Gen- mówiąc bardzo ogólnie- jest to podstawowy element warunkujący Dziedziczenie. Jest sekwencją nukleotydów, fragmentem łańcucha DNA ( kwasu dezoksyrybonukleinowego), na którym zaszyfrowana jest wiadomość o budowie jednego polipeptydu. Jeden gen szyfruje inf. o jednym polipeptydzie ( a to z kolei odpowiada jednej cesze ).

- jednostka informacji genetycznej, zwykle wyznaczająca strukturę białka. Zbudowana jest z DNA i zlokalizowana w chromosomie; podstawowa jednostka dziedziczności, dzięki której dziedziczone cechy &ą przenoszone z rodziców na ich potomstwo.

- Każdy gen ma ściśle określone miejsce w chromosomie, może istnieć pod kilkoma postaciami (allele).

Typowe geny zawierają informacje o tym:

- jak zbudować jakieś białko (tzn. w jakiej kolejności połączyć - aminokwasy w ciągły łańcuch);

- w jakich okolicznościach (warunkach) należy to białko tworzyć;

- z jaką intensywnością i przez jaki czas je wytwarzać;

- do jakiego przedziału komórki je przesyłać (np. do mitochondriów czy $0 wakuoli);

- u organizmów tkankowych także informację o tym, w których tkankach, w jakiego typu komórkach dany produkt ma powstawać.

Gen markerowy - sekwencja DNA o charakterze polimorficznym Wykorzystywana w mapowaniu sprężeń.

Geny homeotyczne - geny kontrolujące rozwój, wykryte pierwotnie u mutantów muszki owocowej, wykorz. zaburzenia segmentacji ciała.

Geny konstytutywne - geny ulegające ekspresji w licznych typach Komórek i determinujące funkcje związane z ich podstawowymi rodzajami aktywności.

Geny sprężone z płcią - geny znajdujące się w chromosomach płci, Warunkujące wykształcenie płci osobnika, ale także innych cech, takich np. jak u człowieka zdolność widzenia barw lub krzepliwość krwi; gdy recesywny gen danej cechy występuje u mężczyzny w chromosomie X, u potomstwa mężczyzny cecha ta nie przejawia się, a potomstwo kobiet z (Jana cechą jest nosicielami genu; gdy cecha jest dominująca, to Występuje u całego potomstwa; g. s. z chromosomem Y dziedziczą się tylko w linii męskiej.

Gen supresorowy transformacji nowotworowej (onkogen) - gen nadający komórce cechy charakterystyczne dla komórki nowotworowej

I PRAWO MENDLA - PRAWO CZYSTOŚCI GAMET - Podczas podziału mejotycznego komórki następuje rozdział odpowiedniej sobie pary genów (alleli). Do każdej gamety przechodzi tylko jeden allel z dlanej pary.

DRUGA REGUŁA MENDLA - cecha uwarunkowana jedna parą genów (alleli) dziedziczy się niezależnie od cechy uwarunkowanej druga »arą genów, czyli poszczególne geny dziedziczą się niezależnie od siebie i mogą tworzyć dowolne kombinacje.

Dwie cechy dziedziczą się niezależnie wówczas, gdy geny warunkujące te cechy znajdują się w różnych parach chromosomów (geny nie są ze sobą sprężone), Jeżeli leżą na tej samej parze chromosomów homologicznych cechy te dziedziczą się zależnie (sprzężenie genów).

HOMOZYGOTA -jest to diploidalny organizm; cechuje się on tym posiadający dwa identyczne allele tego samego genu w chromosomach pomologicznych; homozygota powstaje w konsekwencji połączenia gamet, z których każda przynosi identyczny allel; zapis genetyczny: AA-homozygota dominująca, aa-recesywna HOMOZYGOTA-

HETEROZYGOTA - jest to organizm diploidalny; wyróżnia się on tym, że posiada dwa różne allele określonego genu (Aa); heterozygota powstaje w wyniku połączenia gamet, z których każda dostarczyła inny {allel; bardzo często jest tak, że heterozygota cechuje się wyższym poziomem żywotności i przewagą selekcyjną niż homozygota; wynik to niewątpliwie z faktu posiadania większego i bardziej zróżnicowanego potencjału genetycznego;

KOMÓRKA HAPLOIDALNA - Taka komórka, która zawiera jeden genom.

KOMÓRKA DIPLOIDALNA - Taka komórka, która zawiera dwa genomy.

GENOM - całość DNA zawartego w jednym haploidalnym zespole Chromosomów

Eukarionty - organizmy wielokomórkowe, których komórki zawierają jadra (rośliny, zwierzęta), a także niektóre organizmy jednokomórkowe np. drożdże, pierwotniaki.

Priokarioty - organizmy w większości jednokomórkowe, których komórka nie zawiera jądra komórkowego (bakterie)

ALLEL - jedna z form konkretnego genu; organizmy eukariotyczne, Córć zawierają pary chromosomów homologicznych, mają po dwa allele każdego genu w każdej komórce ciała; allele mogą być identyczne lub możne. ale zawsze zajmują tę samą pozycję na chromosomach

homologicznych; bakterie i eukariotyczne komórki rozrodcze (obie haploidalne} mają tylko po jednym allelu każdego genu.

Allel dominujący - allel, który zawsze przejawia się w fenotypie, naw w obecności innego allelu, oznaczony jest zawsze dużą literą

Allel recesywny - allel, który przejawia się w fenotypie tylko pod nieobecność allelu dominującego, oznaczony jest zawsze małą literą

CROSSING-OVER - jest to proces, który ma miejsce w fazie profaza mejotycznego podziału jądra komórkowego. Proces ten polega na tym. zachodzi wzajemna wymiana odpowiednich odcinków chromosomów. Wynikiem tego jest przemieszanie się genów, co prowadzi do powstań nowych, czysto przypadkowych kombinacji genów w określonym chromosomie.

FENOTYP - jest to zespół fizjologicznych i anatomicznych cech organizmu. Właściwości te mają podłoże genetyczne. Cechuje je mierzalność i bezpośrednia obserwowalność (można je zobaczyć "gołym" okiem). Termin ten został wprowadzony do języka nauki prze, W.L. Johannsen w 1909 roku. Fenotyp jest wynikiem współdziałania genotypu oraz cech środowiskowych.

Fenotyp - zespół charakterystycznych cech organizmu; na wykształcenie się danego fenotypu ma wpływ czynnik dziedziczny (genotyp osobniak i/lub warunki środowiska; podobieństwo, jeżeli jest duże jedno A dominujące GENOTYP - Genotyp warunkuje fenotyp. Jest to zbiór wszystkich genów, danego osobnika warunkujących jego właściwości dziedziczne

Genotyp - skład genetyczny danego organizmu; można zapisać za pomocą dwóch liter, które oznaczają dwa allele jednego genu, zlokalizowane na chromosomach homologicznych (uwaga: osobniki monoploidalne posiadają jeden zestaw chromosomów i przez to jeden allel danego genu). W tej notacji duża litera oznacza allel dominujący a mała recesywny. Allel recesywny, nie ujawnia się w obecności allelu dominującego, więc fenotyp osobnika, wyznacza dominująca forma genu. Gdy litery zapisu mają taką samą wielkość, żaden z alleli nie dominuje. Przykładowy zapis:

'A' - allel dominujący, odpowiadający za czarny kolor oczu *a' - alle! recesywny, odpowiadający za niebieski kolor oczu

Cechy recesywne - cechy, które ujawniają się w sposób recesywny, czyli przy występowaniu w genie jedynie obu alleli recesywnych danej cechy; np. skąpe owłosienie ciała, włosy proste, włosy blond, rude.

CHROMOSOMY - struktura jądra komórkowego, każdy z nich zawiera wysoko skondensowaną podwójną helisę DNA związaną z białkami.

Chromosomy - Wszystkie komórki (z wyjątkiem komórek jajowych i plemników) organizmu danego gatunku eukariotycznego zawierają zawsze taka samą charakterystyczną liczbę chromosomów. Np.: pewien gatunek muszki owocowej ma 8 chromosomów, podczas gdy ludzkie i nietoperze po 46, kukurydza - 20, nosorożec - 84 Chromosomy można pogrupować ze względu na podobny kształt. Dwa podobne składniki pary określa się mianem homologicznych względem siebie. Podczas podziału komórkowego tworzy się duplikat każdego chromosomu, co daje w rezultacie podwojenie ich liczby.

MITOZĄ nazywamy - proces podziału chromosomowego. Podczas podziału podwojonego, zestaw chromosomów rozdziela się tak. Ze każda z dwóch komórek potomnych uzyskuje tę samą liczbę jaką miała komórka rodzicielska. Komórki, które zawierają pary chromosomów homologicznych nazywamy diploidalnymi. U dojrzałych osobników eukaryota - plemniki i komórki jajowe mają tylko po jednym chromosomie z każdej pary. Są to komórki haploidalne.

Introny - nie koduje odcinka DNA

Ekson - odcinki DNA kodujące, odpowiedzialne de facto za syntezę polipeptydu

Locus - miejsce zajmowane przez dany gen

CYKL KOMÓRKOWY (MITOTYCZNY)- wiele komórek organizrm ma zdolność replikacji swojego materiału genetycznego. Replikacja poprzedza podział, w wyniku którego z jednej komórki macierzystej powstaje dwie komórki potomne. Zarówno replikacja materiału genetycznego jak i sam podział komórki mogą zachodzić cyklicznie w procesie nazywanym cyklem komórkowym.

Replikacja cyklu komórkowego - regulacja cyklu komórkowego odbywa się przez uruchamianie kaskadowych reakcji fosforylacji i de fosforylacji białek. Komórki cyklu komórkowego mogą być aktywne za pomocą wielu sygnałów zewnętrznych jak: hormony, czynniki wzrostu i różnicowania komórek ( rodzina prawie 40 polipeptydów i leukotrieny

MEJOZA -jest podziałem zachodzącym tylko w komórkach szlaku płciowego. W podział mejotyczny może wejść tylko komórka diploidalna. Powstają komórki płciowe (gamety) zredukowanej do połowy liczby chromosomów. Mejoza składa się z dwóch kolejnych podziałów: mejoza i podział redukcyjny zmniejszający o połowę liczbę chromosomów

Mejoza II - podział ekwacyjny (zachowawczy) zmniejszającego ilość ihromatyny w chromosomach.

CHROMOSOMY EUKARIOTYCZNE Nośnikami informacji genetycznej u eukariontów są występujące w jądrze komórkowym chromosomy. Chromosomy utworzone są z chromatyny, materiału złożonego z włókien zawierających ok. 60% białka, 35% kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), 5% rybonukleinowego (RNA). Każdy osobnik określonego gatunku ma w komórkach swego ciała charaktery styczną dla tego gatunku liczbę chromosomów. Wszystkie komórki somatyczne {nie rozrodcze) człowieka mają po 46 chromosomów. Chromosomy homologiczne SA identycznej wielkości i takiego samego kształtu. Wyjątek stanowią chromosomy płci. W komórkach osobników żeńskich występują dwa identyczne chromosomy płci zwane chromosomami X. U osobników męskich jeden chromosom X i jeden mniejszy od niego chromosom Y. każdy mężczyzna ma 22 pary autosomów, czyli chromosomów nie wiązanych z płcią oraz chromosom X i Y. Każda kobieta ma 22 pary autosomów oraz dwa chromosomy X.

KOD GENETYCZNY - „słownik" przekładający sekwencję nukleotydów DNA i RNA na aminokwasy w białku słowa kodu (kodony), są serią trójek kolejnych nukleotydów. Kod genetyczny jest system, który przekazuje zapisaną informację. W kwasie dezoksyrybonukleinowym zapisane są właśnie wiadomości tego typu. Język informacji genetycznej jest czteroliterowy, ponieważ w DNA występują właśnie cztery różne zasady. W białku rozpoznać można 20 różnych rodzajów aminokwasów. Ułożone są one w różnej kolejności i kombinacji ( w zależności od funkcji, która spełnia dany aminokwas). Wszystko to powoduje, że wiadomość genetyczna dysponuje trzy-literowymi wyrazami. Trójka kolejnych nukleotydów ( tak zwany triplet (jest to symbol informacyjny (KODON).

Kod genetyczny wyróżnia się tym, że:

-jest trójkowy;

-jest bezprzecinkowy ( oznacza to, że brak jest jakichkolwiek nukleotydów, które pełniłyby funkcje znaku przestankowego);

- jest niezachodzący ( to znaczy, że ten sam nukleotyd nie jest elementem sąsiadujących tripletów- ale tylko jednego);

- jest wieloznaczny ( jeden aminokwas może być wyznaczony przez różne kodony;

- jest uniwersalny;

KODON - trzy następujące po sobie nukleotydy w łańcuchu DNA lub RNA oznaczające określony aminokwas albo początek bądź koniec obszaru kodującego DNA - kwas deoksyrybonukleinowy. Jest polimerem składającym się 2 nukleotydów. Występuje w chromosomach i pełni rolę nośnika informacji genetycznej organizmów żywych. Dna składa się z czterech nukleotydów. Odróżniającą się częścią nukleotydów jest pierścień (zasada) utworzony przez wiązania chemiczne między atomami węgla i azotu. Cztery różne pierścienie to: (adenina, temina, guanina i cytoza (A,T,G,C). pozostała część jednostki jest taka sama. W skład jej wchodzi deoksyryboza związana z grupą fosforanową P. ma strukturę podwójnej helisy (spirali) prawoskrętnej Ważne jest przy tym to, ze adenina łączy się zawsze z tyminą a cytozyna z guaniną. W budowie bardzo ważną rolę odgrywa zasada komplementarności. Dotyczy ona sposobu łączenia się nukleotydów: adenina łączy się z tyminą wiązaniem podwójnym; guanina łączy się z cytozyna wiązaniem potrójnym; DNĄ są to dwie, przeciwstawne nici. Rna - kwas rybonukleinowy.

Różnica miedzy DNA i RNA - Cukier zwrotny w RNA - ryboza, zamiast tyminy-uracyl. Większość kwasów nukleinowych w komórce to RNA i biorą udział w translacji, Czyli syntezie białek. Postać pojedynczy łańcuch.

WRODZONE CHOROBY I ZESPOŁY DZIEDZICZĄCE SIĘ AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO

Cecha ujawnia się u heterozygot (Aa). Stan heterygozygotności (AA) ujawnia się rzadko i jest najczęściej letalny. Jeżeli oboje rodziców są heterozygotyczni (Aa) to 25% potomstwa będzie chorymi homozygotami (AA), 50% chorych heterozygotami (Aa), a 25% zdrowymi homozygotami. Ze związku heterozygoty Aa z osobą zdrową (aa) 50% potomstwa (Aa) jest obarczona chorobą, a 50% to osobnicy zdrowi (aa) w których nie występuje zmutowany gem (A - gen patologiczny). Cecha (choroba) występuje z jednakową częstością obu płci. Przekazywanie Cechy (choroby) „pionowe" z pokolenia na pokolenie. (A - dominujący i a- recesywny)

ZESPÓŁ MARFANA

- częstość występowania 1: 10000

- gen nazwano FBNI (gen fibryliny), zlokalizowany na ramieniu chromosomu 15

- przyczyna jest uwarunkowanie genetyczne uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej

Cechy charakterystyczne:

- klatka piersiowa lejkowata

- wysoko wysklepione „gotyckie"podniebienie

- wąska długa czaszka

- skrzywienie kręgosłupa

- nadmierne wydłużenie i ścieńczenie kości długich, zwłaszcza rak i nóg

- pająkowatość palców

- koślawość kolan, płaskostopie

- skóra nadmiernie elastyczna

- obustronne podwichmęcie soczewki

• zaburzenia źrenic

- brak rzęs

- ślepota na barwy

- zaćma wrodzona

- wady serca

- przepukliny

CHOROBA RECKLINGHAUSENA (nerwiakowłókniakowatość)

- defekt genu dla neurofibrominy

- występuje z taką samą częstością u obu płci

- dziedziczy się zgodnie z prawami Mendla (w każdym pokoleniu)

- cecha autosomalna dominująca ujawnia się w heterozygotach

- spowodowana mutacją genu supresorowego neurobirominy w chromosomie 17

• nowe mutacje są najczęściej pochodzenia ojcowskiego

Okres niemowlęcy:….??? Okres młodzieńczy

wiek dorosły:

• plamki kawy z mlekiem - problemy z uczeniem się

• nerwiakowłókniaki splotowate - skolioza

• guzy nerwu wzrokowego (glejaki) - nadciśnienie tętnicze

• opóźnienie rozwoju - padaczka

- deformacje kości długich - nerwiakowłókniaki

. Okres młodzieńczy i- problemy z uczeniem się,- skolioza, -nadciśnienie tętnicze,- padaczka, - nerwiakowłókniaki, - - mogą powstać złośliwe guzy nerwów obwodowych Choroba CHOROBA HUNTINGTONA

• spowodowana mutacją genu HD na ramieniu krótkim chromosomu

• spowodowana jest mutacją dynamiczną

• jest to choroba ze 100% penetracją i stałą ekspresją genu
  Cechy charakterystyczne:

• początek choroby następuje w czwartej dekadzie życia
  - zaburzenia hiperkinezy

• zaburzenia mowy

• otępienie umysłowe

• problemy z pamięcią i mową

• trudności w koncentracji

• zanikają funkcje fizjologiczne

• pojawia się otępienie umysłowe

• w czasie snu objawy pląsawicy ustępują

Zmiany neuropatologiczne polegają na zaniku małych neuronów w jądrze ognistym i w skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej. Atrofia dotyczy również komórek błony mózgowej.

CHOROBY GENETYCZNE DZIEDZICZONE W SPOSÓB AUTOSOMALNY RECESYWNY

Cecha ujawnia się tylko u homozygot (aa) - (rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu, ze związku dwóch heterozygot (Aa 25% potomstwa będzie zdrowa (AA), 50% to nosiciele (Aa), 25% to osoby chore (aa). Występuje z jednakową częstością u obu płci, głównie u rodzeństwa, małżeństw spokrewnionych. Choroby są wynikiem mutacji genów strukturalnych kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, prowadzi do zaburzeń metabolicznych, a w konsekwencji do zaburzeń procesów życiowych.

FENYLOKETOURIA

• częściej występuje u dzieci białych i Azjatów niż u dzieci pochodzenia afro karaibskiego

• u podłoża leży nieprawidłowość przemiany w organizmie jednego z elementarnych składników białka, aminokwasu - fenyloalaniny; jej nadmiar gromadzi się we kwi i powoduje uszkodzenia w organizmie dziecka, w szczególności w centralnym układzie nerwowym, prowadząc do upośledzenia umysłowego

- dziedziczona jest drogą przenoszenia nieprawidłowości w przemianie fenyloalaniny w sposób „ustępujący"¹ przez oboje rodziców
Objawy:

• „mysi" zapach potu i moczu

• Wysypka

• Niski wzrost
  Upośledzenie umysłowe

WRODZONE BŁĘDY METABOLIZMU

ALBINIZM OCZNO-SKÓRNY

- brak pigmentacji

- jasna skóra i włosy

- obniżona ostrość wzroku

- czerwone oczy, rzadziej niebieskawe zabarwienie

- upośledzenie przestrzennego widzenia

Dziedziczony jest jako cecha autosomalna recesywna. Chore dziecko jest homozygotą pod względem mutacji w genie kodującym tyrozynazę. Rodzice są heterozygotami nosicielami mutacji bez objawów klinicznych Choroby.

MUKOWISCYDOZA

- gen C FTR znajduje się na ramieniu długim chromosomu 7 (7g3 l-g32)

- częstość występowania w Europie Północnej l :2500 żywo urodzonych dzieci

- kodowanie przez niego białka CFTR pełni rolę w regulacji funkcji kanału chlorkowego w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego

• jest to choroba ogólnoustrojowa, charakteryzuje się nawracającymi infekcjami dróg oddechowych oraz zaburzeniami procesów trawienia

• 90% przypadków upośledzenia funkcji życiowych i śmierci chorych są zmiany oskrzelowo-płucne

• u 85-90% chorych dochodzi do uszkodzenia trzustki

- u osób płci męskiej występuje wrodzony brak nasieniowodów

Objawy:

- ze strony ukł. oddechowego - przewlekły i napadowy kaszel, nawracające infekcje oskrzeli i płuc, polipy nosa, zmiany w płucach, krwioplucie;

- ze strony ukł. pokarmowego: tłuszczowe stolce, powiększenie objętości brzucha, kamica żółciowa, niedrożność smółkowa jelit w okresie noworodkowym, objawy złego wchłaniania pokarmów. nadmierna produkcja śluzu

- pałeczkowate palce

DZIEDZICZENIE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X_

Szczególne właściwości sprzężenia z chromosomem X wynikają z faktu, że mężczyźni są homozygotyczni pod względem genów znajdujących się na chromosomie X, co oznacza, że maja tylko jedną kopię genów. Cechy recesywne znajdujące się na chromosomie X ulegają ekspresji u

heterozygot. Dziedziczenie sprężone chromosomem X dotyczy głównie mężczyzn
- brak dziedziczenia w linii męskiej

- kobiety, które są nosicielami przekazują daną cechę połowie swoich , a połowa ich córek staje się nosicielami

Choroby uwarunkowane genami recesywnymi sprzężonymi:

-Hemofilia A -deficyt czynnika VIII krzepnięcia krwi gen jest sprężony z locus q28 w chromosomie X

- Hemofilia B - deficyt czynnika IX krzepnięcia krwi ( locus q27,l - 27.2)

- Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD)na ramieniu krótkim chromosomu Xq21,l)

- Ślepota na barwy (na ramieniu długim chromosomu Xq28)

DYSTROFIA MIĘŚNIOWA

Komórki mięśniowe pozbawione białka biorcy. postępująca utrata siły mięśniowej. Występuje głównie u mężczyzn. Objawy zwykle stwierdza się w pierwszych latach życia. Dziecko nauczy się chodzić ale jest nieco niezdarne i najprawdopodobniej nie będzie biegać. Zazwyczaj osłabienie dotyczy mięśni szkieletowych, najpierw mięśnie obręczy barkowej, dziecko chodzi na palcach, następnie wszystkich mięśni, chłopcy poruszają się na wózku. W końcowej fazie choroby obejmuje ramiona i dłonie a także mięsień sercowy prowadząc (do kardiomiopatii. - niewydolność krążenia, pojawiają się upośledzenia funkcji poznawczych. Chorzy umierają jako nastolatki lub po 20 r.ż.

Objawy:

- opóźniony rozwój ruchowy

- Kaczkowaty chód

• kłopoty z bieganiem oraz chodzeniem po schodach

- hiperlordoza lędźwiowa

ŚLEPOTA NA BARWY

Protanopia (ślepota na barwę zieloną)

Deuteranopia (ślepota na barwę zieloną)

Tritanopia (ślepota na barwę niebieską)

Częściowe niedowidzenia barw (protanomalia, deuteranomalia, tritanomalia)

Ślepota na barwy to zaburzenie rozpoznawania barw u ludzi, jest niezdolnością do spostrzegania różnic pomiędzy niektórymi lub wszystkimi barwami, które normalnie są dostrzegane przez inne osoby. Częściej dotyczy mężczyzn niż kobiet. Mężczyzna ze ślepotą barw nie przekaże swojego chromosomu X swojemu potomkowi męskiemu. Kobieta mając dwa chromosomy X może być nosicielką barw nawet o tym nie wiedząc. Jeżeli po stronie rodziny matki jest mężczyzna, który ma ślepotę barw, to jest duża szansa .że jej dziecko odziedziczy jego gen przyczyni się to do ślepoty barw zazwyczaj w przypadku, gdy dziecko będzie płci męskiej, w bardzo rzadkich przypadkach matka sama będzie mieć tą wadę. Oznaczać to będzie, że posiada dwa "ślepe na barwy" chromosomy X.

MAPOWANIE GENU DMD

1. Pierwszy krok - odnalezienie klonów DNA obejmujących region chromosomu X

2. Drugi krok - określenie, które klony są polimorficzne

3. Sprawdzenie sprzężeń markerów polimorficznych z genem DMD Klonowanie genu DMD wykazało, że jest to największy gen jaki został dotychczas odkryty {sklonowano ponad 2 min par zasad).białkowy produkt genu - DYSTROFINA.

MAPOWANIE GENÓW

Mapowanie genów jest możliwe po spełnieniu kilku warunków. Zalicza się do nich:

- ułożenie genów w sposób liniowy;

- geny zajmują określone miejsce w chromosomie;

- częstotliwość crossing-over pomiędzy genami jest proporcjonalna do icł odległości;

Po spełnieniu tych założeń możliwe jest stworzenie liniowej mapy genów.

PORADNICTWO GENETYCZNE

Celem jest nie tylko określenie ryzyka wystąpienia kolejnego przypadki choroby w rodzinie. Punktem wyjścia jest postawienie właściwej diagnozy, a kolejnym etapem - poinformowanie rodziny o typowym przebiegu choroby i omówienie dostępnych sposobów leczenia.

GENOM CZŁOWIEKA

Genom - całość informacji genetycznej w postaci nici DNA umieszczonej w komórce. Identyfikacja genu warunkującego zaburzenia genetyczne znacznie zwiększa naszą wiedzę o chorobie i możliwości jej przeciwdziałania. Sklonowanie genu daje podstawy dla precyzyjnej diagnostyki, w tym diagnostyki prenatalnej.

Największym wyzwaniem genetyki molekularnej jest sklonowanie gem warunkującego daną chorobę, gdy jego produkt nie jest znany. Strategię klonowania genów, których produkty nie są znane określa się jako klonowanie pozycyjne. Najpierw ustala się lokalizację genu na chromosomie i klonuje cały region. W uzyskanym fragmencie poszukuj się sekwencji ulegających ekspresji i identyfikuje się interesujący gen n podstawie stwierdzonych różnic między sekwencjami pochodzącymi od osób zdrowych i chorych.

Związek między genem mukowiscydozy a polimorficznymi allelami zajmującymi pobliskie loci znane jest jako nierównowaga sprzężeń, Ryzyko urodzenia się dziecka z mukowiscydozą w przypadku, gdy para ma już jedno chore dziecko wynosi 25 % ( genCFTR ).

PROJEKT POZNANIA GENOMU CZŁOWIEKA

Celem tych badań jest lepsze poznanie procesów rządzących rozwojem i fizjologią człowieka poprzez ustalenie lokalizacji i struktury każdego dziesiątek tysięcy naszych genów.

CELE PROJEKTU dotyczące mapowania i sekwencjonowania genomu człowieka:

• stworzenie mapy genomu człowieka za pomocą polimorficznych markerów położonych w odległości od 2-5 cM.

• stworzenie mapy fizycznej poprzez klonowanie dużych fragmentów DNA i ustalenie lokalizacji sprzężonych markerów w sklonowanych fragmentach.

Cechy recesywne znajdujące się na chromosomie X ulegają ekspresji u omozygotycznych mężczyzn, natomiast cechy dominujące są u nich bardziej nasilone w porównaniu do heterozygotycznych kobiet. Największym wyzwaniem genetyki molekularnej jest sklonowanie genu warunkującego daną chorobę, gdy jego produkt nie jest znany. Strategią Jonowania genów, których produkty nie są znane określa się jako Jonowanie pozycyjne.

TERAPlA_GENOWA (GENOTERAPIA)

Polega na wprowadzeniu prawidłowego genu do komórki, która wykazuje brak konkretnego genu np.: występuje on w formie zmutowanej. konieczne jest uzyskanie odpowiednich wektorów tj. tak zmodyfikowanych retrowirusów lub plazmidów, aby pozwalały one wprowadzić terapeutyczny gen do komórki docelowej i następnie zintegrować z własnym DNA komórki. Wskaźnikiem efektywnego transferu jest ekspresja w komórkach docelowych. terapia genowa może być nowoczesnym sposobem leczenia wrodzonych błędów genetycznych oraz niektórych ciężkich chorób nabytych np. nowotwory złośliwe, AIDS, miażdżyca, choroba Alzheimera, Parkinsona.

Strategie terapii genowej:

Oprowadzenie genu terapeutycznego do komórek może odbywać się w ,warunkach in vivo lub in vitro. Transfer genu ex vivo-pobranie komórek od chorego i wprowadzenie zmodyfikowanych komórek z powrotem do organizmu transfer genu in vivo- wprowadzenie terapeutycznego genu za pomocą wektora bezpośrednio do komórek (tkanek chorego) Rodzaje terapii genowej: dodawanie genów zmiana genów doskonalenie genów

Metody wprowadzania genów do komórek:

Metody biologiczne wektory z wykorzystaniem wirusów RNA wektory z wykorzystaniem wirusów DNA wektory z wykorzystaniem plazmidów (w przyp. użycia wektorów wirusowych usuwa się odpowiednie sekwencje genomu wirusa w celu niedopuszczenia do ich autoreplikacji w komórkach gospodarza).

Metody fizyko- chemiczne fuzja DNA z liposomami transfersja prepicytatu DNA z fosforem wapnia elektroporacja mikroiniekcja dojądrowa.

Wektory plazmidowe. Plazmoidy są kolistymi cząsteczkami DNA występującymi w komórkach bakteryjnych i w niektórych komórkach eukariotycznych np. drożdży

Wektory chemiczne. Kationowe liposomy. Liposomy to cząsteczki lipidów zawierające egzogenny DNA wprowadzony za pomocą plazmidu. Wektory te charakteryzuje duża pojemność, niska -immunogenność i nietoksyczność.

Próby terapii genowej u ludzi.

Pierwsza terapia genowa -_somatyczna terapia genowa mukowiscytozy (1992 - USA, 1993 – Wielka Brytania)

Terapia polega na wprowadzeniu prawidłowego genu CFTR lokalizowanego na chromosomie 7, za pomocą wektorów adenowirusowych lub kationowych liposomów do komórek nabłonkowych oskrzeli lub błony śluzowej nosa. Leczenie AIDS - 2- strategie terapii genowej:

-wytw. odporności komórki na zakażenie wirusem HIV ( zahamowanie

replikacji wirusa i ograniczenie infekcji HIV w zakażonym organizmie.

-wzmocnienie odporności przeciwwirusowej.

Podstawowe strategie terapii genowej w nowotworach złośliwych.

- kompensacja mutacji- onkogenów i genów supresorowych

- molekularna chemioterapia

- Genet, wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej poprzez modyfikację komórek efektorowych i komórek nowotworowych

Organizmy transgeniczne- takie organizmy , które dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej zostały na trwale wzbogacone w obcy DNA gen lub geny).

Transgen- gen przeniesiony z jednego gatunku do drugiego. Wprowadzony trans gen zostaje na trwałe zintegrowany z genem biorcy ijest przekazywany komórkom potomnym.

Rośliny transgeniczne - celem ich hodowli jest otrzymanie roślin odpornych na choroby, szkodniki zwierzęce oraz czynniki abiotyczne./szkodliwe owady i ich larwy, działanie herbicydów, stres tlenowy, stres wodny, metale ciężkie/. Wprowadzenie opow. Trans genów do komórek roślinnych odbywa się za pomocą met. wektorowej (najczęściej za pomocą plazmidu) lub bezwektorowej (np. tech. mikro wstrzeliwania mikron ośników wyk. Z metali szlachetnych i opłaszczonych opow..fragmentami cząsteczek obcego DNA.

Zastosowanie roślin transgenicznych w przem. farmaceutycznym i spożywczym;

-szczepionki produkowane w roślinach -roślinne szczepionki doustne

-wzbogacenie żywności w składniki podnoszące ich wartość odżywczą

-usuwanie substancji szkodliwych i niepożądanych

-poprawienie cech funkcjonalnych związanych z procesami przetwórczymi

Zwierzęta transgeniczne w odniesieniu do ssaków istnieją 3 podst

Metody transgenizacji;

- mikroiniekcja

- wprowadzenie DNA do pierwotnych komórek zarodkowych

- transplantacja jąder komórkowych somatycznych

KLONOWANIE

Klonem nazywamy gr. komórek lub osobników posiadających identyczny genom, powstałych w drodze podziałów mitotycznych jednej komórki macierzystej, pod warunkiem, że nie zaszły w nich żadne zmiany genetyczne. Klonami będą również grupy osobników powstałe w wyniku fragmentacji całego organizmu czy też innych rodzajów rozmnażania bezpłciowego. Klonowanie roślin i zwierząt jest wynikiem świadomej działalności człowieka z wykorzystaniem narzędzi stosowanych w biotechnologii. Polega na:

- usuwaniu chromosomów z owulowanego (uwolnionego) z jajnika oocytu (metafaza II podziału mejotycznego)

- wprowadzenie jądra komórkowego dawcy do enukleowanego oocytu

- aktywacja zrekonstruowanych oocytów.

Źródłem jąder komórkowych, które będą następnie wprowadzane do eneklowanych oocytów (komórek-biorców) są izolowane blastomery, pierwotne komórki zarodkowe - wykorzystywane do klonowania zarodków. Klonowanie zarodków polega na otrzymaniu identycznych genetycznie osobników wywodzących się z jednego zarodka.

MUTACJA

Mutacją nazywamy zmianę dziedziczna powstałą wskutek zmiany genu w jego nowy allel (mutacja genowa), zmiany struktury (mutchromosowa strukturalna), zmiany liczby chromosomów (m.liczbowa), zwielokrotnienia haploidalnego zestawu chromosomów

(m.genomowa).

Mutacją genową nazywamy zmianę sekwencji nukleotydów w obrębie gem na inną od sekwencji nukleotydów genu wyjściowego.

Zmiana sekwencji nukleotydów w DNA może powstać w wyniku;

Tranzycja - zmiana jednej zasady purynowej na drugą purynową lub pirymidynowcj na pirymidynową.

Transwersja - zmiana zasady purynowej na pirymidynową i odwrotnie

Delecja - wypadnięcie pojedynczej lub większej liczby par nukleotydów do danego genu

Insercja- ustawienie pojedynczej lub większej liczby par nukleotydów dc danego genu

Mutacje (aberracje) chromosomowe - wszelkie zmiany w liczbie i strukturze chromosomów. Mogą powstać w komórkach somatycznych lub gametach. Mogą być dziedziczone lub powst.de novo

ABERRACJE CHROMOSOMOWE STRUKTURALNE- mogą dotyczyć pojedynczej lub obydwu chromatyd. Przyczyną jest przerwanie ciągłości chromatydy lub chromosomu. Uszkodzenie może doprowadzić do:

- Delecji- utraty fragmentu chromosomu

- inwersji- odwrócenia odcinka

- translokacji- przemieszczenia się części chromosomu w obrębie tego samego lub do innego

-duplikacji- podwojenie fragmentu chromosomu.

Odcinki niektórych chromosomów wykazują szczególną łamliwość {są to tzw. kruche miejsca genomu). U 10%-mężczyzn upośledzonych umysłowo obserwujemy objawy zespołu łamliwego chromosomu X. U niektórych kobiet występuje bezobjawowe nosicielstwo.

Aberracje liczbowe chromosomów

Większość anomalii chromosomowych wykrywanych w bad. cytogenetycznych to aberracje liczbowe. Najczęściej powstają w wyniku nie rozdzielenia się par chromosomów homologicznych w czasie podziałów.

Aneuloploidie powstają w wyniku zwiększenia się lub zmniejsz. diploidalnej liczby chromosomów o pojedyncze chromosomy. Rozdzielenie się chromosomów (non dysjunkcja) podczas podziału mejotycznego prowadzi do braku lub nadmiaru chromosomu. Do aneuploid ii zalicza się zarówno aberracje liczbowe np. Z. Downa jak i aberracje liczbowe chromosomów płciowych np. 2. Turnera (45,x) Z. Klinefeltera (47, xxxy).

Euploidie (poliploidzie) mają zwielokrotniony cały haploidainy zestaw chromosomów. U człowieka haploidalna liczba chromosomów wynosi J (n=23). Poliploidzie 3n, 4n, itd..np. 63xxy, 69xxx, 92xxyyi 92xxxx

ZESPOŁY ABERRACJI LICZBOWYCH CHROMOSOMÓW SOMATYCZNYCH

ZESPÓŁ DOWNA

Ryzyko populacyjne wynosi l: 700 urodzeń. Przyczyną jest dodatkowy chromosom pary 21.

Cechy fenotypowe: skośne ustawienie szpar powiekowych, zmarszczka nakątna, obniżone napięcie mięśniowe, opuszczone kąciki ust, otwarte sta, zapadnięty grzbiet nosa, krótka szyja, krótkie szerokie dłonie, bruzda poprzeczna na dłoni(małpia bruzda), krótki V palec ręki, szeroka przestrzeń między l i II palcem stopy, wrodzone wady serca.

ZESPÓŁ PATAUA

Częst. wyst 1; 8000-10000 urodzeń. Przyczyną jest dodatkowy chromosom pary 13. Kariotyp 47,xy,+ 13 i 47xx, +13 odpowiednio dla płci męskiej i żeńskiej są najczęstszą przyczyną tego zespołu (75%)

Cechy fenotypowe: mikrocefalia, ubytki skóry na głowie, Roszczep wargi i podniebienia, wady gałek ocznych, hipoteloryzm. Anomalie palców, wady rozwojowe narządów wewnętrznych ( nerek, serca, mózgu).

O % dzieci umiera w ciągu pierwszego roku życia. Ok. 10% przeżywi od l r.ż. Ryzyko ponownego ur. dziecka z tym zesp<l%.

Despoty aberracji chromosomów płciowych

ZESPÓŁ TURNERA

ok.l: 3000 urodzonych dziewcząt. Kariotyp 45,x występuje u ok. 60% przyp. W 20% przyp. kariotyp mozaikowy i5,x/46,xx. Isochromosom ramienia długiego, aberracje strukturalne chromosomu X, częściowa delecja ramienia krótkiego lub ramienia długiego- stanowią niewielki odsetek.

Objawy klasyczego Z. Tumera (45,x): zaburzenia wzrastania, specyfic; fenotyp morfologiczny, wady narz. wewnętrznych, pierwotna niewydolność jajników,

ZESPÓŁ KLINEFELTERA

l: 1000 urodzonych chłopców. Przyczyna- dodatkowy chromosom x u osób pici męskiej. Trudny do rozpoznania przed okresem dojrzewania. Cechy kliniczne(47,xxy) u dorosłego mężczyzny: wysoki wzrost, słaby zarost, wydłużone kończyny dolne, sylwetka ciała kobiecego, ginekomastia, słabo rozwinięta moszna, jadra b. małe o zwiększ. spoistości, pierwotna bezpłodność, stopniowy zanik potencji.

Zespoły dysgenezji gonad. Dysgenezja gonad charakt. się żeńskim fenotypem, pierwotnym brakiem miesiączki, brakiem rozwoju drugo i trzeciorzędowych cech płciowych oraz obecnością szczątkowych gon; pozbawionych gonocytów.

1.Czysta dysgenezja gonad z kariotypem 46, xy( Z. Swyera)

2. Czysta dysgenezja gonad z kariotypem 46,xx

3. Mieszana dysgenezja gonad_z kariotypem 45,x/46,xy.

Obojnactwo rzekomo męskie

Niepełny rozwój narz. pici owych w kierunku męskim u osobnika płci genetycznie męskiej(46,xy). Narząd płciowe zewnętrzne mogą być obojnacze lub żeńskie.

Obojnactwo rzekomo żeńskie

Charakt. się maskulinizacją w czasie życia płodowego narządów zewnętrznych u płci genetycznie żeńskiej (46,xx) spowodowana nadmiarem androgenów pozagonadalnych.

Obojnactwo rzekomo żeńskie pochodzenia nadnerczowego

Obojnactwo prawdziwe:

1.Obojnactwo prawdziwe dwustronne ( struktury i jądra i jajnika Znajdują się w jednej gonadzie).

2. Obojnactwo prawdziwe jednostronne ( struktury jądra i jajnika stwierdza się po jednej stronie, po drugiej wyst. jadro lub jajnik).

3.Obojnactwo prawdziwe naprzemienne (jądro znajduje się po jedne str. ciała a jajnik po drugiej str.