Kardiowybiórcze leki beta-adrenolityczne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną - leki o dodatkowych korzystnch właściwościach

Dr med. Paweł Petkow Dimitrow
Data utworzenia: 17.12.2001
Ostatnia modyfikacja: 30.04.2007

Po wprowadzeniu do terapii nowej generacji leków beta-adrenolitycznych, charakteryzujących się właściwościami rozszerzającymi naczynia krwionośne, można obecnie zaobserwować szerokie zastosowanie leków z tej grupy. Dzięki korzystnej modyfikacji mechanizmu działania preparaty te, przez dodatkowe działanie rozszerzające naczynia, wykazują wyższość nad klasycznym lekiem beta-adrenolitycznym, jakim jest propranolol. Przewaga leków beta-adrenolitycznych nowej generacji jest widoczna nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej, ale, co szczególnie istotne, również w leczeniu niewydolności krążenia. Należy jednak pamiętać, iż już znacznie wcześniej udało się wprowadzić do lecznictwa leki beta-adrenolityczne będące modyfikacją propranololu, którego "piętą Achillesową" było niepożądane działanie kurczące naczynia. W mojej opinii te zmodyfikowane preparaty, 0 20-letniej już historii, można uznać za prekursorów najnowszej generacji leków beta-adrenolitycznych wykazujących działanie rozszerzające naczynia. Modyfikacja propranololu, który równoważnie blokował receptory beta1 i beta2, polegała na wytworzeniu wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej lub działania kardiowybiórczego, tzn. wybiórczego blokowania tylko receptorów beta1. Wybrane leki beta-adrenolityczne, charakteryzujące się wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną i(lub) kardiowybiórczością, przedstawiono w tab. 1.

Tabela 1. Wybrane leki Beta -adrenolityczne charakteryzujące się wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną i(lub) kardiowybiórczością

Preparat	Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna	Wybiórczość beta1	Nieswoiste działanie błonowe	Sita beta-blokady	Okres półtrwania
acebutolol alprenolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol** metoprolol oxprenolol pindolol	+ + - - - + - ++ ++	+ - + + ++ + + - -	- +/- - +/- - - - + -	0,3 0,3-1 1 4-5 5-10 1 0,5-1 0,5-1 16-39	8-13 h* 2-3 h 6-9 h 16-22 h 10-12 h 4-7 h 3-5 h 1-3 h 3-5 h

Siłę beta-blokady podano w stosunku do propranololu 
* aktywny metabolit 
** dodatkowo właściwości leku alfa-adrenolitycznego i bezpośrednio rozszerzające naczynia

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - efekt hemodynamiczny

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (intrinsic sympathomimetic activity-ISA) jest definiowana jako zdolność do częściowego pobudzenia receptora beta-adrenergicznego pomimo jego blokowania, lek działa więc w mieszany sposób jako agonista-antagonista, z przewagą tego drugiego działania w stosunku do receptora beta- adrenergicznego. Siła działania wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest oceniana przez porównanie z izoprenaliną, która jest referencyjnym lekiem o wyłącznym działaniu sympatykomimetycznym (siłę działania izoprenaliny przyjmuje się jako 100%). W tej skali odniesienia siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej dla pindololu wynosi, według różnych źródeł, 39-56%, a dla oksprenololu 29%. [3] Na podstawie tych danych siła ta dla obu ww. leków beta-adrenolitycznych została zdefiniowana jako duża. Dla acebutololu wynosi ona 17%, a dla alprenololu 16% i określa się ją jako umiarkowaną [3]. Oddziaływanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, choć wydawałoby się sprzeczne z ideą działania leku beta-adrenolitycznego, powoduje zarówno korzyści hemodynamiczne, jak i modyfikuje metaboliczny aspekt działania klasycznych leków beta-adrenolitycznych, np. propranololu (tab. 2). Odnośnie do modyfikacji działania hemodynamicznego, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna powoduje, że zarówno inotropowo ujemne (kardiodepresyjny), jak i chronotropowo ujemne działanie jest mniej wyraźne niż w przypadku klasycznych leków beta-adrenolitycznych bez tej cechy. [14, 18, 24, 34, 35] Po zastosowaniu leków beta-adrenolitycznych z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną zaobserwowano brak istotnego zmniejszenia objętości wyrzutowej serca (po leczeniu acebutololem, alprenololem, oksprenololem) lub nawet jego zwiększenie pod wpływem pindololu [18, 29, 34, 35], a także rzadsze i mniej nasilone epizody bradykardii po zastosowaniu ww. leków. [14, 18, 24, 35] Właściwości te mogą mieć ogromne znaczenie w leczeniu tych chorych, u których działanie beta-adrenolityczne powinno być stonowane. W przypadku stosowania pindololu obserwowano nawet, że u chorych z wyjściowo wolną częstością akcji serca tętno było szybsze po wdrożeniu leczenia. [27] Ten paradoks tłumaczy się "metamorfozą" pindololu polegającą na tym, że w przypadku małego wyjściowego napięcia układu współczulnego, lek ten intensywniej działa jako agonista niż antagonista. [24] Dzięki większemu marginesowi bezpieczeństwa można próbować zastosować leki beta-adrenolityczne z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lub tendencją do bradykardii. Propozycja ta wydaje się mieć potwierdzenie w wynikach badań APSI [5, 7, 8] dotyczących chorych po przebytym zawale serca ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, m.in. właśnie z powodu istotnego pogorszenia frakcji wyrzutowej i niewydolności krążenia. W badaniu tym, porównując wyniki leczenia acebutololem względem place bo, wykazano w rocznej obserwacji zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 48%, a z przyczyn sercowo-naczyniowych o 56% w grupie chorych leczonych acebutololem. Tego pozytywnego działania acebutololu w prewencji wtórnej zawału serca nie potwierdzono jednak, stosując Pindolol [2] i oksprenolol [30], gdyż ich znacznie większa niż acebutololu siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej prawdopodobnie nie zmniejsza w należytym stopniu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co uważa się za podstawowy mechanizm korzystnego działania propranololu, metoprololu i timololu [4, 21, 32] w prewencji wtórnej zawału serca. Odnośnie do prewencji pierwotnej zawału serca wykazano, że w grupie chorych z nadciśnieniem leczonym oksprenololem lek ten, pomimo dobrej kontroli ciśnienia tętniczego nie zmniejszał częstości występowania zawałów serca w ujęciu całościowym, a tylko w podgrupie niepalących mężczyzn. [31] Wydaje się, że właśnie umiarkowane (odpowiednio wypośrodkowane) działanie wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej acebutololu mogło zadecydować o jego optymalnym charakterze działania w badaniu APSI, do którego, co należy podkreślić, włączano chorych po zawale serca tylko ze zwiększonym do 12% ryzykiem zgonu, a więc grupę bardzo zagrożoną. 
Opisywany powyżej korzystny (zminimalizowany kardiodepresyjny) wpływ leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej na objętość wyrzutową serca w warunkach spoczynkowych znalazł potwierdzenie w warunkach testu wysiłkowego, w którym pindolol pozwalał na większy wzrost objętości wyrzutowej serca niż propranolol. [1]

Tabela 2. Ocena działania leków z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną

Korzyści	Względne zalety korzystne w wybranych sytuacjach klinicznych
działanie rozszerzające naczynia krwionośne  korzystny wpływ na profil lipidowy  zniesienie "efektu z odbicia" po odstawieniu leku  działanie lusitropowe dodatnie	słabsze działanie inotropowe ujemne  słabsze działanie chronotropowe ujemne w pewnych stanach klinicznych ww. osłabienie kardiodepresyjnego działania leku beta-adrenolitycznego przez wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną może się stać jego wadą

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - działanie rozszerzające naczynia

Innym, i jeszcze ważniejszym korzystnym hemodynamicznie działaniem leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest działanie rozszerzające naczynia krwionośne (zmniejszające opór obwodowy) [13,14, 18, 29, 34, 35], co ma istotne znaczenie nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego (jak to postrzegano w latach 80.), lecz także odgrywa kluczową rolę w zmniejszeniu obciążenia następczego lewej komory w stanie niewydolności krążenia. Przyczyniło się to do olbrzymiego sukcesu terapeutycznego nowej generacji leków beta-adrenolitycznych w obecnej dekadzie. Uzyskanie działania rozszerzającego naczynia stało się również możliwe wskutek innych mechanizmów działania. Zalicza się do nich: blokowanie receptora alfa-adrenergicznego (labetolol, celiprolol, karwedilol) oraz tzw. bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia (celiprolol, karwedilol). [25] Celiprolol rozszerza naczynia krwionośne również dzięki słabej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej [25], jednak, z powodu ww. jego właściwości, zalicza się go do nowej generacji leków beta-adrenolitycznych, których szczegółowe omówienie wykracza poza zakres tego opracowania. Podsumowując, leki beta-adrenolityczne o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, będące obecnie już seniorami w rodzinie tej grupy leków, można uznać za nie w pełni docenionych prekursorów leków beta-adrenolitycznych nowszej generacji, mimo iż już dawno podkreślano, że ich działanie rozszerzające naczynia za pomocą wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest nowatorskim rozwiązaniem i poprawia perfuzję narządową. [13] Istnieje pewien mechanizm działania leków o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, którego najnowsze leki, bez tej aktywności, nie wykazują. Chodzi mianowicie o możliwość poprawienia upośledzonej funkcji rozkurczowej lewej komory dzięki stymulacji beta-adrenergicznej. [15, 33] Udowodniono, że pod jej wpływem dochodzi do przyspieszenia i usprawnienia usuwania jonów wapnia z przestrzeni wewnątrzkomórkowej kardiomiocytu, co determinuje poprawę sprawności napełniania lewej komory. [15] Działanie to jest określane jako lusitropowo dodatnie [15] i może mieć fundamentalne znaczenie w leczeniu stanów chorobowych, w których dochodzi do dysfunkcji rozkurczowej na tle przerostu mięśnia lewej komory (nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa) lub niedokrwienia mięśnia sercowego w przebiegu choroby wieńcowej. Dotychczas brak jest odpowiednich badań klinicznych w tym zakresie. Do wyjątków należą pojedyncze doniesienia dokumentujące korzystny wpływ pindololu [22] i acebutololu [16] normalizujących upośledzoną funkcję rozkurczową lewej komory u chorych z kardiomiopatią przerostową, u których mamy do czynienia z modelową dysfunkcją rozkurczową.

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - hamowanie "efektu odbicia" po odstawieniu leku beta-adrenolitycznego

Kolejną korzyścią z wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej leku, a rzutującą na bezpieczeństwo stosowania leków beta-adrenolitycznych, jest brak zwiększenia gęstości receptorów beta-adrenergicznych. Przy stosowaniu konwencjonalnych leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, gęstość receptorów beta- adrenergicznych zwiększa się, co w przypadku odstawienia leku prowadzi do groźnego "efektu z odbicia" polegającego na objawach nadwrażliwości na stymulację adrenergiczną. Może to prowadzić nawet do zgonu w mechanizmie złożonych arytmii komorowych wyzwalających migotanie komór. W przypadku odstawienia leków beta-adrenolitycznych o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, efekt ten praktycznie nie jest obserwowany, gdyż gęstość receptorów beta-adrenergicznych w trakcie leczenia nawet się zmniejsza. [14, 24] 
Może to mieć fundamentalne znaczenie w nie tak rzadkich sytuacjach, kiedy chory samowolnie przerwie leczenie, kilkakrotnie zapomni przyjąć lek lub chwilowo mu go zabraknie, np. ze względów finansowych. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna leków beta-adrenolitycznych istotnie zwiększa bezpieczeństwo ich stosowania w przypadkach nieregularnego przyjmowania preparatu.

Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna - wpływ na profil lipidowy

Oprócz pozytywnego oddziaływania hemodynamicznego, leki o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej mają korzystny wpływ metaboliczny na profil lipidowy. Klasyczne leki beta-adrenolityczne pozbawione tej cechy niekorzystnie zwiększają stężenie triglicerydów i zwiększają stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Acebutolol, lek o umiarkowanej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL [10, 28], co go odróżnia nie tylko od leków beta-adrenolitycznych pozbawionych wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, lecz także od innych grup leków testowanych w 4-letnich badaniach Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). [10] Uważa się, że hipolipemizujące właściwości acebutololu mogą zmniejszyć względne ryzyko choroby wieńcowej o 20%. [6] Oprócz informacji na temat wpływu różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych na stężenie lipidów, a także udowodnienia zbliżonej skuteczności w regresji przerostu lewej komory [17], badania TOMHS dostarczyły danych porównawczych na temat oddziaływania reprezentantów podstawowych grup leków na jakość życia chorych. [11] Problem ten jest coraz bardziej istotny w kompleksowej ocenie wyników leczenia. W powyższym badaniu acebutolol spowodował lepszą poprawę jakości życia niż inne leki [11] i nie pogorszył zaburzeń w sferze życia seksualnego [12], co może go stawiać ponad innymi lekami beta-adrenolitycznymi, które powszechnie obwinia się o to działanie. Oceniając skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego należy podkreślić szczególnie cenną właściwość leku, jaką jest jego długi okres działania umożliwiający stosowanie raz dziennie i związany z tym wysoki wskaźnik trough to peak. Do nielicznych leków beta-adrenolitycznych spełniających to kryterium w trakcie leczenia nadciśnienia należy acebutolol (dzięki aktywnemu metabolitowi) [9, 19], u którego stwierdzono również satysfakcjonujące działanie przeciwniedokrwienne w leczeniu choroby wieńcowej, przy dawkowaniu raz dziennie. [23]

Działanie kardiowybiórcze leków beta-adrenolitycznych

Oprócz wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej korzystną modyfikacją referencyjnego leku beta-adrenolitycznego, jakim jest propranolol, było wprowadzenie działania kardiowybiórczego. Cecha ta dotyczy m.in.: acebutololu, atenololu, bisoprololu, betaksololu, esmololu oraz metoprololu i powoduje, że zablokowaniu ulegają głównie receptory beta1-adrenergiczne, podczas gdy receptory beta2 adrenergiczne pozostają do pewnego stopnia podatne na stymulację sympatykomimetyczną. Kardiowybiórczy lek beta-adrenolityczny nie blokuje znacząco stymulacji beta2 adrenergicznej i mając dodatkowo wybiórczą aktywność sympatykomimetyczną (np. Acebutolol) może na drodze podwójnego mechanizmu rozszerzać naczynia krwionośne. Znajduje to szczególne odzwierciedlenie w trakcie testu wysiłkowego, podczas którego dochodzi do wzmożonej stymulacji adrenergicznej. W takich warunkach u chorych leczonych acebutololem występowały mniejsze wzrosty ciśnienia tętniczego niż u chorych leczonych propranololem [26], którego jedyny mechanizm hipotensyjny sprowadzał się do zmniejszenia objętości wyrzutowej serca, przy niekorzystnym kurczeniu naczyń obwodowych. Również w przypadku krążenia wieńcowego kardiowybiórczość leku beta-adrenolitycznego może przynosić korzyści w warunkach stymulacji adrenergicznej, która powoduje gwałtowne zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Pod wpływem stymulacji adrenergicznej prawidłowe naczynia wieńcowe ulegają poszerzeniu. Stopień tego rozszerzenia po dowieńcowym podaniu propranololu istotnie zmniejszał (41%) przy powtórnej stymulacji adrenergicznej. [20] Może to pośrednio dowodzić, że zablokowanie przez propranolol pobudzenia receptorów beta2 adrenergicznych w przebiegu stymulacji adrenergicznej prowadzi do istotnego zmniejszenia zdolności do rozszerzenia naczyń wieńcowych. Z kolei podanie propranololu do zwężonych miażdżycowo naczyń wieńcowych powoduje dalsze pogłębienie wyjściowo obserwowanego skurczu pod wpływem stymulacji adrenergicznej. [36] Taka paradoksalna reakcja kurcząca naczynia może występować nawet w prawidłowo wyglądających angiograficznie naczyniach wieńcowych i być dowodem na dysfunkcję śródbłonka charakteryzującą początkowy etap zmian miażdżycowych w ścianie naczynia. [37] W świetle tych danych wydaje się, że tylko wybiórczy lek beta1-adrenolityczny może nie pogłębiać niekorzystnego skurczu naczyń pod wpływem stymulacji adrenergicznej nie tylko w chorobie wieńcowej, lecz także w stanach predysponujących do dysfunkcji śródbłonka w naczyniach wieńcowych w przebiegu takich chorób jak nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, lub też palenie papierosów.

Podsumowanie

Reasumując nasuwa się pytanie, czy leki beta-adrenolityczne najnowszej generacji, które triumfalnie wkroczyły do leczenia kardiologicznego, istotnie, a nie tylko ceną, przewyższają zmodyfikowane leki beta-adrenolityczne poprzedniej generacji, charakteryzujące się wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną i kardiowybiórczością. Niestety najprawdopodobniej nie poznamy odpowiedzi na to pytanie, gdyż dużo łatwiej jest kolejny raz wykazywać wyższość leku nad placebo lub tak słabym przeciwnikiem jak propranolol, niż uczestniczyć w badaniach z innym z lekiem, który może się okazać nadspodziewanie silny i konkurencyjny. Dysponując szeroką gamą leków beta- adrenolitycznych o zróżnicowanych właściwościach, przed wyborem konkretnego leku powinno się uwzględnić wszelkie dodatkowe korzyści i niedogodności, jakie mogą wynikać z jego zastosowania.