UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY

Acetylocholina iv

- pobudza receptory N i M, działa bardzo krótko → brak zastosowania w praktyce

- pre i postsynaptyczne receptory muskarynowe

- po związaniu z receptorem wpływa na przepuszczalność błony komórkowej dla jonów sodowych, potasowych i wapniowych

- w zwojach i płytce nerwowej acetylocholina zwiększa przepuszczalność dla jonów sodu → depolaryzacja

- w komórkach rozrusznikowych serca zwiększa przepuszczalność dla jonów potasu → hiperpolaryzacja czyli zwolnienie czynności serca

- w komórkach gruczołowych (np. rdzeń nadnerczy, gruczoły ślinowe, narządy zawierające mięśnie gładkie) zwiększa przepuszczalność dla jonów wapnia → sekrecja lub skurcz

• Działanie:

• czynność serca ↓

• opór obwodowy naczyń ↓ (uwolnienie NO)

• zwiększenie wydzielania śliny, soku żołądkowego, śluzu i potu

• nasilenie napięcia mięśni w przewodzie pokarmowym, drogach moczowych i oskrzeli

• zwężenie źrenic

• akomodacja oka do bliskich punktów

AGONIŚCI RECEPTORÓW MUSKARYNOWYCH

(bezpośrednie leki cholinomimetyczne)

Estry choliny

Metacholina – atonia jelit i pęcherza

Betacholina

• Działanie:

• podobne do acetylocholiny, ale dłuższe

• Wskazania:

• pooperacyjna atonia jelit i pęcherza

• Przeciwwskazania:

• niewydolność serca

• dusznica bolesna

• astma

• nadczynność tarczycy

• owrzodzenia septyczne

• hiperaktywna mięśniówka pęcherza moczowego

• choroba Parkinsona

• Działania niepożadane:

• zlewne poty

• ślinotok mogą być zniesione dożylną iniekcją atropiny

• nudności i wymioty

• biegunka

Karbachol - ma powinowactwo do receptorów M i N, stosowany tylko miejscowo w jaskrze

Alkaloidy

Pilokarpina

• Wskazania:

• jaskra (miejscowe działanie)

• zespół Sjogrena (ogólne działanie)

Arecholina – stosowana w weterynarii

Muskaryna – brak zastosowania klinicznego

INHIBITORY CHOLINOESTERAZY

(pośrednie leki cholinomimetyczne)

Acetylocholina ↑

objawy muskarynowe objawy nikotynowe

- nudności, wymioty, biegunka - osłabienie mięśni, drżenia włókienkowe

- zwężenie źrenic - uszkodzenie wątroby i nerek

- wydzielanie śliny i śluzu - bóle głowy

- skurcz oskrzeli - skurcze mięśniowe

- bradykardia - porażenie oddechu

OUN ( lęk, bóle głowy, porażenie oddechu)

Pochodne kwasu karbaminowego (szybka regeneracja enzymu – odwracalne inhibitory)

Edrofonium

- działa 15 – 30 min

• Wskazania:

• miastenia

• napadowy częstoskurcz nadkomorowy

Fizostygmina

- działa 0,5 – 2 h

• Wskazania:

• jaskra

• antidotum w zatruciach parasympatykolitykami, pochodnymi fenotiazyny

i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi

• Działania niepożądane:

• dobrze przenika do OUN, w przypadku zbyt szybkiej iniekcji może dojść do napadów drgawkowych

• bradykardia

Neostygmina

- działa 0,5 – 2 h

- czwartorzędowy związek amoniowy dlatego nie przenika przez barierę krew-mózg

• Wskazania:

• atonia jelit i pęcherza moczowego

• jaskra

• miastenia

• w celu odwrócenia działania leków zwiotczających mięśnie poprzecznie prążkowane

• Przeciwwskazania i działania niepożądane jak w betacholinie

Pirydostygmina

- działa ok. 6 h

- działa słabiej niż neostygmina, ale dłużej i ma szerszy zakres terapeutyczny

• Wskazania:

• atonia jelit i pęcherza moczowego

• miastenia

Ambenonium

- działa 6 – 7 h

• Wskazania:

• atonia jelit i pęcherza moczowego

• miastenia

Distygmina

- działa do 24 h

- związek podwójnie czwartorzędowy

- wskazania j.w.

Pochodne kwasu fosforowego (wolna regenacja enzymu – nieodwracalne inhibitory)

- insektycydy kontaktowe , kiedy siarka zostaje zastąpiona tlenem substancja staje się trująca

(kwas tiofosforowy)

- gazy bojowe: Tabun, Sarin, Soman

- pestycydy: Chlorotion, Malation, Systos, Bidrin

Fluostygmina jaskra

Ekotiopat działa ok. 100 h

Stosowane w otępieniu starczym:

Takryna - hepatotoksyczność

Donepezil

Riwastygmina

Galantamina

Metrifonat

• Działania niepożądane:

• brak łaknienia

• zawroty głowy

• bezsenność i koszmary senne

• nudności i wymioty

• nadpobudliwość

• drgawki

Memantyna – hamuje pobudzenie OUN, lek I-go rzutu u pacjentów psychiatrycznych

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW MUSKARYNOWYCH

(spazmolityki neurotropowe)

• Działanie:

• czynność serca ↑

• wydzielanie gruczołów zewnątrzwydzielniczych ↓

• suchość śluzówek

• rozszerzenie źrenic

• światłowstręt

• ciśnienie śródgałkowe ↑

• zaburzenia akomodacji

• rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, moczowodów, pęcherza moczowego i w obszarze żeńskich narządów płciowych

• Farmakokinetyka:

• leki z trzeciorzędowym azotem (np. atropina) ulegają po podaży doustnej szybkiemu i pełnemu wchłanianiu oraz przenikają przez berierę krew-mózg

• leki czwartorzędowe (np. bromek ipratropium) nie przenikają przez barierę krew-mózg oraz wchłanianie jest bardzo słabe – dlatego podanie pozajelitowe lub doustnie w większych dawkach

• Wskazania:

• skurcz mięśniówki gładkiej (np. zaparcia, skurcz odźwiernika, kolki, ciężkie zaburzenia miesiączkowania)

• zaburzenia rytmu serca z bradykardią (bradyarytmia)

• wyłączenie odruchów nerwu błędnego np. w narkozie

• choroba lokomocyjna (skopolamina)

• premedykacja - zmniejszenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych

• choroba Parkinsona

• okulistyka - przed badaniem dna oka, zapalenie tęczówki, ciała rzęskowego, błony naczyniowej oka, leczenie zeza

• rozszerzenie oskrzeli (niektóre czwartorzędowe)

• choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (rzadko stosowane)

• w zatruciach estrami kwasu fosforowego (atropina)

• opanowanie przywspółczulnych objawów niepożądanych po morfinie

• terapia miastenii razem z inhibitorami cholinoesterazy

• Przeciwwskazania:

• jaskra

• łagodny przerost gruczołu krokowego

• miażdżyca naczyń wieńcowych

(podawać w dawkach, które tylko nieznacznie zwiększają częstość pracy serca)

• Działania niepożądane:

• w zależności od wskazań

• Interakcje:

• Amantadyna

• Chinidyna

• Disopiramid nasilają działanie antagonistów

• Leki neuroleptyczne

• Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

Alkaloidy belladonny i pokrewne aminy trzeciorzędowe

Atropina

- po, iv, doodbytniczo, sc, im nebulizacja

- po podaniu doustnym dobrze się wchłania i szybko działa na cały organizm

• Działania:

• oko: rozszerzenie źrenicy, brak odp. na światło, zaburzenia akomodacji (cykloplegia), wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego

• przewód pokarmowy: zmniejszenie aktywności przewodu pokarmowego, spadek napięcia m.gładkich, zwolnienie perystaltyki (zaparcia)

• układ krążenia: działa na układ parasympatyczny (przywspółczulny) → blokuje nerw błędny, efekt terapeutyczny poprzez blokowanie pobudzenia receptorów muskarynowych serca; zwiększa pobudliwość węzła zatokowego → wzrost rytmu zatokowego serca przyspiesza przewodzenie między przedsionkami i komorami; niewielki wpływ na obwodowy opór naczyniowy, ciśnienie tętnicze oraz kurczliwość mięśnia serca

• Wskazania:

• kolka przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych

• krótkotrwała terapia bradyarytmii

• zatrucie glikozydami naparstnicy

• asystolia lub PEA

• blok p-k II i III stopnia

• premedykacja przed znieczuleniem ogólnym

• Zatrucie atropiną:

• Czerwony jak burak
  rozpalony jak piec
  suchy jak pieprz
  ślepy jak nietoperz
  niespokojny jak tygrys w klatce

szalony jak królik

• Postępowanie:

• płukanie żołądka z węglem aktywnym

• podanie środka przeczyszczającego, który działa poprzez wzrost ciśnienia osmotycznego w przewodzie pokarmowym (sól gorzka-MgSO4, sól glauberska-Na2SO4, laktuloza-syntetyczny disacharyd)

• diazepam w celu opanowania drgawek

• fizostygmina - łagodzi działanie na ośrodkowy układ nerwowy

• cewnikowanie pęcherza moczowego aby zapobiec zastojowi moczu

Tropikamid – działa krócej od homatropiny, rozszerza źrenice, poraża akomodację przy ocenie refrakcji

Skopolamina – różni się od atropiny tym, że wykazuje ośrodkowe działanie hamujące

(Hyoscyna) - krople do oczu oraz system transdermalny jako przeciwwymiotny preparat

- serum prawdomówności

Pochodne czwartorzędowe atropiny i skopolaminy (syntetyczne)

Homatropina – rozszerzenie źrenic, w mniejszym stopniu wpływa na akomodację

Metyloskopolamina – działanie skpolaminy bez wpływu na OUN

Chlorek trospium – rozkurczowo, nietrzymanie moczu

Butyloskopolamina - rozkurczowo

Ipratropium - astma oskrzelowa, POChP, bradyarytmia

Tiotropium i oksytropium– astma oskrzelowa, POChP

Pochodne trzeciorzędowe (syntetyczne)

Benzotropina

Biperydyna terapia choroby Parkinsona

Pridinol

Triheksyfenidyl

Dicyklomina

Oksyfencyklimina stany skurczowe p. pokarmowego, dróg moczowych i żółciowych

Oksybutynina

Oksyfenonium

Leki parasympatykolityczne o różnej budowie chemicznej

Bromek glikopironum

– w anestezjologii do zmniejszenia wydzielania śliny i śluzu oraz do zablokowania sercowych odruchów nerwu błędnego i związanej z tym bradykardii w trakcie znieczulenia ogólnego

- ochrona przed działaniami niepożądanymi inhibitorów cholinoesterazy

Tolterodyna – amina trzeciorzędowa, wskazania podobne jak bromek trospium

Pirenzepina – działa głównie na receptor M1, w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy

MUSKULOTROPOWE I NEUROTROPOWO-MUSKULOTROPOWE LEKI SPAZMOLITYCZNE

Niezależnie od unerwienia wegetatywnego-mięśnie gładkie mogą ulec zwiotczeniu w wyniku bezpośredniego działania na komórki mięśni gładkich

Papaweryna – alkaloid opioidowy ze składową neurotropową (cholinolityczną), zwiotczenie wszystkich mięśni gładkich, nawet naczyń krwionośnych

Hymekromon – dolegliwości gastryczne

Danaweryna – skurcze przewodu pokarmowego i dróg moczowo-płciowych

Mebeweryna – zespół jelita drażliwego

Oksybutynina

Propiweryna nadczynność wypieracza, moczenie nocne, moczenie częste

• Działania niepożądane:

• suchość w ustach

• zawroty i bóle głowy

• nudności

• zgaga

• zaparcia

• reakcje alergiczne

	Lokalizacja	Mechanizm	Wynik działania	Agonista	Antagonista
M1	OUN (kora, hipokamp), zwoje wegetatywne, kom okładzinowe żołądka	Aktywacja PLC Wzrost IP3 i DAG Wzrost Ca2+	sEPSP w zwojach wegetatywnych pobudzenie OUN (pamięć?) wydzielanie soku żoł wzrost kurczliwości mm gł ppok	ACh Mc NA343* Oksotremoryna	Pirenzepina* Atropina
M2	Serce (przedsionki, ukł przewodzący), zakończenie presynaptyczne neuronów i mm gł	Spadek cAMP (Go; Gi) aktyw kanałów K przez βγ Gi hamowanie kanałów Ca zal od potencjału	sIPSP skrócenie czasu trwania potencjału czynn zmniejszenie szybkości przewodzenia spadek siły skurczu serca	ACh	Tripitramina* Atropina
M3	Gruczoły egzokrynowe, mm gł, śródbł naczyń	Wzrost IP3 DAG Wzrost cGMP	Wzrost wydzielania gruczołów Skurcz mm gł Rozszerzenie nacz krwion (NO)	ACh	Darifenacyna* Atropina

	Lokalizacja	Struktura	Mechanizm	Wynik działania	Agonista
Nn (neuronalny)	Neurony pozazwojowe, niektóre presynapt zakonczenia neuronów cholinergicznych, OUN, rdzeń nadnerczy	α2β2 lub α3β3	Otwarcie kanału jonowego	Depolaryzacja i wyładowania w neuronie pozazwojowym i uwalnianie amin katecholowych z rdzenia nadnerczy	Nikotyna DMPP* Epibatydyna* Trimetafan
Nm (mm)	Połączenia nn-mm	α2βγδ lub α2βεδ	Otwarcie kanału jonowego	Depolaryzacja płytki ruchowej i skurcz mm szkieletowego	Nikotyna TMPP* D-Tubokuraryna α-Bungarotoksyna**

Mechanizmy cholinergiczne

• W biosyntezie acetylocholiny(ACh) substratem jest cholina, która przechodzi przez błonę neuronalną dzięki nośnikom (transport czynny, podobnie jak w przypadku noradrenaliny=NA i serotoniny)

• Cholina w neuronie jest acetylowana przez cytozolowy enzym acetylotransf cholinową (ChAT), a źródłem grup acetylowych jest mitochondrialny acetylo-CoA

• ChAT jest synt w ciele neuronu i transportowana wzdłuż aksonu do zakończenia nn, tam następuje synteza ACh

• Stęż choliny we krwi i płynach pozakom to ok. 10umol/l, a w bezpośr sąsiedztwie synaps neuronów cholinergicznych nawet 1mmol/l

• Aktywny transport ACh do pęcherzyków – mechanizm przeciwwrotny

• ACh jest uwalniana z zakończeń nn w procesie egzocytozy polegającym na fuzji pęcherzyków z błona presynaptyczną -> depolaryzacja zakończenia neuronu -> otwarcie kanału Ca²⁺ (powrót do wyjściowego stęż Ca²⁺ wbrew gradientowi stężeń – ATPaza Ca²⁺)

• Synapsy szybkie i wolne: podział ze względu na szybkość hydrolizy przez AChE; w szybkich synapsach cholinergicznych (nn-mm i zwojowe) – hydroliza w 1ms; synapsy wolne znajdują się w mm gł, kom gruczołów wydzielniczych, sercu

• Potencjał czynnościowy: uwolnienie 100-500 pęcherzyków

• Połączenie ACh z recept nikotynowymi w bł postsynaptycznej powoduje szybkie zwiększenie jej przepuszczalności dla jonu sodu (50tys jonów przechodzi przez kanał -> powstaje EPSP=postsynaptyczny potencjał pobudzajacy w płytce->skurcz mm)

• Przekazywanie impulsu przez synapsy muskarynowe jest wolniejsze niż w przypadku nikotynowych (ACh działające na M1 powoduje zamknięcie kanałów dla K i powstanie wolnego potencjału sEPSP, trwającego ok 10sek)

• Toksyny Clostridium (toksyna A blokuje przekaźnictwo w płytce motorycznej -> wiotkie porażenie mm poprzecznie prążk; !!!ta toksyna botulinowa znalazła zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych)

• Toksyna tężcowa: prod przez C.tetani, wybiórczo poraża neurony rdzeniowe (blokuje uwalnianie glicyny)-> porażenie spastyczne

• Alfa-latrotoksyna: od jadowitego pająka Latrodectus mactans, tzw. Czarnej wdowy; powoduje gwałtowne opróżnianie pęch synaptycznych (wiąże się z neureksynami bł)