UKŁAD PRZYSWSPÓŁCZULNY

• pobudza czynności trawienne, wydzielanie soków trawiennych

• reguluje proces wchłaniania i przyswajania pokarmu

• odpowiedzialny za wydalanie moczu i kału – zwiększa się napięcie ścian pęcherza co zwiększa wydalanie moczu (skurcz wypieraczy, rozkurcz zwieraczy)

• przez nerwy miednicze unerwia narządy płciowe

Pobudzenie:

↓ pojemności oddechowej

↓ czynności serca, pojemności minutowej serca

↑ czynności perystaltycznej jelit

↑ aktywności gruczołów pokarmowych (↑ wydzielania HCl, śliny)

↑ aktywności gruczołów łzowych (↑ wydzielania łez)

↑ aktywności gruczołów oskrzelowych

↑ wydzielania moczu na skutek zwiększenia napięcia ścian pęcherza

następuje skurcz wypieracza i rozkurcz zwieracza

Główny neuroprzekaźnik – acetylocholina:

• przekaźnik również w zwojach układu nerwowego i w płytce motorycznej

• syntezowana bezpośrednio w neuronach cholinergicznych z choliny i mitochondrialnego acetyloCoA, przez enzym acetylotransferazę cholinową (enzym jest syntezowany w ciele neuronu, następnie transportowany wzdłuż neuronu do zakończenia, gdzie bierze udział w syntezie Ach)

• magazynowana w pęcherzykach ziarnistych

• uwalniania pod wpływem potencjału do szczeliny synaptycznej, wiąże się z receptorami postsynaptycznymi

• rozkładana przez acetylocholinoesterazę lub butynylocholinoesterazę

  • acetylocholinoesteraza – swoisty enzym obecny wszędzie tam, gdzie Ach jest neuroprzekaźnikiem (neurony pozazwojowe, synapsy przywspółczulne, płytka motoryczna),

  • butynylocholinoesteraza – niespecyficzny enzym, znajduje się w skórze, sercu, wątrobie, mózgu oraz surowicy krwi

• szybkość rozkładu (hydrolizy) jest różna i na tej podstawie dzieli się synapsy na:

  • szybkie – zwoje i płytki motoryczne, występują tam receptory typu N (nikotynowe)

  • wolne – pozazwojowe synapsy przywspółczulne związane z receptorami typu M (muskarynowe)

Receptory: (2 rodzaje)
Nazwy od M – muskaryna- silny agonista

N – nikotyna – silny agonista

Muskarynowe – receptory metabotropowe, związane z białkiem G, przekaźniki II rodzaju

M1 - OUN!!! Przede wszystkim tutaj

- neurony na obwodzie

- zwoje nerwowe

- komórki okładzinowe żołądka !! (wzrost wydzielania HCl)

Odpowiada przede wszystkim za wydzielanie kwasu solnego, jego pobudzenie powoduje wzrost wydzielania

M2 - mięsień sercowy (spadek czynności serca – spadek akcji, spadek kurczliwości)

M4 - zakończenia presynaptyczne OUN i obwodowego układu nerwowego (czasem)

M3 - gruczoły wydzielnicze (łzowe, ślinowe, oskrzelowe, NIE potowe! )

M5 - mięśnie gładkie naczyń krwionośnych (rozkurcz przez NO) i narządów wewnętrznych (skurcz, np. p.pok.)

Pobudzenie powoduje zwiększenie wydz. łez, śliny, śluzu oskrzelowego, rozkurcz naczyń krwionośnych, skurcz mięśni jelit, czyli inaczej na m. jelit i inaczej na m. gładką

Pobudzenie M1, M3, M5:

• aktywacja białka G w mięśniach gładkich – białko G aktywuje błonową fosfolipazę C, która hydrolizuje 4,5-difosforan fosfatydyloinozytolu PIP2 do IP3 oraz DAG (diacyloglicerolu)

• IP3 uwalnia Ca2+ z RE, otwiera kanały wapniowe, powoduje wnikanie Ca2+ do wnętrza komórki

• wzrost stężenia Ca2+ aktywuje kinazy zależne od Ca2+ i kalmoduliny

• następuje pobudzenie aktywności komórek i skurcz mięśni gładkich (przewodu pokarmowego) i nasilenie gruczołów wydzielania wewnętrznego

• w przypadku naczyń krwionośnych Ca2+ i kalmodulina aktywują syntezę NO (NOS), następuje wzrost stężenia NO i rozkurcz naczyń krwionośnych

Pobudzenie M2, M4: (mają inny mechanizm!)

• zahamowanie cyklazy adenylowej, spadek stężenia cAMP, otwarcie kanałów K+, zahamowanie aktywności kanałów Ca2+ zależnych od potencjału

• następuje spadek kurczliwości oraz aktywności mięśnia sercowego

Nikotynowe – receptory błonowe, związane z kanałami jonowymi Na+ (tworzą te kanały)

Nn – neuronalny, występuje w neuronach OUN, zwojowych, w rdzeniu nadnerczy, neuronach pozazwojowych, presynaptycznych neuronach cholinergicznych
depolaryzacja w zwojach neuronalnych

Nm – mięśniowy, występuje w płytce motorycznej

Pobudzenie:

• aktywacja receptorów – otwarcie kanałów Na+ (do wew.) i K+ (na zew)

• Na+ wnikają do wnętrza komórki, K+ na zewnątrz, zgodnie z gradientem stężeń – następuje depolaryzacja i uwalnianie katecholamin (noradrenaliny w wyniku pobudzenia Nn w rdzeniu nadnerczy, wydzielanie noradrenaliny) lub skurcz mięśni szkieletowych (receptory Nm w płytce motorycznej)

LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY

Leki cholinomimetyczne = cholinomimetyki = parasympatykomimetyki = parasympatykotoniki

Wpływ na układ krążenia:

• Spadek akcji serca

• Spadek kurczliwości serca

• Teoretycznie rozkurcz naczyń krwionośnych -> spadek RR

• jednak ogólnie wzrost RR ponieważ:

  • odruchowe pobudzanie układu współczulnego i wzrost RR

  • pobudzanie układu przywspółczulnego powoduje uwalnianie adrenaliny z rdzenia nadnerczy i wzrost RR

• wzrost ciśnienia maskuje działanie obniżające RR przez leki

Działanie na układ oddechowy:

• skurcz mięśni gładkich oskrzeli

• wzrost wydzielania śluzu w oskrzelach – leki nie powinny być stosowane u osób z astmą

Działanie na układ pokarmowy:

• wzrost perystaltyki

• wzrost aktywności wydzielniczej gruczołów:

  • ślinowych, żołądkowych

  • trzustkowych, jelitowych (słabiej)

Wpływ na oko:

• skurcz zwieraczy źrenicy (zwężenie źrenicy oka)

• skurcz mięśnia rzęskowego umożliwia akomodację oka na widzenie z bliska

• spadek ciśnienia śródgałkowego (zastosowanie w jaskrze)

Podział cholinomimetyków:

1. bezpośredni agoniści

2. cholinomimetyki działające pośrednio – inhibitory acetylocholinoesterazy

   1. odwracalne

   2. nieodwracalne

1. Bezpośredni agoniści

Estry choliny:

METACHOLINA – receptory M, agoniści rec. muskarynowego

BETANECHOL

KARBACHOL – niespecyficzny, receptory M i N

• estry choliny mają modyfikacje w budowie, więc są odporniejsze na działanie esterazy cholinowej

• zwężają źrenice i obniżają ciśnienie śródgałkowe

• pobudzają perystaltykę

• zastosowanie:

  • atonia pooperacyjna układu pokarmowego, pęcherza moczowego, żołądka (metacholina, betanechol)

  • w napadach jaskry, podawane do worka spojówkowego (karbachol)

• działania niepożądane dotyczy podania ogólnego:

  • skurcz oskrzeli

  • silne pobudzenie perystaltyki – biegunki, nudności

  • rzadkoskurcz mięśnia sercowego

• przeciwwskazania typowe:

  • astma oskrzelowa

  • choroba wrzodowa żołądka

  • nadczynność tarczycy (mogą występować przedsionkowe zaburzenia rytmu serca)

  • choroba niedokrwienna serca

PILOKARPINA

• typowy cholinomimetyk

• III-rzędowa amina

• przenika barierę krew-mózg, nie nadaje się do podawania ogólnego

• działa głównie na receptory M1, M3, M5 (czyli słabo na serce – M2, M4)

• działa do 8 godzin

• zastosowanie:

  • miejscowo w jaskrze – ułatwia odpływ płynu z przedniej komory przez co obniża ciśnienie śródgałkowe

  • w stomatologii, otolaryngologii – zwiększa wydzielanie śliny lub łez

• działania niepożądane:

  • objawy podrażnienia rogówki (przy podaniu do oka w dawce terapeutycznej)

  • skurcz oskrzeli (pobudzenie rec. M)

  • biegunki, nudności

  • rzadkoskurcz mięśnia sercowego

  • nadmierne wydzielanie śliny

• przeciwwskazania:

  • astma oskrzelowa

  • choroba wrzodowa

MUSKARYNA

• trucizna wyizolowana z muchomora czerwonego

• występuje w muchomorze czerwonym i plamistym w bardzo niewielkim stężeniu (0,003%) więc po spożyciu brak objawów zatrucia ze strony muskaryny

• zatrucia muskaryną: inocybe (strzępiaki), clitocybe (lejkówki)

• objawy zatrucia:

  • nadmierne wydzielanie śliny

  • łzawienie

  • kolka jelitowa

  • skurcz oskrzeli

  • zwolnienie czynności serca, spadek RR – wstrząs

• odtrutka – atropina podana domięśniowo

1. Cholinomimetyki działające pośrednio – inhibitory acetylocholinoesterazy = IAchE

• pod wpływem tych leków następuje wzrost stężenia Ach w pobliżu receptora

• najsilniejszy efekt IAchE pobudzenie rec. M i N w m. szkieletowych (w płytce motorycznej)

• przy zastosowaniu dużych dawek wpływają na receptory N w zwojach

• są to fałszywe substraty dla enzymów – łączą się z AchE, deaktywując ją na bardzo długo

• w lecznictwie stosowane są tylko odwracalne inhibitory!

• istnieją związki, które wiążą się trwale, ich działanie jest nieodwracalne

w terapii stosujemy dawki, takie które wykazują rozkład Ach w płytce motorycznej, ale nie pobudzają zwoju ?

1. odwracalne

• leki pobudzające perystaltykę jelit – stosowane w atonii układu pokarmowego

• mogą obniżać ciśnienie śródgałkowe – znalazły zastosowanie w jaskrze

• zwiększają stężenie Ach w obrębie receptorów w płytce motorycznej – zwiększają silę skurczu mięśni, są stosowane w diagnostyce i leczeniu nużliwości mięśni (miastenii gravis)

• odwracają działanie środków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe

Przedawkowanie:

• ślinienie

• biegunka

• duszności

EDROFONIUM

• w diagnostyce miastenii

• działa krótko (5-15min)

FIZOSTYGMINA

• miejscowo do worka spojówkowego w jaskrze (silnie pobudza układ przywspółczulny)

• działa od 30min do 2 godzin

• przechodzi barierę krew-mózg – stosowany przy zatruciach cholinolitykami, pochodnymi fenotiazyny lub TLPD (usuwa objawy ze strony OUN)

NEOSTYGMINA

• w atonii pooperacyjnej przewodu pokarmowego, pęcherza moczowego,

• w jaskrze

• w miastenii

• w celu zniesienia wpływu związków kurarowych zwiotczających mięśnie

• przedawkowanie i działania niepożądane – typowe (duszności, wzrost wydzielania śluzu)

PIRYDOSTYGMINA !!

• stosowana doustnie i w iniekcjach

• działa do 8-9 godzin

• stosowana w atonii pooperacyjnej jelit i w miastenii

• w czasie wojny – zabezpieczenie przed gazami bojowymi… a było to w Zatoce Perskiej

DISTYGMINA

• działa 8-9 godzin

• w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego

• w miastenii

• w chorobie Chirsprunga (Hirschsprunga) (ściana jelita grubego pozbawiona zwojów autonomicznych – brak zwiotczenia ściany mięśni – brak ruchów perystaltycznych)

AMBENONIUM

• podobny do neostygminy i pirydoksyny ale działa dłużej i silniej

• stosowany w atoniach, miastenii

Ze wszystkich wyżej wymienionych leków najczęściej w leczeniu miastenii są wykorzystywane Neostygmina i Pirydostygmina (ze względu na najsilniejsze działanie na płytkę motoryczną), zaś w leczeniu jaskry – Fizostygmina.

Próby wykorzystania w chorobie Alzheimera (zaburzenia funkcji podkorowych neuronów cholinergicznych):

leki te mogą leczyć objawy choroby, (podawane wspomagająco):

• TAKRYNA (silnie hepatotoksyczna)

• METRIFONAT

• GALANTAMINA (w chorobie Alzheimera, w atonii jelit, zniesienie działania kurarynowego, wzrost kurczliwości mięśni)

• DONEPEZIL

• RIWASTYGMINA (choroba Alzheimera, Parkinsona) nowy lek

1. nieodwracalne (rzadko stosowane)

FLUOSTYGMINA

EKOTIOPAT

• sporadycznie stosowane

• bardzo silnie toksyczne

• jedyne zarejestrowane

• zastosowanie:

  • diagnostyka i leczenie zeza zbieżnego

  • dospojówkowo w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania

• działanie do 100 godzin

• praktycznie niewykorzystywane

*Inne takie związki (nieodwracalnie hamujące acetylocholinoesterazę)

organiczne estry kwasu fosforowego:

1. nielotne – środki grzybo-, chwasto- i insektobójcze – bardzo łatwo wchłaniają się przez błony śluzowe, łatwo może dojść do zatrucia

2. lotne – gazy bojowe, np. sarin, tabun

Działanie: wzrost stężenia Ach – stałe objawy pobudzenia

• początkowo pobudzenie receptorów M – wydzielanie śliny, łez, zwężenie źrenic, zwolnienie akcji serca, kolki (objawy zatrucia)

• później pobudzenie receptorów N – wzmożone napięcie mięśni, drżenia (ciężkie zatrucia)

• objawy ze stronu OUN – niepokój, bezsenność, porażenie ośrodka oddechowego -> zapaść krążeniowa -> śmierć

*Reaktywatory AchE

pirydynowe oksymy:

OBIDOKSYM

PRALIDOKSYM

• zastosowanie:

  • w astmie – wziewnie

  • przy zagrożeniu przedwczesnym porodem – obniżają siłę skurczu macicy (FENOTEROL)

  • zapobiegawczo przez zabiegami chirurgicznymi na ciężarnej macicy, np. przed cesarskim cięciem (stosowane we wlewie kroplowym)

• działania niepożądane:

  • obniżenie poziomu K⁺ we krwi

  • nasilenie hiperglikemii w cukrzycy

Leki cholinolityczne = cholinolityki = parasympatykolityki

Mechanizm działania:

• blokują receptory M (antagoniści receptorów) , zmniejszają lub blokują efekt pobudzenia tego układu

• receptory te są również obecne w zwojach mózgu, dlatego działanie leków jest niespecyficzne i mają one dużo działań niepożądanych
  czasem też we zwojach współczulnych pocenie sięleczeniebotuliną

Działanie cholinolityków na:

1. serce:

- w małych dawkach: niewielkie zwolnienie akcji serca (paradoksalnie, ale w większych przyspieszenie), brak wpływu na ciśnienie tętnicze i objętość wyrzutową serca (blok M1 w pozazwojowych neuronach współczulnych)

- w dużych dawkach: przyspieszenie akcji serca (blok receptorów M2 w węźle zatokowo-przedsionkowym[nerw błędny])

- zwiększenie szybkości przewodzenia między przedsionkami i komorami mięśnia sercowego

1. krążenie:

- 4-rzędowe pochodne (np. butyloskopolamina) w dużych dawkach mogą obniżać ciśnienie tętnicze (blokują przewodnictwo zwojowe)

- atropina nie wpływa znacząco na ciśnienie krwi

1. gruczoły:

- zmniejszenie wydzielania śliny, potu, śluzu w drzewie oskrzelowym

- hamowanie wydzielania soku żołądkowego i pepsyny

1. mięśnie gładkie:

- zmniejszenie kurczliwości mięśni jelita cienkiego i okrężnicy (zmniejszenie perystaltyki, zaparcia)

- bardzo słabe działanie spazmolityczne na pęcherzyk żółciowy i przewód żółciowy

- rozkurcz mięśni gładkich moczowodów i pęcherza moczowego

- atropina nie wpływa na czynność mięśni macicy

1. oko:

- rozszerzenie źrenicy (blokowanie receptorów zwieracza źrenicy)

- wzrost ciśnienia śródgałkowego u osób z jaskrą

1. OUN:

- w dawkach toksycznych: niepokój, wzrost pobudliwości, zaburzenia orientacji, omamy, objawy psychotyczne

1. układ oddechowy:

- rozkurcz oskrzeli

- zmniejszenie wydzielania śluzu

Zastosowanie cholinolityków:

• diagnostyka okulistyczna

• premedykacja (zmniejszenie wydzielania drzewa oskrzelowego)

• zabiegi diagnostyczne w laryngologii

• leki przeciwskurczowe w kolce jelitowej i nerkowej!!

• w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy

• w chorobie Parkinsona

• przedawkowanie glikozydów nasercowych i parasympatykomimetyków

Działania niepożądane:

• suchość w jamie ustnej

• zaburzenia akomodacji

• światłowstręt

• tachykardia

• trudność w oddawaniu moczu

• zaparcia

Podział cholinolityków:

1. Preparaty pochodzenia naturalnego

ATROPINA (Atropa belladonna)

• działa mało selektywnie (ośrodkowo i obwodowo), dlatego dużo działań niepożądanych

• LD: 10 mg dzieci, 100 mg dorośli

• atropina jest stosowana jako lek ratujący życie przy zatruciach inhibitorami AchE oraz grzybami zawierającymi muskarynę

• objawy:

  • cholinolityczne

  • bardzo sucha, zaczerwieniona skóra

  • splątanie

  • zaburzenia pamięci

  • drgawki

  • śpiączka

  • wzrost temperatury ciała

• odtrutka: salicylan fizostygminy (dobrze przenika do OUN w przeciwieństwie do fizostygminy)

• przeciwwskazania:

  • jaskra

  • przerost gruczołu krokowego bo utrudnia oddawanie moczu

  • astma

  • choroba niedokrwienna serca

  • atonia jelit i inne choroby układu pokarmowego

SKOPOLAMINA = HIOSCYJAMINA (Hyoscyamus niger)

• słabszy cholinolityk na obwodzie od atropiny – mniej działań niepożądanych na obwodzie

• łatwo przenika przez barierę krew-mózg

• bardzo skuteczny lek w chorobie lokomocyjnej (zapobiega nudnościom, wymiotom, wydzielaniu śliny)

• działanie skutecznie rozkurczające

• działania niepożądane łagodniejsze niż atropiny

• słabo wchłania się z przewodu pokarmowego – podawana pozajelitowo

2. Syntetyczne cholinolityki

   1. aminy 4-rzędowe

METYLOSKOPOLAMINA = METLOBROMEK SKOPOLAMINY

BUTYLOSKOPOLAMINA = BUTYLOBROMEK SKOPOLAMINY

• nie przenikają bariery krew-mógz – nieskuteczne w chorobie lokomocyjnej

• silniejsze blokery receptorów muskarynowych na obwodzie

• zastosowanie:

  • stany spastyczne przewodu pokarmowego

  • kolka wątrobowa, nerkowa

  • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

	Zniesienie akomodacji
Atropina	8-12 dni
Homatropina	1-3 dni
Tropikamid	kilka godzin

HOMATROPINA

TROPIKAMID

• występują w kroplach do oczu

• zmniejszają napięcie mięśnia zwieracza źrenicy – rozszerzają źrenicę

• umożliwiając badanie dnia oka (najczęściej stosowany tropikamid)

BROMEK IPRATROPIUM

• względnie selektywny bloker M2 i M3 w oskrzelach (rozkurcz)

• nie przenika bariery krew-mózg (brak ośrodkowych działań niepożądanych)

• podawany w postaci inhalacji

• maksymalny efekt rozkurczowy pojawia się po 30-90 min, działanie utrzymuje się 4 godziny (trzeba często podawać)

• zastosowanie:

  • astma

  • zespół powysiłkowy

  • bradykardia

  • blok przedsionkowo-komorowy

TIOTROPIUM

• bardzo stabilny od bromku ipratropium, może być stosowany raz na dobę

• zastosowanie:

  • przewlekłe zapalenie oskrzeli

  • dychawica oskrzelowa (ostrożnie)

  1. leki działające selektywnie na receptory M1

PIRENZEPINA

TELENZEPINA

• wybiórczo blokują receptory M1 w komórkach okładzinowych żołądka, co zmniejsza wydzielanie HCl

• nie przechodzą bariery krew-mózg

• działania niepożądane:

  • suchość w ustach

  • zaburzenia widzenia

• zastosowanie:

  • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (kiedyś były częściej stosowane, obecnie są inne, bezpieczniejsze leki, bo żeby zablokować HCl należy podać dużą dawkę, a to powoduje działania niepożądane na obwodzie)

• przeciwwskazania:

  • jaskra

BENZATROPINA

• łatwo przenika przez barierę krew – mózg

• zastosowanie: choroba Parkinsona