Rodzaje komunikacji międzykomórkowej:

• Sygnalizacja chemiczna;

  • Autokrynna;

  • Parakrynna;

  • Synaptyczna;

  • Endokrynna.

• Sygnalizacja elektryczna;

• Sygnalizacja mechaniczna.

Ten sam związek może uczestniczyć w różnych rodzajach sygnalizacji międzykomórkowej, np.: NA syntetyzowana w rdzeniu nadnerczy pełni rolę hormonu, zaś NA syntetyzowana w neuronach pełni rolę neuroprzekaźnika. Działając na różne komórki ta sama substancja sygnałowa może wywołać różne odpowiedzi komórki, np.: ACh działając na receptory:

• N w płytce motorycznej wywołuje skurcz mięśnia;

• M w sercu powoduje rozkurcz kardiomiocytów;

• M w gruczołach wywołuje wzrost wydzielania.

Podstawową funkcja receptorów polega na rozpoznawaniu i związania ligandów, a następnie na uruchomieniu kaskady procesów w wyniku, której informacja zawarta w ligandzie ulega zwielokrotnieniu.

Receptory w zależności od umiejscowienia w komórce dzielimy na:

• Błonowe – umiejscowione w błonie komórkowej;

• Wewnątrzkomórkowe – znajdujące się w cytozolu lub jądrze komórkowym.

Sygnały odbierane przez receptory są zakodowane w postaci tworzonych substancji sygnalizacyjnych:

• Neuroprzekaźniki;

• Neuromodulatory;

• Hormony;

• Czynniki wzrostu;

• Antygenów.

Substancjami sygnalizacyjnymi mogą być również gazy, np.: NO₂, CO, CO₂ lub mogą mieć charakter fizyczny jak np.: foton światła.

Związki działające na receptory, czyli ligandy dzielimy na:

• Agonistów;

• Antagonistów;

• Odwrotnych agonistów (blokery blokujące nadaktywność receptorów – receptory takie są pobudzone nawet bez obecności odpowiedniego agonisty).

Przykładowymi chorobami u podłoża, których leża mutacje białka receptorowego, prowadzącymi do powstania konstytutywnie nadaktywnych receptorów, są m.in.:

• Zwyrodnieniowe barwnikowe zapalenie spojówki.

• Wrodzona ślepota nocna (mutacja rodopsyny).

• Rodzinne przedwczesne dojrzewanie płciowe (mutacja receptorów dla LH).

• Nadczynność gruczołu tarczowego.

• Toksyczne gruczolaki gruczołu tarczowego (mutacja receptora dla hormonu tyreotropowego).

Ponadto niektóre infekcje wirusowe mogą patologicznie zwiększać podstawową aktywność receptorów.

Ze względu na rozmieszczenie receptorów w obrębie synapsy dzielimy je na:

• Postsynaptyczne;

• Presynaptyczne.

Pobudzenie receptorów presynaptycznych prowadzi do hamowania syntezy i uwalniania neuroprzekaźnika bądź neuromodulatorów z danego neuronu.

Jeżeli receptor presynaptyczny znajduje się na neuronie, który syntetyzuje neuroprzekaźnik pobudzający ten receptor, to taki receptor nazywamy receptorem presynaptycznym autoreceptorem. Jeśli natomiast receptor presynaptyczny znajduje się na neuronie syntetyzującym oby dla tego receptora neuroprzekaźnik, to taki receptor jest określany, jako presynaptyczny heteroreceptor.

Nadrodziny receptorów:

Wyróżniamy tu cztery grupy receptorów:

• Bezpośrednio związane z kanałem jonowym.

• Sprzężone z białkiem G (GPCR).

• Związane z enzymami (kinazami lub cyklozą adenylanową, o jednej domenie transbłonowej).

• Jądrowe (receptorowe regulatory transkrypcji).

Receptory bezpośrednio związane z kanałem jonowym:

Przykładem takiego receptora jest receptor nikotynowy dla Ach oraz receptor GABA_{A ­}i inne receptory dla szybkich neuroprzekaźników. Schemat działania po pobudzeniu receptora:

1. Przyłączenie liganda.

2. Otwarcie kanału.

3. Przemieszczanie się jonów przez błonę komórkową (nagła zmiana potencjału błonowego).

4. Odpowiedź komórkowa, która jest błyskawiczna (w czasie ms).

Receptorowe kanały jonowe będące pod kontrolą GABA (aminokwas hamujący), receptory nikotynowe. Przyłączenie GABA do receptora powoduje otwarcie kanału chlorkowego i wpływ jonów Cl^- do wnętrza komórki i hyperpolaryzację błony.

Budowa receptora nikotynowego:

Receptor nikotynowy składa się z pięciu podjednostek:

• Dwóch podjednostek α;

• β;

• δ;

• γ.

Każda Ach łączy się z podjednostką α (do pobudzenia receptora nikotynowego potrzebne są dwie cząsteczki Ach). Następuje wtedy rozszerzenie szczeliny i napływ jonów Na⁺ do wnętrza, co wyzwala mechanizm skurczu. Oddysocjowanie Ach powoduje zwężenie szczeliny kanału i skurcz jest zahamowany.

Receptory związane z białkiem G (metabotropowe, GPCR):

Pobudzenie receptora powoduje aktywacje odpowiedzi białka G, a z tego białka informacja przekazywana jest dalej na enzym lub inne efektory. Receptory te posiadają siedem domen transbłonowych.

1. Przyłączenie liganda.

2. Przeniesienie impulsu na białko G.

3. Przeniesienie impulsu z białka G na efektor.

4. Odpowiedź komórki (czas odpowiedzi w sekundach).

Jest to najbardziej liczna grupa receptorów. Dotychczas wykryto ponad 1000 receptorów z tej nadrodziny.

Przykładami takiego receptora są receptory α-adrenergiczne oraz receptory muskarynowe.

Jest to najliczniejsza nadrodzina receptorów – jest ich ponad 1000 receptorów. Geny kodujące GPCR stanowią ponad 1% wszystkich genów i ok.5% genomu obleńców. Receptory te występują prawdopodobnie u roślin – śluzowce. Stanowią punkt uchwytu dla działanie ok.50% leków. Endogennymi ligandami tych receptorów mogą być aminy biogenne, peptydy, glikopeptydy czy nukleotydy. Receptory dla chemokin typu CCR5 wykorzystywane są przez wirusa HIV jako kofaktora umożliwiającego mu wniknięcie do komórki. GPCR aktywują różnorodne wewnątrzkomórkowe szlaki transdukcji sygnałów, co powoduje potężne wzmocnienie pierwotnego sygnału.

Białko G:

Zbudowane jest z 3 podjednostek: α, β i γ. Podczas pobudzenia receptora następuje spłynięcie informacji z receptora na białko G, będące w stanie nieaktywnym, gdzie z podjednostką α związane jest GDP. Pobudzenie białka G, na skutek pobudzenia receptora, następuje poprzez zamianę GDP na GTP w obecności jonów Mg²⁺, co powoduje odłączenie się podjednostek β i γ, a kompleks składający się z podjednostek α i GTP aktywuje układ efektorowy, którym mogą być:

• Układ cyklazy adenylanowej (CA) – w przypadku białka Gi jest to hamowanie, a w przypadku białka Gs pobudzanie CA;

• Układ fosfolipazy C (PLC) – następuje fosforylacja fosfolipidów błony do IP3 i DAG;

• Kanał jonowy.

Następnie po pobudzeniu układów efektorowych następuje hydroliza GTP do GDP i powrotne przyłączenie się podjednostki α z podjednostkami β i γ. Domeny transbłonowe połączone są ze sobą na przemian domenami wewnątrz- i zewnątrzkomórkowymi.

Przekaźniki I, II i III rzędu:

1. NA – NA dociera tylko do błony komórkowej, gdzie następuje aktywacja białka Gs, co nasila działanie CA i wzrost stężenia cAMP.

2. cAMP – aktywuje kinazę białkową A (PKA), która fosforyluje czynniki transkrypcyjne w jądrze;

3. czynniki transkrypcyjne w jądrze.

Przekazywanie sygnałów:

cAMP aktywacja PKA

4,5-PIP₂ DAG + 1,4,5 – IP₃

1,4,5 – IP₃ uwalnianie Ca²⁺ z ER

DAG + Ca²⁺ aktywacja PKC

Ca2+ aktywacja kalmoduliny i inne enzymy

PLA₂ kwas arachidonowy PG, TX, LT

Pobudzenie Gs i nadmiar cAMP może prowadzić do aktywacji transkrypcji genów.

Zakończenie odpowiedzi w pobudzonym receptorze:

• Zwrotne zahamowane sygnalizacji końcowej.

• Degradacja substancji sygnalizacyjnej bądź jej wychwyt do neuronu.

• Desensytyzacja receptora.

• Endocytoza i degradacja białka receptorowego.

Efekt działania leku nie zawsze jest wynikiem bezpośredniej odpowiedzi, np.: leki przeciwpsychotyczne działają po długim czasie brania leku.

Receptory związane z enzymem:

Przykładem może być tutaj receptor dla insuliny (jedyny dimer receptorów w stanie niewzbudzonym).

1. Przyłączenie liganda.

2. Sygnał przechodzi przez domenę transbłonową.

3. Aktywacja kinazy tyrozynowej.

4. Fosforylacja kinazy.

5. Autofosforylacja drugiego enzymu kinazy.

6. Fosforylacja białek.

7. Zmiana transkrypcji genów.

8. Zmiana ekspresji białek.

9. Odpowiedź komórki (czas – godziny).

Receptory te są sprzężone najczęściej z:

• Kinazami tyrozynowymi;

• Błonowymi cyklazami guanylowymi.

Budowa receptorów związanych z kinazami tyrozynowymi:

Jest to długi łańcuch białkowy, przechodzący przez błonę komórkową i składający się z trzech części:

• Zewnątrzkomórkowej (do której przyłącza się ligand);

• Krótkiego odcinka transbłonowego;

• Enzymu kinazy tyrozynowej, znajdującej się wewnątrz komórki.

Receptory te najczęściej występują w postaci pojedynczych receptorów (z wyjątkiem receptora dla insuliny, który jest dimerem).

Efektem pobudzenia takich receptorów jest zmiana ekspresji białek, a efekt utrzymuje się długo nawet po zaprzestaniu pobudzenia receptorów.

Receptory nie posiadają integralnej kinazy tyrozynowej, ale po pobudzeniu receptora, gdy sygnał dociera do części wewnątrzkomórkowej, następuje przyłączenie kinazy tyrozynowej, krążącej wokół tej części receptora w cytoplazmie – są to tzw. niereceptorowe kinazy tyrozynowe. Takimi receptorami są np.: receptory dla IL, INF, GF.

Jądrowe (receptorowe regulatory transkrypcji):

Pobudzenie takich receptorów związane jest ze zmianą transkrypcji genów i wytwarzanych białek. Czas działania jest określany minimum w godzinach.

Liczba genów kodujących receptory jądrowe u człowieka wynosi 48. Około 15% leków działa poprzez receptory jądrowe. Ligandem receptorów jądrowych jest związek:

• O budowie steroidowej – np.: estrogeny, mineralokortykosteroidy, androgeny, glikokortykosteroidy, oksysterole, kwasy żółciowe, witamina D₃, hormony tarczycy, kwasy tłuszczowe;

• O charakterze lipofilowym.

Budowa receptora:

Długi łańcuch białkowy (600-1000 aminokwasów), z kilkoma domenami:

• Domena wiążąca ligand (wiąże się do DNA);

• Region zawiasowy.

Przyłączenie liganda powoduje zmianę konformacji przestrzennej receptora, co powoduje jego przejście w formę aktywną. Zmiana konformacji następuje poprzez Oddysocjowanie białek opiekuńczych, odłączenie korepresora, przyłączenie ko aktywatorów i następnie tworzy się dimer receptorów. Następnie receptory wiążą się z DNA i zmienia się transkrypcja genów.