę i aminokwasy, utrzymuje stały skład elektrolitów we wnętrzu komórek (pompa sodowa)
jest istotny w transporcie błonowym niektórych leków, głównie w wydzielaniu kanalikowym leków do moczu, żółci, wchłanianiu leków z układu pokarmowego jak i w transporcie przez barierę krew-(płyn mózgowo-rdzeniowy, łożysko) i inne
dyfuzja ułatwiona – transport przenośnikowy działający zgodnie z różnicą stężeń cząsteczek leków transportowanych
nie wymaga energii
nie jest hamowana przez trucizny metaboliczne
w transporcie błonowym leków nie odgrywa istotnego znaczenia
pinocytoza – swoista forma transportu przypominająca fagocytozę drobnoustrojów przez makrofagi
małe kuleczki cieczy lub małe cząsteczki stałe wnikają w postaci wodniczki do błony, wędrują na jej drugą stronę i tam zostają usunięte do fazy wodnej
transport głównie kwasów tłuszczowych, fragmentów białek, kwasów nukleinowych
w przypadku leków nie ma istotnego znaczenia
A – wchłanianie leków
lek musi ulec wchłonięciu z miejsca podania co jest uwarunkowane:
właściwościami fizycznymi i chemicznymi leku (budowa chemiczna, rozpuszcz. W tłuszczach)
rodzajem i właściwościami barier miejsca wchłaniania (budowa morfologiczna i skład chemiczny)
wchłanianie przez skórę – stosowanie leków na powierzchnię skóry ma na celu głównie działanie miejscowe
wchłanianie przez skórę odbywa się przez: naskórek oraz przez torebki włosa i gruczoły łojowe i potowe
naskórek ze względu na swoją grubość i pokrycie cienką warstwą łoju umożliwia wchłanianie związków lipofilnych
intensywność i szybkość wchłaniania leków (oprócz właściwości) zależy od stężenia leku oraz stanu skóry tzn.jej wilgotności, stopnia ukrwienia i uszkodzeń
wchłanianie przez płuca – głównie leki stosowane w postaci gazów, par i aerozoli
leki te dostają się z powietrzem oddechowym do pęcherzyków płucnych i tam dyfundują do krwi
intensywność i kierunek tej dyfuzji określa różnica ciśnienia parcjalnego danego gazu lub pary między powietrzem pęcherzykowym a krwią
ciśnienie parcjalne we krwi jest wprost proporcjonalne do liości gazu rozpuszczonego we krwi i odwrotnie proporcjonalne do jego rozpuszczalności we krwi
w przypadku aerozoli i zawiesin istotną rolę odgrywa wielkość cząsteczek (im mniejsze tym łatwiej, szybciej i głębiej mogą się dostać do płuc)
do pęcherzyków płucnych docierają tylko cząsteczki o średnicy 1μm
wchłanianie prze błony śluzowe
leki mogą wchłaniać się przez wszystkie błony śluzowe:
jamy ustnej
żołądka
jelit
nosa
oczu
oskrzeli
dróg rodnych
głównym miejscem wchłaniania jest błona śluzowa układu pokarmowego głównie żołądka i jelit
błona śluzowa jamy ustnej jest b.silnie ukrwiona i z tego względu wiele leków wykazuje b.dobre wchłanianie po podaniu podjęzykowym (np.azotyny, morfina, nikotyna)
podstawowy czynnik decydujący o wchłanianiu leków z żołądka – stopień jonizacji w kwaśnym środowisku soku żołądkowego
leki wrażliwe na działanie kwasów podaje się doustnie w postaci kapsułek lub drażetek nie rozpuszczających się w kwaśnym środowisku
stopień wypełnienia żołądka i szybkość opróżniania – zmniejszenie stężenia leku po jego rozcieńczeniu w treści pokarmowej hamuje szybkość wchłaniania zależnego od różnicy stężeń
wchłanianie w jelitach – jelita zwłaszcza cienkie są głównym miejscem wchłaniania leków podawanych doustnie
ważna jest:
duża powierzchnia błony śluzowej
długi czas kontaktowania się leków z powierzchnią
budowa anatomiczna błony przystosowana do procesów resorbcji
skład treści żołądkowej
enzymy soków trawiennych mogą unieczynniać niektóre leki np.insulinę
leki podawane na czczo wchłaniają się lepiej
DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA LEKU – odsetek dawki podanego leku dostającej się do krążenia ogólnego, która zależy od intensywności i stopnia przemian jakim lek ulega w ścianie jelit, wątrobie
EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA – zmniejszenie ilości leku po jego wchłonięciu z jelit przed dotarciem do krążenia ogólnego
wchłanianie z tkanki podskórnej i mięśniowej
leki wchłaniają się bezpośrednio do krwi (zasadniczą barierą jest dla nich ściana naczyń włosowatych)
czynnik ograniczający szybkość wchłaniania – odpływ krwi z sieci naczyń włosowatych (ze wzgl. na dużą szybkość dyfuzji przez ścianę naczyń włosowatych)
dzięki temu wchłanianie można zwiększyć przez spowodowanie przekrwienia miejsca podania
można zmniejszyć przez zwężenie naczyń
ogromne znaczenie ma rodzaj zastosowanego rozpuszczalnika (roztwory olejowe są wolniej wchłaniane niż wodne)
D – dystrybucja leków w organizmie
wiązanie z materiałem biologicznym
leki po wniknięciu do krwi rozpuszczają się w całej objętości osocza (czas trwania ~1min.)
we krwi lek zostaje w mniejszym lub większym stopniu związany w sposób
odwracalny z białkami krwi, głównie albuminami (w mniejszym stopniu z niektórymi globulinami)
lek związany z białkiem jest w zasadzie nieczynny
nie bierze udziału w dystrybucji
nie jest metabolizowany ani wydalany
nie przenika do tkanek
nie wywiera działania farmakologicznego
stanowi formę magazynu, z którego jest wolno uwalniany (w miarę zmniejszania się frakcji wolnej leku w płynach ustrojowych)
między frakcją wolną a związaną leku istnieje równowaga dynamiczna
przez przesączanie wydalana jest jedynie część leku niezwiązana z białkami krwi
zmniejszenie wiązania leku zwiększa wydalanie kłębkowe
UWAGA: jeśli zdolność wiązania leku zostaje „wysycona” to po podaniu następnej dawki stężenie czynnej, czyli wolnej formy leku gwałtownie się zwiększa co doprowadza do wzmożonego efektu farmakologicznego (znacznej toksyczności)
stopień wiązania z białkami leku warunkuje czas wystąpienia działania i długotrwałość jego działania
teoria kompartmentowa dystrybucji – objętość, przestrzeń organizmu, w której lek ulega równomiernemu rozmieszczeniu nazywamy KOMPARTMENTEM
czynnikiem determinującym to rozmieszczenie wewnątrz organizmu i przenikanie do tkanek, w których dochodzi do interakcji lek-receptor jest ukrwienie danej tkanki
szybkość transportu określonych leków jest uwarunkowana m.in.obecnością tzw.aktywatorów transportu błonowego (np.hormony)
leki rozmieszczają się nierównomiernie w płynnych kompartmentach
w zależności od rozmieszczenia wyróżniamy:
rozmieszczenie wyłącznie wewnątrznaczyniowe
rozmieszczenie w krwi i płynie tkankowym
rozmieszczenie w całej objętości wody ustrojowej
rozmieszczenie głównie w tkance tłuszczowej oraz całej objętości wody całkowitej
przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu
tkanka OUN oddzielona jest od krwi swoistymi lipidowymi barierami:
krew-mózg
krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, zapewniającymi izolację
przenikanie odbywa się przez dystrybucję prostą
w lekach w formie nie zjonizowanej podstawowym czynnikiem ograniczającym szybkość przenikania jest rozpuszczalność w lipidach
w lekach w formie zjonizowanej – znaczenie ma stopień jonizacji
stopień ich przenikania do mózgu jest proporcjonalny do stosunku frakcji nie zjonizowanej w odpowiednim pH krwi
przenikanie leków do tkanki mózgowej zachodzi nie we wszystkich okolicach mózgu jednakowo
przenikanie przez barierę łożyskową
łożysko stanowi unikalny układ błon, który oddziela i równocześnie łączy krążenie matki i płodu, tu następuje:
wymiana tlenu
bioregulatorów
substancji odżywczych, budulcowych
produktów przemiany materii między matką a płodem
główną rolę w transporcie łożyskowym odgrywa:
dyfuzja bierna
ułatwiona
transport czynny
pinocytoza
dyfuzja prosta (przenikanie leków przez błony zgodnie z gradientem stężeń) odnosi się tylko do stężenia frakcji leku niezwiązanej z białkami
duże znaczenie w transporcie łożyskowym ma:
powierzchnia wymiany
grubość błony dzielącej naczynia włosowate
wielkość przepływu krwi w łożysku
M – METABOLIZM – biotransformacja leków; przemiany jakim lek ulega w organizmie
procesy te prowadzą do przekształcania związków rozpuszczalnych w lipidach i apolarnych na związki rozpuszczalne w wodzie i polarne, które mogą być usunięte z moczem
zw.rozp.w lipidach i nie posiadające ładunku elektrycznego (apolarne) są wchłaniane zwrotnie w komórkach krętych nerek i b. Wolno wydalają się z organizmu
w procesie biotransformacji lek może ulec przekształceniu na równie czynny metabolit jak subst.wyjściowa
metabolity mogą być również czynne farmakologicznie, ale posiadają inne właściwości
metabolity są toksyczniejsze niż subst.wyjściowa
biotransformacja leku łączy się z utratą aktywności biologicznej
metabolity mogą mieć wpływ na losy pierwotnego leku w organizmie
metabolity mogą zmieniać stopień wiązania leku z białkami, jego dystrybucję, metabolizm i wydalanie
głównym miejscem przemiany leków jest wątroba (w niewielkim stopniu krew lub inne tkanki – większość procesów zachodzi w mikrosomach komórek miąższowych wątroby)
metabolizm leków jest procesem enzymatycznym (lek musi połączyć się z enzymem co jest warunkowane określonym powinowactwem)
proces przyłączania leku do enzymu może być hamowany przez subst.konkurencyjne
warunkiem zapoczątkowania reakcji enzymatycznej jest wniknięcie leku do wnętrza mikrosomów
leki w organizmie ulegają 2-m podstawowym przemianom:
procesy (reakcje) pierwszej fazy
utlenianie
hydroliza
dehalogenacja
procesy (reakcje) drugiej fazy
procesy chemiczne przebiegające najczęściej wtórnie (po przekształceniu leku w procesach 1-szej fazy) i polegają na sprzęganiu (kondensacji) leku z określonym związkiem endogennym (np.kw.glukuronowym, siarkowym, octowym, glicyną)
reakcje te unieczynniają związek pierwotny – są reakcjami detoksykacyjnymi
Procesy 1-szej fazy najczęściej unieczynniają związek czynny modyfikując budowę chemiczną leku w ten sposób, aby mogły zajść reakcje 2-j fazy (doprowadzają do wytworzenia grup czynnych uniemożliwiających procesy sprzęgania).
E – wydalanie leków
wydalanie przez nerki z moczem
kłębkowe (przez przesączanie w kłębkach)
nerka składa się z 2mln kłębków
powierzchnię tworzy śródbłonek naczyń włosowatych o wyjątkowej porowatości, które pozwalają na przenikanie cząsteczek związków o masie do 60 000
wszystkie leki niezależnie od właściwości są szybko przesączane (oczywiście tylko ich wolna frakcja)
kanalikowe (przez wydzielanie wybiórcze w kanalikach krętych)
w nabłonku kanalików nerkowych znajduje się kilka mechanizmów transportu przenośnikowego przystosowanych do tzw. przerzucania leków z krwi do moczu wbrew różnicy stężeń
wyróżniamy dwie grupy takich przenośników oddzielnie dla anionów i kationów
jeśli lek wydalany jest wyłącznie przez przesączanie kłębkowe (bez wchłaniania zwrotnego) to biologiczny okres półtrwania tego leku = 1h
jeśli wydalanie następuje przez sprawnie działający transport kanalikowy to biologiczny okres półtrwania tego leku może wynosić kilka minut
wydzielania kanalikowe leków wykazuje wszystkie właściwości charakterystyczne dla transportu czynnego
wydalanie przez wątrobę z żółcią
przebiega tylko częściowo w wyniku dyfuzji prostej
do żółci są wydalane związki o masie cząsteczkowej większej niż 400-500 (masa ta jest najważniejszym czynnikiem warunkującym wydzielanie do żółci)
w komórkach tych istnieje sprawny transport przenośnikowy, który m.in.uniemożliwia zagęszczenie w żółci subst.endogennych (kwasy, bilirubina)
w skutek transportu czynnego są przerzucane z krwi do żółci np.antybiotyki
leki osiągają w żółci stężenie kilkadziesiąt a nawet kilkaset razy większe niż we krwi
po wydaleniu lipofilnych leków z żółcią do jelit są one na powrót wchłaniane do krwi
krążenie jelitowo-wątrobowe leku zostaje przerwane dopiero wówczas, gdy lek w wyniku biotransformacji w wątrobie utraci swą lipofilność
wydalanie ze śliną - jest zdeterminowane:
wielkością cząsteczki leku
rozpuszczalnością
stopniem jonizacji
zależy od intensywności wydzielania śliny
stosunek wielu leków w ślinie do ich stężenia w osoczu jest dla danego osobnika stałym i może służyć jako wskaźnik stężenia w osoczu
wydalanie przez jelita – tą drogą wydalana są głównie sole metali ciężkich np.żelazo, rtęć, które wydalane są z kałem
wydalanie przez płuca – proces dyfuzji, który podlega takim samym prawom jak wchłanianie
drogą tą są wydalane związki lotne o wystarczającej lipofilności np.środki znieczulające ogólnie, olejki eteryczne, alkohol
szybkość zależy od wielkości przepływu krwi przez płuca oraz stopnia wentylacji płuc
wydalanie przez skórę z potem – nabłonek gruczołów potowych jest przepuszczalny głównie dla nie zjonizowanych cząsteczkę leków
z potem wydala się w znacznym stopniu vit.B i jej metabolity
wydalanie z mlekiem
naturalne składniki mleka wydzielane są zarówno w wyniku dyfuzji prostej jak i transportu czynnego
do mleka może przedostać się z krwi matki wiele leków przy czym nabłonek pęcherzyków gruczołu sutkowego zachowuje się jak błona lipidowa rozdzielająca krew ppH=7,4 od mleka o pH=6,6
leki o charakterze słabych zasad przenikają do mleka w większym stopniu i osiągają stężenie większe niż w osoczu; leki kwaśne – odwrotnie
do mleka łatwo przenikają:
dobrze rozpuszczalne w tłuszczach leki znieczulające ogólnie
niektóre barbiturany
nikotyna
chloramfenikol
leki p/zakrzepowe
p/padaczkowe
p/cukrzycowe
niektóre środki przeczyszczające
benzodiazepiny i moczopędne tiazydy
kofeina, salicylany - w ilościach nieznacznych
stosując leki u karmiących matek należy zawsze wziąć pod uwagę ich przenikanie do mleka (działanie toksyczne dla płodu, możliwość alergizacji, zmiana właściwości smakowych mleka)
leki pojawiają się w mleku średnio po 30-90 min. po ich podaniu
wydzielanie trwa ~1h
UWAGA: w przypadku użycia przez matkę leków takich jak: antybiotyki, alkaloidy sporyszu, benzodiazepiny, tiazydy, pochodne hydantoiny należy bezwzględnie przerwać karmienie