mgr Patrycjusz Kołodziejczyk

2.12.2013

Farmakologia

Wykład VII

Układ nerwowy przywspółczulny

Układ przywspółczulny

Zwoje ACH (M,N)

Zakończenia ACH (M,N) M – rec. Muskarynowy

N – rec. Nikotynowy

Acetylocholina – synteza i rozkład

Koenzym A + Cholina Acetylocholina

Transferaza

acetyloholinowa

Acetylocholina Kwas octowy + Cholina

Acetylocholinesteraza

do krwioobiegu zwrotne wchłonięcie do aksonu

Receptory acetylocholiny

Nikotynowe Muskarynowe

Zwojowe Nn	Mięśniowe Nn	M1	M2	M3	M4	M5
OUN Zwoje	Gruczoły przewodu pokarmowego, układ moczowo-płciowy	OUN i serce, niektóre komórki wydzielnicze w żołądku	Układ bodźcowo-przewodzący w sercu	Mięśnie gładkie, gruczoły

Podobnie jak w układzie współczulnym istnieją receptory presynaptyczne, których pobudzenie prowadzi do zahamowania procesu uwalniania acetylocholiny.

Receptor nikotynowy

• Gruczoł przewodu pokarmowego – wzrost wydzielania

• Układ moczowo-płciowy:

• zwieracz – rozkurcz

• rozwieracz – skurcz

Receptor muskarynowy

• Serce – zwolnienie częstości pracy serca

• Naczynia:

• tętnice – rozkurcz

• żyły – skurcz

• oko:

• zwężenie źrenic

• mięsień rzęskowy – skurcz (akomodacja źrenicy na widzenie z bliska)

• gruczoły potowe, łzowe, ślinowe – wzrost wydzielania

• układ oddechowy:

• gruczoły oskrzelowe – wzrost wydzielania

• mięśnie oskrzeli – skurcz

• przewód pokarmowy:

• zwieracze – rozkurcz

• mięśnie gładkie jelit – skurcz

Agoniści receptorów muskarynowych M (cholinergicznych)

Acetylocholina ze względu na szybki rozpad nie jest stosowana w lecznictwie. Stosuje się pochodne, które są wolniej inaktywowane.

• Bethanechol –wskazany w atonii (brak napięcia, luz) jelit i pęcherza

Działania niepożądane: zlewne poty, ślinotok, nudności, biegunka i wymioty

• Karbachol (carbachol) i pilokarpina (pilomann) – stosowane jako leki przeciw jaskrze

• Muskaryna – wyizolowana z muchomora czerwonego

Działające pośrednio = inhibitory acetylocholinoesterazy

Łączą się z acetylocholinoesterazą, hamują jej aktywność, co powoduje zwiększenie stężenia Acetylocholiny w szczelinie synaptycznej. Dzięki temu nasilają się i przedłużają działanie Acetylocholiny na receptory M i N.

Dzielą się na:

1. Hamujące odwracalnie acetylocholinoesteraze

2. Hamujące nieodwracalnie acetylocholinoesteraze

Ad 1)

HAMUJĄCE ODWRACALNIE ACETYLOCHOLINOESTERAZE

• Fizostygmina – główny alkaloid Bobu Kalabarskiego. Stosowany wyłącznie jako antidotum w zatruciach związków hamujących układ przywspółczulny.

• Neostygmina (Polstygminum) – stosowany w przypadku atonii jelit, pęcherza i w jaskrze

• Pirydostygmina (mestinon) – charakteryzuje się powolnym ujawnieniem efektów i dłuższym czasem działania

• Distigmina (Ubredit) j. w.

Ad 2)

HAMUJĄCE NIEODWRACALNIE ACETYLOCHOLINOESTERAZE

• Ich działanie jest bardzo ograniczone ze względu na toksyczność

• Objawy zatrucia: ślinienie, łzawienie, zwężenie źrenic, duszności, bóle kurczowe brzucha, biegunka

• Podaje się płukanie żołądka z dodatkiem węgla aktywowanego i dożylnie atropiny

• Stosuje się jako insektycydy

• Do tej grupy należą gazy bojowe: sarin, soman, (LD₅₀ = 0,14 mg/kg m. c. p. o) tabun itd. (dawka śmiertelna 50% umiera przy dawce 0,14 mg/kg masy ciała per os)

• WSKAZANIA

• Atonia pooperacyjna jelit i pęcherza moczowego

• Jaskra

• Otępienie typu alzheimera

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

  • Nudności, wymioty

  • Biegunka

  • Skurcz oskrzeli

  • Poty, łzawienie, skurcze jelit, zaburzenia rytmu, duszności

• PRZECIWSKAZANIA

  • Dychawica oskrzelowa

  • Nadczynność tarczycy

  • Choroba wrzodowa

  • Stany zapalne lub uszkodzenie gałki ocznej

Antagoniści receptorów muskarynowych

1. Alkaloidy belladonny (pokrzyku wilczej jagody)

2. Czwartorzędowe pochodne atropiny

3. Leki o różnej budowie chemicznej

Ad 1)

• Alkaloidy Belladonny

• ATROPINA alkaloid występujący w wilczej jagodzie (Atropa Belladonna) lub bieluniu dziędzierzawie (Datura Stramonium)

• OBJAWY ZATRUCIA:

• Zaczerwienienie twarzy

• Suchość śluzówek

• Trudności w połykaniu

• Przyśpieszona akcja serca

• Szeroko otwarte źrenice

• Hipertermia

• Stany pobudzenia

• Omamy

• Drgawki

• ŚMIERĆ następuje w wyniku zatrzymania ośrodka oddechowego

• OBRAZ ZATRUTEGO ATROPINĄ

• Czerwony jak burak

• Rozpalony jak piec

• Suchy jak pieprz

• Ślepy jak nietoperz

• Niespokojny jak tygrys w klatce

Terapia polega na podaniu Fizostygminy.

• Atropina (atropinum sulfuricum)

• Tropikamid (tropicamidum) – w okulistyce do rozszerzania źrenic

• Skopolamina – alkaloid występujący w Lulku Czarnym (Hyoscyamus Niger) budowa i właściwości farmakologiczne podobne są do atropiny. Stosowana w formie przezskórnych systemów terapeutycznych w leczeniu chorób lokomocyjnych.

Ad 2)

Czwartorzędowe pochodne atropiny:

• Chlorek trospium (spasmex, Spasmo-lyt)

• Bromek butylskopolaminy (Buscopan, Scopolan)

• Stosowane jako środki rozkurczowe

• Bromek ipratroprium (Atrovent, Berodual – preparat złożony ma w składzie fenoterol)

• Bromek tiotropim (Spirivo)

• Stosowane w astmie oskrzelowej

Ad 3)

Leki o różnej budowie chemicznej

• Tolterodyna (Detrusitol)

• Problemy z nietrzymaniem moczu

• Leczenie mięśnia wypieracza moczu w pęcherzu moczowym

• Częstomocz

• Nietrzymanie moczu z towarzyszącym parciem

• Pirenzepina (Gastrozepin)

• Hamuje wydzielanie kwasu solnego przez komórki żołądka, dzięki czemu obniża się stopień kwasowości w żołądku

Leki nasenne

• Leki nasenne i uspokajające tworzą w zasadzie wspólną grupę leków

• Leki uspokajające – w celu hamowania nadmiernego pobudzenia, napięcia, niepokoju, ułatwienia snu

• Leki nasenne – w celu wywołania lub ułatwienia snu

• Leki uspokajające działają ogólnie depresyjnie na czynności mózgu

• Granica między lekami uspokajającymi, a nasennymi jest bardzo płynna, jest wiele leków łączących te grupy

• Pojęcie snu – zjawisko fizjologiczne, rytmiczne, charakteryzujące się:

• Zniesieniem świadomości

• Spadkiem napięcia mięśniowego

• Osłabieniem większości czynności autonomicznych

• Fazy snu

• Sen o wolnych ruchach gałek ocznych ( skrót: NREM – non-rapid eye movement); inne nazwy:

• sen głęboki,

• sen wolno falowy,

• Sen o szybkich ruchach gałek ocznych (skrót: REM – rapid eye movement); inne nazwy:

• sen płytki

• sen paradoksalny

W tej fazie występują najczęściej marzenia senne. Występuje całkowite rozluźnienie mięśni, dlatego śniący o ruchu człowiek nie porusza się.

• Sen zaczyna się fazą NREM, prawidłowo o czasie trwania 80-100min, po której następuje faza snu REM trwająca ok 15min. U osób dorosłych tego typu cykl powtarza się 4-5 krotnie.

Bezsenność (insomnia) – zaburzenia związanie z trudnościami w zasypaniu, kontynuowaniu snu, wczesnym budzeniem się, snem przerywanym lub snem nieregenerującym.

• Rodzaje bezsenności:

• Przygodna – trwa kilka dni i występuje podczas pracy zmianowej, szybkiego przekraczania stref czasowych, nagłego stresu

• Krótkotrwała – trwa do 3 tygodni, może towarzyszyć chorobie lub przewlekłemu stresowi

• Długotrwała (przewlekła) – trwa powyżej miesiąca, stanowi już chorobę

• Sen wywołany lekami nasennymi:

• nie ma cech snu fizjologicznego

• ma charakter wymuszony tłumieniem ośrodków aktywujących

• zaburzeniu ulega stosunek pomiędzy poszczególnymi fazami REM i NREM, przy czym faza REM ulega wyraźnemu stłumieniu

___________________________________tu nazwa której nie skserowało

1. Pochodne kwasu barbiturowego: głównie p/padaczkowe:

• Alifatyczne nasycone (Barbital)

• Alifatyczne nienasycone (Allobarbital)

• Hydroaromatyczne (Heksobarbital)

• Aromatyczne (Fenobarbital)

1. Niebarbiuturowe leki nasenne: głównie jako nasenne:

• Pochodne benzodiazepiny

• Pochodne imidazolopirydyny

• Grupa cyklopiranów

Ad 1.

• Działają w ścisłym związku z kompleksem receptorowym GABA

• Aktywują kanał chlorkowy co prowadzi do hiperpolaryzacji neuronu i stłumienia jego czynności

• Wywołuje stabilizujący wpływ na błony komórkowe

• Barbiturany otwierają kanały chlorkowe również bezpośrednio

• Receptory GABA – rodzaje receptorów błonowych wiążących kwasy γ-aminomasłowy (GABA), pełniący ważną rolę w funkcjonowaniu układu nerwowego.

• Receptory te dzielą się na dwie klasy:

1. Receptory GABA_A

2. Receptory GABA_B

GABA_A

• Receptor ten stanowi kanał chlorkowy zbudowany z pięciu podjednostek białkowych. Jego aktywność regulowana jest wiązaniem swoistego Liganda – kwasu γ-aminomasłowego.

• Związek ten powoduje aktywację receptora i otwarcie kanału jonowego, co z kolegi skutkuje zwiększeniem napływu jonów chlorkowych do wnętrza komórki.

• W efekcie utrudnione zostaje powstawanie potencjałów czynnościowych odpowiadających za przekazywanie informacji w układzie nerwowym.

• Receptor GABA_A oprócz miejsca wiążącego GABA, posiada również domeny rozpoznające barbiturany benzodiazepiny i in.

Farmakokinetyka

• Szybko przechodzą przez barierę krew-mózg.

• Wiążą się z białkami osocza w 65-79%.

• Szybko dyfundują do dobrze ukrwionych miejsc.

• Degradacja w wątrobie

• Tiopental dodatkowo w nieznacznym stopniu w nerkach i w mózgu.

• Metabolity wydalane są przez nerki, w niezależnym stopniu z żółcią.

• Różny okres połowicznej eliminacji.

• Działają w zależności od dawki: uspokajająco, nasennie, znieczulająco ogólnie.

• W czasie stosowania nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych.

Działanie niepożądane i powikłania

• Wzrost stężenia mogą powodować powstanie zakrzepu po szybkim wstrzyknięciu i. v. mogą pojawić się drżenia mięśni

• Omyłkowe podanie dotętnicze prowadzi do skurczu naczyń i gwałtownego bólu – może dochodzić do zgonów.

• Depresja oddechowa

• Objawy ponarkotyczne

• Alergiczne reakcje mogą występować u pacjenta z astmą.

Zależność lekowa

• Przy dłuższym stosowaniu dochodzi do uzależnienia psychicznego jak i fizycznego.

• Szybki wzrost tolerancji powoduje częste zwiększanie dawki.

• Pełne uzależnienie pojawia się jednak dopiero po kilkumiesięcznym stosowaniu dużych dawek.

• U niektórych ludzi wywołują stany euforyczne i z tego powodu mogą prowadzić do nadużywania i przyzwyczajenia oraz uzależnienia psychicznego i fizycznego.

• Po nagłym odstawieniu obserwuje się objawy abstynencji ( bezsenność, niepokój, majaczenie, czasami występują urojenia i halucynacje, drżenie mięśni)

• Barbiturany o krótkim i ultrakrótkim czasie działania:

• Heksobarbital

• Methoheksital

• Tiopental

• Barbiturany o średnim czasie działania:

• Allobarbital

• Cyklobarbital

• Pentobarbital

• Barbiturany o długim czasie działania:

• Fenobarbital (Luminal)

Barbiturowe leki nasenne

• Pochodne benzodiazepiny; w zależności od budowy chemicznej działają:

• Uspokajająco (najważniejsze leki z tej grupy)

• p/lękowo

• miorelaksacyjnie

• Mechanizm działania:

• Polega na łączeniu się z receptorem benzodiazepinowym (BDZ), który jest częścią receptora GABA–ergicznego.

• Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą.

• Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze:

• Nasennym i uspokajającym:

• Nitrozepam (Nitrozepam)

• Flunitrazepam (Rohypnol)

• Estazolam (Estazolam)

• Temazepam (Lorafen)

• Przeciw lękowym:

• Alprazolam (Zomiren, Xanax, Neurol, Afobam)

• Bromazepam (Sedam)

• Diazepam (Relanium)

• Lorazepam (Lorafen)

• Przeciw drgawkowym:

• Midazolam (Dormicum)

___________________________________tu nazwa której nie skserowało

• Selektywny agonista rec. Benzodiazepinowego,

  • Działanie nasenne w dawkach terapeutycznych, nie uzależnia

• Spadek napięcia mięśni

• P/drgawkowo

• U człowieka:

• skraca czas zasypania

• spadek ilości budźen nocnych

• wydłuża czas trwania snu

• poprawia jego jakość

• Podobnie jak benzodiazapeiny wiążą się z tą samą podjednostką kompleksu receptora GABA, ale w nieco innym miejscu.

• WSKAZANIA:

• Krótkotrwałe leczenie bezsenności okazjonalnej i przejściowej

• P/WSKAZANIA

• Nadwrażliwość

• Dzieci

• Napady bezdechu nocnego

• Niewydolność wątroby, płuc

• Depresja oddechowa

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• Senność

• Biegunka

• Bóle, zawroty głowy

• Zaburzenia świadomości

• Koszmary nocne

• Zespół depresyjny

• Zolpiden (hypnogen, Sanval, Stilnox, Nasen, Zolpic)

___________________________________tu nazwa której nie skserowało

• Działanie uspokajające,

• p/lękowe,

• spadek napięcia mięśni,

WSKAZANIA:

• Krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu

• P/WSKAZANIA

• Nadwrażliwość

• Ciężka niewydolność krążenia

• Niewydolność wątroby, nerek

• DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (RZADKO):

• Wystąpienie gorzkiego lub metalicznego smaku w ustach

• Suchość w jamie ustnej

• Złe samopoczucie

• Trudności w koncentracji

• Koszmary senne

• Zapiklan (Imovane, Zopiratio)

Leki nasenne pochodzenia naturalnego

• Preparaty proste lub złożone oparte na surowcach roślinnych

• Siła działania zależy od dawki ( w małych uspokajająco, w dużych nasennie).

• Nie wywołują uzależnień i nie mają poważnych działań niepożądanych

• Można je stosować u dzieci, kobiet w ciąży, z zaburzeniami wątroby

• Valerianae radix

• Melissae folium

• Lupulinum

• Passiflorae herba

• (Kalms, Valdispert, Passispasminum, Nervosol)