TOKSYKOLOGIA – WYKŁAD 1

Rodzaje zatruć i przyczyny zatruć. Pierwsza pomoc w zatruciach ostrych

! Toksykologia – nauka o zatruciach

Substancja toksyczna – substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenia jego funkcji lub śmierć

Ksenobiotyk – substancja chemiczna, która nie jest naturalnym składnikiem żywego organizmu, ani też nie jest wykorzystywana przez organizm do podtrzymywania funkcji życiowych.

Narażenie (ekspozycja) - fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania

! Rodzaje zatruć : ostre , podostre, przewlekłe

Zatrucie - proces chorobowy z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany przez substancję chemiczną pochodzenia endo- lub egzogennego

• zatrucie ostre – szybki rozwój szkodliwych zmian w organizmie duże nasilenie objawów klinicznych lub zgon;

  • objawy ujawniają się w krótkim czasie /na ogół w ciągu 24 h/, po dostaniu się substancji toksycznej do organizmu /dożołądkowo, inhalacyjnie, i. v., i. m, na skórę/ w jednorazowej dawce lub w kilku dawkach, ale w niewielkim przedziale czasowym;

• zatrucie podostre – szkodliwe zmiany po dostaniu się do organizmu substancji toksycznej (w dawce jednorazowej lub kilkakrotnej); rozwijają się mniej gwałtownie niż w przypadku zatrucia ostrego

• zatrucie przewlekłe – rozwija się /w formie utajonej/ na skutek długotrwałego narażenia na małe dawki substancji toksycznej i jej kumulacji materialnej (lub metabolitów) lub kumulacji efektów jej działania (kumulacja czynnościowa)

• zatrucie wtórne – spowodowane gwałtownym wzrostem stężenia substancji toksycznej w krwi na skutek jej uwolnienia w dużych ilościach z miejsca kumulacji w organizmie

Rodzaje zatruć:

• rozmyśle (samobójcze, zbrodnicze, egzekucyjne)

• przypadkowe - zawodowe, pozazawodowe (ostre, podostre, przewlekłe)

! Przyczyny zatruć ostrych

• leki /40-60%/

  • nasenne

  • psychotropowe

  • niesteroidowe leki przeciwzapalne

  • działające na układ krążenia

  • alkohole i glikole

  • alkohol etylowy

  • alkohol metylowy

  • glikol etylenowy

  • substancje odurzające

  • narkotyki

    • „ kompot”

    • amfetamina

    • marihuana

  • środki halucynogenne

    • grzyby halucynogenne

    • inne

    • grzyby

    • rozpuszczalniki organiczne

    • pestycydy

    • substancje żrące

    • metale i ich związki

! Schemat postępowania przy udzielaniu pierwszej pomocy w zatruciach ostrych

Usunąć osobę z miejsca narażenia – zabezpieczyć funkcje życiowe – leczyć przyczynowo: wezwać pogotowie, zawieźć do szpitala, zebrać wywiad, zabezpieczyć materiał do badań toksykologicznych

• Elementy prawidłowej diagnostyki zatrucia

Obraz kliniczny zatrucia – wywiad – laboratoryjne badania toksykologiczne

• Zasady leczenia zatruć ostrych

• leczenie objawowe – zapewnienie wydolności układu oddechowego i układu krążenia

• leczenie zmian chorobowych, które występują podczas zatrucia (np. zaburzenia gospodarki wodno- elektrolitowej i kwasowo – zasadowej, niewydolność nerek, obrzęk płuc)

• leczenie przyczynowe – przerwanie kontaktu z substancją toksyczną (usunięcie substancji nie wchłoniętej i zapobieganie dalszemu jej wchłanianiu)

  • zmniejszenie efektu działania substancji toksycznej poprzez podanie odpowiednich odtrutek

  • przyspieszenie eliminacji substancji wchłoniętej z organizmu

! Leczenie objawowe:

• ocenić stan osoby zatrutej – stan świadomości , wydolność układu oddechowego i krążenia

• przywrócić funkcje życiowe – udrożnić drogi oddechowe, sztuczne oddychanie + zewnętrzny masaż serca (30 ucisków klatki piersiowej + 2 wdmuchnięcia powietrza)

• monitorować funkcje życiowe

Postępowanie przyczynowe:

• zatrucia przez skórę i błony śluzowe

• zatrucia przez drogi oddechowe

• zatrucia doustne

  1. Dekontaminacja skóry

     • zabezpieczyć funkcje życiowe

     • zdjąć odzież z zakażonej skóry

     • dokładnie zmyć skórę strumieniem letniej bieżącej wody (15 min) lub wody z mydłem (tylko przy nieuszkodzonym naskórku)

2. Oblanie skóry substancją żrącą – postępowanie przyczynowe

• szybko zmyć dużą ilością letniej bieżącej wody, zdjąć odzież

• rany oparzeniowe osuszyć jałowymi gazikami

• założyć jałowy opatrunek

• oparzenia chemiczne leczy się tak jak oparzenia chemiczne

Nie stosować neutralizacji roztworami słabych kwasów i zasad !!!

3. Dekontaminacja oczu

• substancje drażniące (pary , gazy, aerozole) - oczy płukać izotonicznym roztworem soli fizjologicznej lub pod bieżącą wodą (15 min)

• ciała stałe - usunąć (po ew. znieczuleniu miejscowym), płukać

• woda wapienna (ryzyko zmętnienia rogówki lub odłożenia się związków Ca) - płukać roztworem 0.35 –1.85% wersenianu disodowego, następnie usunąć osady soli Ca

4. Zatrucia inhalacyjne

• wyprowadzić (wynieść) z zanieczyszczonego pomieszczenia

• zdjąć odzież / może być przesiąknięta substancją /

• zapewnić spokój i dostęp świeżego powietrza, przykryć kocem, ułożyć w bezpiecznej pozycji /boczna ustalona/ , monitorować / zabezpieczyć/ funkcje życiowe

5. Zatrucia doustne /zabezpieczyć funkcje życiowe/

• usunąć substancję nie wchłoniętą z p. pokarmowego i zapobiegać jej wchłanianiu :

• wymioty,

• płukanie żołądka,

• płukanie jelita grubego

• podanie odtrutek niespecyficznych / działających miejscowo/

• podanie środków przeczyszczających

! Prowokowanie wymiotów

Wskazania:

• krótki czas od spożycia substancji / największa skuteczność do 1 h od spożycia/

• spożycie dużej ilości substancji toksycznej

Przeciwwskazania:

• kliniczne:

  • zaburzenia świadomości, oddechu, krążenia,

  • zaburzenia odruchu kaszlowego i połykania

• związane z rodzajem substancji toksycznej

  • zatrucia substancjami żrącymi /kwasy, zasady, lizol, perhydrol/, oleistymi /lipofilne rozpuszczalniki org./ i pieniącymi się /detergenty/

  • zatrucia środkami powodującymi drgawki/ strychnina/

  • przyczyna zatruć nieznana

Wykonanie – mechaniczne:

• podawać kilkakrotnie po 200-300 ml osolonej wody do wypicia - 1-2 łyżki soli na szklankę ciepłej wody / max. 12g w 250 ml wody/

• nie podawać środków farmakologicznych celem sprowokowania wymiotów - w wielu zatruciach wymioty występują samoczynnie; zabezpieczyć próbę / 1-sza partia/ wymiocin do badania toksykologicznego

Środki przeczyszczające

• siarczan sodu / sól glauberska/ - 20-30g / szklankę wody, 1-2 łyżki stołowe na szklankę wody / ciepłej/

• płynna parafina – 3ml/ kg m.c.

• olej rycynowy – 40g jednorazowo

Nie podawać środków przeczyszczających w przypadku:

• zatrucia substancjami żrącymi

• przy zaburzeniach gospodarki elektrolitowej

! Odtrutka:

Odtrutka – substancja, która trwale lub czasowo znosi lub zmniejsza efekty działania substancji toksycznej

Wyróżniamy odtrutki:

• niespecyficzne (nieswoiste)

  • ogólne (woda, powietrze, tlen)

  • ogólne ochronne

• specyficzne (swoiste)

! Odtrutki niespecyficzne działające miejscowo:

Mechanizm działania – wiązanie fizyczne (adsorpcja) lub chemiczne (tworzenie trudno rozpuszczalnych soli), co zapobiega wchłanianiu substancji z p. pokarmowego (lub zmniejsza wchłanianie) → przekształcenie w związki niedziałające → zapobieganie miejscowym uszkodzeniom p. pokarmowego

• węgiel aktywowany

• ziemia okrzemkowa Fullera

• bentonit

• białko jaja

• mleko

• skrobia /mąka/

• tanina

• tlenek magnezu

• nadmanganian potasu

• parafina ciekła

• płyn Lugola

• sylikony

• chlorek sodu

Podawanie odtrutek działających miejscowo w zatruciach doustnych:

• po sprowokowaniu wymiotów lub ich samoistnym wystąpieniu

• po płukaniu żołądka

  • zawiesina węgla aktywowanego (30-40 tabletek w 150 ml wody)

  • acidum tanicum 1.5 g/ 200 ml wody w zatruciach solami metali ciężkich

  • 150-200 ml płynnej parafiny – w zatruciach substancjami lipofilnymi (np.rozpuszczalniki organiczne)

• gdy nie wystąpiły wymioty (i nie płukano żołądka) w niektórych zatruciach (substancje żrące) możliwie najszybciej od spożycia substancji toksycznej

Odtrutki ogólne:

1. Węgiel aktywowany

• absorbuje liczne substancje organiczne i nieorganiczne

• bardzo skuteczny: amfetamina, atropina, fenobarbital, fenol, kwas acetylosalicylowy, opiaty, pochodne benzodiazepiny, sulfonamidy

• skuteczny: chinina, chinidyna, leki nasenne

• średnio skuteczny: rozpuszczalniki organiczne /alkohol etylowy i metylowy, glikol etylenowy/ kwas cyjanowodorowy i cyjanki, insektycydy / fosforoorganiczne, karbaminianowe, DDT/

• nieskuteczny: kwasy mineralne, zasady, substancje nierozpuszczalne w wodzie

• Dawkowanie:

  • dzieci do 1 roku życia 1g/kg m.c.; 1-12 r.ż. 25-50g

  • młodzież i dorośli 0.5-1g/kg mc, 40 – 80 g co 4-12 godzin, w postaci papkowatej zawiesiny wodnej

    1. Ziemia okrzemkowa Fullera - parakwat, dikwat

• 200-500ml 30% zawiesiny wodnej, dawkę powtórzyć 2-krotnie co 2h

  1. Bentonit / koloidalny krzemian glinu, kaolin/

• 100-150 g w postaci zawiesiny wodnej 1% zawiesina wodna

  1. Białko jaja

     • metale ciężkie z wyjątkiem talu, substancje żrące /kwasy, zasady, fenole/

     • 3-4 białka jaj w 0,5 szklanki wody lub mleka

  2. Mleko

     • substancje żrące, metale ciężkie, fluorki, kwas szczawiowy, szczawiany

     • nie podawać w zatruciach substancjami rozpuszczalnymi w tłuszczach!

  3. Skrobia (mąka)

     • substancje żrące, kwasy organiczne i nieorganiczne, jod i jego związki / jodyna/

     • wodna zawiesina – 1-2 łyżki na 2 szklanki wody / 15g skrobi lub maki w 0,5 l wody/

! Pierwsza pomoc w zatruciach doustnych substancjami żrącymi – oparzenia chemiczne:

• natychmiast podać zawiesinę jaj kurzych w wodzie lub mleku

• można podać wodę – rozcieńczenie substancji

• nie prowokować wymiotów

7. Tanina (kwas taninowy)

• sole metali ciężkich, glikozydy nasercowe, alkaloidy

• 5g w 0.5l wody /łącznie podaje się węglan lub octan sodu w celu neutralizacji kwasu solnego w żołądku/

8. Tlenek magnezu

   • kwasy nieorganiczne, arseniany i arseniny

   • 3g w 0.5l wody

9. Nadmanganian potasu

• alkaloidy (nikotyna), opiaty (morfina i jej pochodne), fosfor i fosforek cynku

• 0.05 lub 0.1% roztwór wodny

8. Parafina ciekła

• lipofilne rozpuszczalniki organiczne

• inne substancje rozpuszczalne w tłuszczach (fosfor)

• 3ml na kg m. c.

8. Płyn Lugola

• alkaloidy

• roztwór: 2g jodu, 5g KI, 250 ml wody – 1łyżka na szklankę wody

8. Silikony – detergenty /środki myjące i piorące/

• zmniejszają pienienie substancji tworzących pianę

! Odtrutki specyficzne:

1. Związki chelatujące

   • dimerkaprol / BAL/ - arsen, rtęć/ związki nieorganiczne/

   • dimerkaptopropanosulfon / Unithion, DMPS/ -rtęć, /związki niorganiczne i organiczne/

   • kwas dimerkaptobursztynowy – rtęć, ołów, arsen, złoto

   • chelaton / CaNa2EDTA/, wersenian disodowo-wapniowy – ołów, żelazo, cynk, miedź, wapń

   • desferal / deferoksamina/ - żelazo, glin

   • cuprenil / penicylamina/ - miedź, arsen, ołów, rtęć, cynk, kobalt

   • kwas dietylenotriaminopentaoctowy /DTPA/ - cez, pluton, ołów cyn , żelazo, mangan

2. Odtrutki przeprowadzające substancje toksyczną w związki nierozpuszczalne

• związki wapnia / glukonian, glukolaktobionian/ - szczawiany fluorki, glikol etylenowy

• siarczan protaminy / heparyna/

1. Reaktywatory

1. Reaktywatory oksydazy cytochromowej

• azotyn amylu /lub azotyn sodu, dimetyloaminofenol – 4- DMAP/ + tiosairczan sodu – blokery oksydazy cytochromowej: cyjanowodór i cyjanki

zw MetHbtwórczy + HB→ MetHb

MetHb + oksydaza cytochromowaCN →CN-MetHb + oksydaza cytochromowa

CN-MetHb →/wolno/ MetHb + CN-

Na₂S₂O₃ + CN^- →/rodanki/ SCN^- + Na₂SO₃

• wersenian dikobaltowy (Kelocyanor) - cyjanki , cyjanowodór

• witamina B12 (wspomaga leczenie) - cyjanki, cyjanowodór

1. Reaktywatory cholinoesterazy

• obidoksym (toksobidin) - blokery cholinoesterazy insektycydy fosforoorganiczne

• serum – cholinoesteraza

Reaktywatory cholinoesterazy należy podawać łącznie z atropiną / antagonista farmakologiczny acetylocholiny/. Oksymów nie podaje się w zatruciach karbaminianami

1. Związki redukujące

• błękit metylenowy

• błękit toluidyny

• tionina

związki methemoglobinotwórcze / azotany III, anilina, chlorany, nitraty, fenacetyna

• kwas askorbinowy (wspomaga leczenie)

1. Związki blokujące receptory

• nalokson (narcan -opiaty), morfina, heroina, apomorfina, kodeina, metadon, pentazocyna. petydyna i inne)

• współzawodnictwo o receptory opioidowe

  1. opiaty – agoniści receptorów

  2. naloksan - antagonista

• flumazenil (Anexate) - benzodiazepiny (agoniści receptorów benzodiazepinowych) - antagonizm w stosunku do benzodiazepin wobec receptora sprzężonego z receptorem GABA.

1. Odtrutki w zatruciach grzybami

• penicylina krystaliczna (benzylopenicylina potasowa) -muchomor sromotnikowy - substancje czynne, amatoksyny – amanityna i falo toksyny)

Mechanizm działania penicyliny krystalicznej:

• amatoksyny i falotoksyny są bardziej toksyczne w połączeniu z albuminą; penicylina krystaliczna blokuje receptory albumin

• wyjałowienie przewodu pokarmowego z bakterii- ograniczenie syntezy GABA

Gaba syntetyzowany przez bakterie jest rozkładany w wątrobie, uszkodzenie wątroby przez amanitynę powoduje że GABA nie jest rozkładany, dostaje się do mózgu i jako „ fałszywy” neurotransmiter hamuje działanie fizjologicznych neurotransmiterów.

1. Odtrutki blokujące przemianę metaboliczną substancji toksycznej

• alkohol etylowy – alkohol metylowy, glikol etylenowy (alkohol etylowy ma większe powinowactwo do dehydrogenazy alkoholowej)

• antizol (Fomepizol, 4- metylpyrazol-4 – MP/ - alkohol metylowy, glikol etylenowy (hamuje aktywność dehydrogenazy alkoholowej)

1. Odtrutki zmieniające szlak metaboliczny substancji toksycznych

• kwas foliowy – metotreksat

• tymidyna – 5- fluorouracyl

• puryna – 6-merkaptopuryna

1. Odtrutki działające na zasadzie antagonizmu farmakologicznego

• Acetylocysteina (N- acetylocysteina, NAC) - paracetamol (acetaminofen), gazy drażniące, muchomor sromotnikowy, tetrachlorek węgla

NAC dostarcza cysteiny (do regeneracji glutationu) i grup –SH (unieczynniają toksyczny metabolit paracetamolu – N- acetylo – p –benzochinonoiminę „ wymiata” wolne rodniki

• metionina – paracetamol

dostarcza grup –SH

1. Odtrutki działające w tzw. zespole cholinergicznym

• atropina (siarczan atropiny) - insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, grzyby grupy muskarynowej / muskaryna zawarta w muchomorze czerwonym/, fizostygmina

atropina – antagonista fizostygminy

• Pilokarpina – atropina, środki parasympatykolityczne

1. Odtrutki oparte na działaniu przeciwciał

• digitalis – antidot /przeciwciała Fab/ - glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)

• antytoksyna przeciwko jadowi żmii zygzakowatej – ukąszenie żmii zygzakowatej

! Pierwsza pomoc przy ukąszeniu żmiją zygzakowatą i jadami zwierzęcymi:

Żmija zygzakowata – jedyny wąż jadowity w Polsce (zygzakowata linia wzgłuż całego ciała, zależnie od środowiska jest zabarwiona szaro, brunatnie, czerwono- brunatnie – prawie czarno)

Pierwsza pomoc przy zatruciu jadem żmii:

Ukąszenie żmii:

• unieruchomić kończynę

• założyć opaskę uciskową powyżej rany – hamuje dopływ krwi żylnej i chłonki z naczyń powierzchniowych

• wyssać mechanicznie jad z rany / ewentualnie nacisnąć ranę na głębokości ok. 1 cm/

• jad można wyssać ustami, ale tylko przy nieuszkodzonej błonie śluzowej jamy ustnej

• odtrutka swoista – antytoksyna przeciwko jadowi określonego gatunku żmii

Pierwsza pomoc w zatruciach jadami zwierzęcymi

1. ukąszenie przez owady błonkoskrzydłe - osy, pszczoły

• natychmiast usunąć żądło

• miejsce ukąszenia schłodzić – obłożyć lodem

  1. ukłucie kolcami jadowymi ryb

• miejsce ukłucia na tułowiu – ogrzać termoforem

• w przypadku ukłucia palców dłoni lub stóp – wielokrotnie zanurzyć w wodzie o temp. na granicy oparzenia. Toksyny ryb są wrażliwe na działanie wyższych temperatur.

1. Odtrutki witaminowe

• witamina B₆, PP – izoniazyd / hydrazyd kwasu izonikotynowego, INH/

witamina B₆, PP oraz INH – wiązki o pierścieniu pirydynowym INH wypiera wit. B₆ z komórkowych układów enzymatycznych oraz blokuje jej syntezę

• witamina K – związki przeciwzakrzepowe będące antagonistami wit. K /pochodne kumaryny i fenyloindandionu/

wit. K – niezbędna do syntezy czynników krzepnięcia krwi / prokonwertyny, czynnika IX, X, protrombiny.

• witamina B₁₂,C

TOKSYKOLOGIA – WYKŁAD 2

Trucizny. Ogólne zagadnienia toksykologiczne

! Trucizna:

Trucizna - jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć

• naturalne( zootoksyny i fitotoksyny)

• syntetyczne

1. zoocyty- toksyny zwierzęce

Jad wydalany przez:

• gąbki,

• jamochłony,

• skorupiaki,

• stawonogi

• gady,

• płazy

• owady

• ryby

1. fitotoksyny- toksyny roślinne

• glikozydy cyjanogenne

• alkaloidy(kokaina)

• polipeptydy

• amigdalina (gencjobiozyd)- migdały, pestki wiśni

• aflatoksyna- pleśń Aspergillus flavus

• haszysz-żywica z konopi

• marihuana- liscie i szczyty roślin z konopi

• opium- mleczko makowe

• meskalina- kaktusy (Lophophora Williamsi)

• atropina- wilcza jagoda

! Cele i zadania toksykologii:

• prowadzenie badań mających na celu rozszerzenie wiedzy o szkodliwym działaniu związków chemicznych

• ocena ryzyka, jakie stanowią substancje chemiczne dla organizmów żywych w zależności od ich poziomu w środowisku człowieka

• zalecanie społeczeństwu środków kontroli i zapobiegania szkodliwym skutkom działania związków chemicznych

• monitoring związków chemicznych

• rozpoznawanie i leczenie zatruć

! Podstawowe definicje toksykologiczne:

Narażenie (ekspozycja) - fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania

Efekt - każda biologiczna zmiana w organizmie, narządzie lub tkance spowodowana lub związana z narażeniem na substancje chemiczną

Efekt szkodliwy - nieodwracalna zmiana biologiczna pojawiająca się podczas lub po narażeniu na substancję chemiczną. Jest to uszkodzenie czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne, które może wpływać na wydolność całego organizmu lub może zmniejszać jego sprawność w warunkach dodatkowego obciążenia( wysiłek fizyczny).Może również zwiększać wrażliwość na działanie innych czynników.

Stężenie krytyczne w komórce jest to stężenie, przy którym zachodzą zmiany czynnnościowe komórki odwracalne lub nieodwracalne, niepożądane lub szkodliwe.

Narządem krytycznym nazywamy narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji toksycznej.

Podział nauk toksykologicznych:

• Toksykologia ogólna

• mechanizmy działania trucizn

• losy trucizn w organizmie

• powstawanie i przebieg zatruć

• interakcje toksykologiczne

• Toksykologia szczegółowa

1. Toksykologia teoretyczna

• opracowywanie i zastosowanie modeli matematycznych w toksykologii

2. Toksykologia doświadczalna

• toksykologia metali

• pestycydów;

• rozpuszczalników;

• tworzyw sztucznych;

• promieniowania jonizującego;

Dziedziny toksykologii

• T. lekow

• T. zawodowa

• T. środowiskowa

• T. żywności

• T. pestycydów

• T. kliniczna

• T. sądowo- lekarska

• T. wojskowa

• T. ustawodawcza

Toksykologia ogólna:

Zajmuje się definiowaniem podstawowych pojęć i terminów (takich jak: trucizna, zatrucie, toksyczność) oraz uogólnionym zapisem zjawisk i współzależności warunkujących powstawanie, rozwój i siłę działania toksycznego.

Toksykologia szczegółowa:

Zajmuje się systematycznym badaniem i opisem trucizn, uwzględniając podział na grupy (wynikający z ich budowy chemicznej, właściwości i zastosowań)

• toksykologia leków

• toksykologia metali

• t. rozpuszczalników

• t. środków ochrony roślin i środków chemicznych stosowanych w rolnictwie

• t. tworzyw sztucznych i środków stosowanych w gospodarstwie domowym

• t. związków promieniotwórczych

Toksykologia doświadczalna:

Opracowuje modele badawcze, umożliwiające śledzenie trucizn w organizmie, mechanizmów toksycznego działania

• t. środowiskowa

• t. przemysłowa

• t. żywności

! Definicja dawki i sposoby jej określania:

Toksyczne działanie substancji leczniczej zależy od jej dawki, czasu narażenia i stężenia w narządzie lub układzie tarczowym.

Dawka - ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkująca brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonym odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.

• dawka wyrażona jest w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnie ciała ,niekiedy dodatkowo na dobę np. .mg/kg, m.c., µg/m².

Rodzaje dawek:

• dawka graniczna lub dawka progowa( dosis minima, DM) - ilość substancji wywołująca pierwsze dostrzegalne skutki biologiczne

  • określane jest to progiem działania, który zdefiniowano jako najmniejsze narażenie lub najmniejsza dawka, która powoduje zmiany biochemiczne, przekraczające granice przystosowania homeostatycznego.

• dawka lecznicza(dosis therapeutica, dosis curtiva,DC) - wywołuje działanie farmakoterapeutyczne i nie wywołuje istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.

• dawka toksyczna (dosis toxica,DT)- taka ilość substancji która po wchłonięciu do organizmu wywołuje efekty toksyczne.

• dawka śmiertelna (dosis letalis,DL)-ilość substancji która wywołuje śmierć organizmu po jednorazowym podaniu

• dawka śmiertelna medialna /median lethal dose LD50/ - statystycznie obliczona na podstawie wyników badań doświadczalnych ilość substancji chemicznej, która powoduje śmierć 50% populacji badane

• dawka pobrana – ilość substancji zawarta w przyjmowanym pokarmie, wdychanym powietrzu lub materiale nałożonym na skórę.

• dawka wchłonięta – ilość substancji, która przeniknęła przez granicę faz do organizmu ze środowiska zewnętrznego

• dawka referencyjna / RfD/ -oszacowane dzienne narażenie populacji ludzkiej / z uwzględnieniem grup wrażliwych/ , które nie powinno spowodowac występowania szkodliwych skutków w ciągu całego życia

Zatrucia wśród ludzik
zatrucia rozmyślne
samobójcze
leki(barbiturany, benzodiazepiny, fenatiazyny) chinina tal fosforek cynku gaz

! Rodzaje zatruć:

Zatrucie - jest to proces chorobowy z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany przez substancje chemiczna pochodzenia egzo- lub endogennego

• zatrucie ostre - charakteryzuje się szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie, powstających w ciągu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny dożołądkowo, inhalacyjnie lub na skore

• objawy uszkodzenia organizmu lub śmierć organizmu występują po 24 godzinach

• objawy kliniczne charakteryzują się duża dynamika.

• zatrucie podostre - szkodliwe zmiany w organizmie występują mniej gwałtownie po podaniu jednorazowej lub kilkakrotnej dawki.

  • w zatruciach podostrych wykrycie powstałych zmian patologicznych jest możliwe po zastosowaniu fizjologicznych badań czynnościowych narządów.

• zatrucia przewlekle- powstają wskutek działania małych dawek trucizny zwykle kumulującej się w organizmie, wchłanianych przez dłuższy okres

  • zatrucia te maja najczęściej charakter zatruć przypadkowych np. zatrucia przemysłowe

! Losy trucizny w ustroju:

Los substancji obcych w organizmie - metabolizm ksenobiotykow

Metabolizm ksenobiotyków:

• wchłanianie (absorpcja)

• rozmieszczenie (dystrybucja)

• przemiany biochemiczne (biotransformacja)

• wydalanie

Wchłanianie

Wchłanianie(absorpcja) - polega na przejściu substancji ze środowiska zewnętrznego do krążenia ogólnego (krew, chłonka)

• drogi wchłaniania:

• pokarmowa

• skórna (dermalna)

• wziewna(inhalacyjna)

• pozajelitowa (parenteralna)-dożylna, dootrzewnowa, domięśniowa, podskórna, dordzeniowa

• przez jamy ciała- dospojówkowa, donosowa, doodbytnicza, dopochwowa

Wchłanianie przez skórę

• powierzchnia skory dorosłego człowieka wynosi 1.25-2.0 m²

• transport transepidermalny- zachodzi przez warstwy komórek naskórka oraz przestrzenie międzykomórkowe za pomocą dyfuzji biernej lub absorpcji konwekcyjnej

  • dyfuzja bierna- związki organiczne o dużym współczynniku podziału olej woda(>1) i małym stopniu jonizacji:

    • węglowodory aromatyczne i alifatyczne

    • aminy aromatyczne

    • związki nitrowe

    • fenole

    • insektycydy fosforoorganiczne

    • disiarczek węgla

    • tetraetylek ołowiu

    • gazy(cyjanowodór, siarkowodór, amoniak)

    • pary(nitrobenzen, anilina, fenol)

    • transport folikularny – zachodzi przez przydatki skóry, głównie przez gruczoły łojowe i mieszki włosów, w mniejszym stopniu przez gruczoły potowe. Wchłanianie przez mieszki włosowe i gruczoły łojowe następuje za pomocą absorpcji konwekcyjnej / ułatwia to przenikanie substancji przez struktury hydrofobowe skóry z ominięciem bariery naskórka :

      • elektrolity, metale cięzkie / połączenia organiczne/

Wchłanianie przez układ oddechowy

• trucizny wchłaniane tą drogą są rozprowadzane z krwią, z ominięciem wątroby do tkanek i narządów

• wchłanianie par i gazów – dyfuzja

  • górne drogi oddechowe – amoniak, chlorowodór, etanol

  • pęcherzyki płucne – ozon, tlenek azotu, benzen, fosgen

• wchłanianie aerozoli, pyłów, dymów i mgieł

• średnica aerodynamiczna uwzględnia kształt i gęstość cząsteczek

• cząsteczki o wymiarach 5-30 μm /siła bezwładności/ - jama nosowo-gardłowa, krtań, rozgałęzienie drzewa oskrzelowego

• cząsteczki o wymiarach 1-5μm /siła grawitacji/ -tchawica, oskrzela, pęcherzyki płucne

Wchłanianie z przewodu pokarmowego

Wyróżnia się:

• transport przenośnikowy- /glukoza, galaktoza, aminokwasy, pirymidyny, jony wapniowe, sodowe, żelazowa/

• transport aktywny - / 5-fluorouracyl, 5-bromouracyl, nieorganiczne związki metali ciężkich –żelazo, wapń, ołów, stront, kobalt/

• jama usta / dyfuzja/ - nitrogliceryna, kokaina, nikotyna, cyjanki, alkohole

• żołądek / dyfuzja/ - kwasy pKa > 1, słabe zasady pKa < 3 / kofeina, teofilina, fenazon, acetanilid/

• jelito/ dyfuzja bierna, transport przenośnikowy, pinocytoza/ - lipofilne nieelektrolity, słabe kwasy i zasady

Efekt pierwszego przejścia – przedustrojowa eliminacja

Ksenobiotyki wchłonięte z przewodu pokarmowego / z wyjątkiem jamy ustnej, przełyku i częściowo odbytnicy/ trafiają z krwią żylną poprzez żyłę zwrotną do wątroby. W wątrobie ulegają biotransformacji do różnych metabolitów i wydaleniu do żółci lub zatrzymane w tym narządzie i nie przedostają się do krążenia ogólnego.

! Rozmieszczenie trucizn:

Uzależnione jest od takich czynników jak:

• czynniki fizjologiczne

• właściwości fizykochemiczne

• pojemność minutowa serca

• szybkość dyfuzji

• powinowactwem do krwi i tkanek

Wiązanie ksenobityków z białkami osocza

• Albuminy – barbiturany, salicylany, sulfonamidy, penicylina, streptomycyna, tetracykliny, chloramfenikol, kwas askorbinowy, niektóre metale/ Cu, Zn, Ca, Cd/, imipramina, histamina, tyroksyna, bilirubina.

• Globuliny – cyjanokobalamina, tyroksyna, insektycydy polichlorowane, witaminy ADEK, cholesterol

• Ceruloplazmina – miedź

• Transferyna – żelazo

Zjawisko kumulacji ksenobiotyków:

1. kumulacja w tkance tłuszczowej- związki lipofilne

   • insektycydy polichlorowane

   • polichlorowane bifenole

   • tiobarbiturany

   • tetratlenek ołowiu

2. kumulacja w tkance kostnej

   • ołów

   • stront

   • rad

   • fluor

! Biotransformacja ksenobiotyków:

reakcje I fazy reakcje II fazy

REAKCJE I FAZY _- mikrosomalne reakcje oksydo- redukcyjne

• hydroksylacja węglowodorów

• epoksydacja,

• dealkilacja

• oksydatywna deaminacja

• N-oksydacja

• N-hydroksylacja

• S-oksydacja

• desulfuracja

• redukcja związków azowych i nitrowych

• jednoelektronowe reakcje utleniania i redukcji

Mikrosomalne enzymy biorące udział w reakcjach I fazy: monooksygenazy, hydroksylazy, oksydazy

Cytochrom P-450 – katalizuje aktywację tlenu cząsteczkowego i wbudowanie go w strukturę ksenobityków lub substancji pochodzenia endogennego

Rodzina cytochromów P-450 / człowiek 15/ → CYP białko i geny kodujące cyt P-450

Charakterystyka wybranych izoform cytochromu P-450

izoenzym	przykłady substratu	reakcja metaboliczna
CYP1A1	WWA	hydroksylacja
CYP1A2	fenacetyna	O-dealkilacja
CYP2A1	testosteron	7α-hydroksylacja
CYP2B1	heksobarbital	hydroksylacja
CYP2E1	p-nitrofenol, anilina
CYP3A	etylomorfina	N-demetylacja
CYP4A1	kwas laurowy	ω-hydroksylacja

Hydroksylacja węglowodorów

• węglowodory alifatyczne trudno ulegają przemianom, natomiast hydroksylacji ulegają łańcuchy boczne - w łańcuchu bocznym hydroksylacja zachodzi przy końcowym lub przedostatnim atomie węgla

• w łańcuchu bocznym węglowodorów aromatycznych hydroksylacja zachodzi przy węglu najbliższym pierścienia

Toluen kwas benzoesowy

Hydroksylacja związków aromatycznych polega również na wymianie podstawników

• grupa hydroksylowa / -OH/ wchodzi na miejsce podstawników : -F, -CL, -Br, -NO2, -NH2OH, -COOH

alkohol benzylowy fenol

Umiejscowienie grupy hydroksylowej zależy od rodzaju podstawników obecnych w pierścieniu :

• podstawnik aminowy kieruje grupę hydroksylową w pozycję para i orto

• podstawnik nitrowy w pozycję meta i para

Anilina p-aminofenol + o-aminofenol

Węglowodory aromatyczne ulegają przemianie do fenoli

Hydroksylacji ulegają także połączenia alicykliczne:

Cykloheksan - cykloheksanol cykloheksanol

p-aminofenol

1. Epoksydacja

Reakcje epoksydacji polegają na przyłączeniu atomu tlenu do podwójnego wiązania

chlorek winylu tlenek chloroetylenu aldehyd chlorooctowy

naftalen 1,2-epoksynaftalen 1,2-dihydro-naftaleno-1,2-diol 1,2dihydroksynadtalen

1. Dealkilacja

Enzymy mikrosomalne katalizują reakcje odłączenia grup alkilowych od atomów N, O, S. We wszystkich reakcjach dealkilacji produktami są nietrwałe związki hydroksyalkilowe – amin, fenoli lub merkaptanów z jednoczesnym odłączenie aldehydu

+ HCOOH

O-dealkilacja

fenacetyna paracetamol

Oksydatywna deaminacja

Oksydaza aminowa (siateczka śródplazmatyczna) w obecności NADPH i tlenu cząsteczkowego utlenia niektóre aminy do ketonów.

+ NH3

amfetamina (czynna) fenyloaceton (nieczynny)

1. N- oksydacja

Aminy III-rzędowe pod wpływem enzymów mikrosomalnych utleniają się do tlenków amin

N- hydroksylacja

Pierwszo- i drugorzędowe aminy aromatyczne pod wpływem enzymów frakcji mikrosomalnej ulegają przemianom do hydroksyloamin i związków nitrowych (anilina, toluidyna, sulfonamidy)

anilina fenylohydroksyamina nitrozobenzen

1. S-oksydacja

Tioetery alifatyczne i heterocykliczne ulegają przemianie do sulfonów i sulfotlenków

chloropromazyna sulfotlenek sulfon

Desulfuracja

Desulfuracji ulegają pochodne kwasu tiofosforowego, tiobarbiturny, pochodne tiomocznika – do analogów tlenowych. Metabolity są zazwyczaj bardziej toksyczne od substancji macierzystych

metyloparation paraoksan

Jednoelektronowe reakcje utleniania i redukcji

Reakcje jednoelektronowej redukcji ksenobiotyków prowadzą do utworzenia wolnych rodników, które reagują z tlenem cząsteczkowym

Pozamikrosomalne reakcje oksydacyjno-redukcyjne:

1. utlenianie alkoholi

C₂H₅OH + NAD CH₃CHO + NADH + H⁺

etanol aldehyd octowy

1. utlenianie aldehydów

CCl₃CH(OH)₂ + NAD⁺ CCl₃COOH + NAD + H⁺

wodzian chloralu kwas trichorooctowy

1. reakcje hydrolizy

RCOOR` + H2O RCOOH + R`OH

Ester kwas alkohol

Reakcje II fazy biotransformacji:

• reakcje sprzęgania kwasem glukuronowym

• reakcje sprzęgania kwasem siarkowym

• reakcje sprzęgania z aminokwasami (glicyna, glutamina, ornityna, seryna tauryna, arginina)

• reakcje metylacji

• reakcje acetylacji

• tworzenie kwasów merkapturowych

• tworzenie tiocjanianów

Reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym

Podlegają jej:

• alkohole i fenole – połaczenia estrowe

• tiofenole – S-glukuronidy

• aminy alifatyczne

• aminy aromatyczne

• sulfonamidy N-glukuronidy

• karbaminiany

• heterocykliczne związki azowe

Reakcje sprzęgania z kwasem siarkowym

Reakcje sprzęgania z kwasem siarkowym podlegają:

• alkohole, fenole

• substancje naturalne: heparyna, steroidy, adrenalina, serotonina, indoksyl. tyrozyna

Metylacja

nie zwiększa rozpuszczalności związków, nie przyspiesza ich wydalania

Reakcji metyzacji podlegają:

• aminy alifatyczne, aminy aromatyczne

• pirydyna

• cholina

• nikotyna

• alkohole, fenole

• merkaptany

• tiofenole

! Wydalanie trucizn:

• z moczem - leki, insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, fluorki, stront, selen, beryl, kadm, chrom, cyna, kobalt, związki nieorganiczne rtęci

• z żółcią - insektycydy polichlorowane, polichlorowane bifenyle, WWA, hormony steroidowe, leki(atropina, morfina, tiorydazyna), chinina, strychnina, połączenia organiczne rtęci, miedzi, ołowiu, arsenu, cynku

• z powietrzem - rozpuszczalniki, wziewne środki znieczulające, olejki eteryczne

• inne drogi wydalania trucizn:

  • ze śliną - penicylina, streptomycyna, barbiturany, fenytoina, kwas salicylowy, chinidyna, tolbutamid, opium, etanol, nikotyna, kadm, ołów, stront

  • z potem - nikotyna, sulfonamidy, etanol, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, fenazon, ołów, arsen rtęć, żelazo

z mlekiem - etanol, nikotyna, leki(wziewne środki znieczulające), barbiturany, tetracykliny, diazepam, pochodne fenatiazyny, sole litu, metylortęć.

WYKŁAD 3

Mechanizmy działania trucizn

1. Receptorowe

-Agonista,

-antagonista,

-„cichy receptor” (tk. Tłuszcowa-magazynuje np. insektycydy; białka krwi- chłoną chrom; tk. Kostna- magazynuje ołów; w pewnych warunkach substancje te ulegaja uwolnieniu dając objawy zatrucia)

Receptor- struktura zdolna do przyłączania ligandu i indukowania określonych reakcji biochemicznych; mogą je stanowić zarówno wyspecjalizowane struktury błonowe i wewnątrz jądrowe (receptor jądrowy dla glikokortykosteroidów) a także centrum aktywne enzymów, białka regulatorowe i transportowe, kwasy nukleinowe.

Teoria receptorowa (Erlicha)

Efekt biologiczny jest wynikiem fiz. – chem. oddziaływania trucizn, a struktury zdolne do oddziaływania z określonymi grupami czynnymi ksenobiotyku nazwano receptorami.

Receptory posiadają zdolność do wiązania się z substancjami endogennymi (ligandami wewnętrznymi) i substancjami dostającymi się do organizmu z zewnątrz (ligandy zewnętrzne). Reagując z receptorem ligandy zewnętrzne mogą go pobudzać – działają agonistycznie:

receptor + agonista = efekt stymulujący

lub blokują go działając antagonistycznie:

receptor + antagonista = zablokowanie,.konkurencja.

Clark stworzył hipotezę okupacyjną receptorowego działania trucizn. Zgodnie z nią efekt działania jest wprost proporcjonalny do liczby utworzonych połączeń związek – receptor przy założeniu, że wszystkie receptory posiadają takie same powinowactwo do analizowanego ksenobiotyku. Liczba połączeń zależna będzie od liczby receptorów i stężenia działającego ksenobiotyku. Maksymalny efekt osiągniemy, gdy wszystkie receptory zastaną wysycone przez związek. Rozwinięciem tej hipotezy była hipoteza dynamiczna, wg. Której efekt biologiczny nie zależy od ilości a od szybkości połączeń związek – receptor, a podstawowym wykładnikiem siły działania biologicznego w tej hipotezie jest liczba połączeń z receptorem przypadająca na jednostkę czasu.

Mechanizmy receptorowego działania trucizn tłumaczy hipoteza molekularnej perturbacji – powstanie połączenia ksenobiotyk – receptor prowadzi do zmian energii spinowej i elektronowej cząstek co z kolei powoduje zmianę ukształtowania samego receptora i jego energii.

Głównym założeniem receptorowej teorii działania trucizn jest to, iż nasilenie efektu jest proporcjonalne do ilości związku w miejscu receptorowym i szybkości połączeń w jakie ta substancja wchodzi z receptorem. W chwili ustalenia się równowagi kinetycznej szybkość tworzenia się połączeń jest równa szybkości ich rozpadu, a efekt biologiczny zależy od stężenia związku w tkance.

Część substancji chemicznej tworzy kompleksy o różnej trwałości z pewnymi elementami organizmu, czasami nie wyzwalając efektu. Są to „ciche receptory” lub miejsca strat. Tą rolę odgrywa tkanka tłuszczowa gromadząca polichlorowane pestycydy, tkanka kostna i ołów, białka krwi i chrom.

Ciche receptory ograniczają czynną pulę ksenobiotyków. Pełnią funkcję ochronną lub prowadzą do wtórnego zatrucia.

Ksenobiotyk może łączyć się z receptorem nieodwracalnie. Takie działanie wykazują nie substancje macierzyste, ale ich metabolity. Przykładem jest wiązenie metabolitów iperytu azotowego ze składnikami komórek: kwasy nukleinowe, lipidy, enzymy. Podobnie działają aktywne metabolity chloroacetofenonu lub czterochlorku węgla.

1. Pozareceptorowe (fizykochemiczne)

Rozpuszczalność, współczynnik podziału lipidy / woda, aktywność powierzchniowa, stan jonizacji cząsteczki, właściwości elektrochemiczne

Ksenobiotyki o małej reaktywności mają ograniczone działanie biologiczne, a ich działanie zależy od właściwości fiz. – chem.: rozpuszczalność, współczynnik podziału lipidy / woda, aktywność powierzchniowa, właściwości elektrochemiczne.

Interakcje wewnątrzustrojowe idą w trzech kierunkach:

• Narażenia integralności i funkcji błon komórkowych i błon organelli komórkowych (mitochondria, lizosomy)

• W kierunku ograniczenia procesów energetycznych komórki

• Działanie ogólnoustrojowe (wykazuja je głównie substancje bardzo litofilne)

Wiele związków chemicznych wywiera działanie na:

• Zw.cynoorganiczne – hamują transport jonów przez kanały sodowe błon aksonów wywołując paraliż mięśni

• CCl₄ – narusza ciągłość błon lizosomów, uwalnia enzymy w nich zawarte do przestrzeni międzykomórkowej i prowadzi do samostrawienia błon komórek sąsiadujących

• Związki methemoglobinotwórcze (np. anilina, azotany) – utleniają atom Fe w hemie ograniczając dopływ tlenu do tkanek

• Cyjanki, siarkowodór, azydki – blokują oksydazę cytochromową upośledzając wykorzystanie tlenu w komórce

• Nitrofenole - rozprzęgając fosforylację oksydatywną hamują utlenianie węglowodorów i powstawanie ATP

• Wziewne środki znieczulenia ogólnego – depresyjne działanie na OUN, po wchłonięciu gromadzą się w lipidach komórek proporcjonalnie do wartości ich współczynników podziału lipidy / woda. Przyczyną tego działania jest zmiana płynności błon komórkowych.

• Fluorooctany, kwizyt – przerywa łańcuch utleniania kwasów karboksylowych, powoduje powstawanie bloku metabolicznego prowadzącego do śmierci organizmu.

• DDT – zmienia szybkość repolaryzacji błon komórkowych co stanowi podstawę oddziaływania neurotoksycznego.

1. Specjalne

„stres oksydacyjny”

zaburzenie homeostazy wapnia

Stres oksydacyjny – związki o określonych właściwościach fiz. – chem. wnikając do organizmu tworzą cząsteczki o charakterze elektrofilowym (np. wolne rodniki, które reagując z nukleofilowymi składnikami komórki prowadzą do jej destrukcji).

W organizmie powstają wolne rodniki:

on ponadtlenkowy (0°),

jon hydroksylowy (OH°),

alkilorodniki nadtlenkowe.

Wszystkie one mają niesparowany elektron w cząsteczce i dużą aktywność utleniającą.

W reakcjach ze strukturami lipidowymi i białkami błon komórkowych zapoczątkowując kaskadowo przebiegające reakcje peroksydacji lipidów tworząc rodniki nadtlenkowe i hydroksylowe lipidów – działają destrukcyjnie na samą komórkę (głownie na DNA oraz błony-komórkową, lizosomalną, mitochondrialną; powodują zmiany mutagenne i rakotwórcze oraz śmierć komórki).

Poprzez mechanizm wolnorodnikowy działają kadm, ołów, herbicydy .dwupirydyliowe(parakwat), aromatyczne dwusiarczki, składniki smogu, dymu tytoniowego, barwniki azowe.

Homeostaza wapnia – naruszenie gospodarki wapnia, a głównie nagromadzenie się jonów wapniowych w komórkach, prowadzi do ich śmierci. Destrukcyjny wpływ jonów Ca na komórki wynika z ich funkcji jako II przekaźnika. Następuje nadmierne pobudzenie aktywności enzymów: fosfolipazy, proteazy, endonukleazy. Enzymy te pełnią funkcje ochronne błon komórkowych w procesie peroksydacji lipidów. W efekcie końcowym obserwujemy skutki cytostatyczne. Na drodze takiego mechanizmu działają węglowodory chlorowane, nitrofenole, dioksyny, chinony, nadtlenki, aldehydy.

Poniższe uszkodzenia narządów są końcowym skutkiem działania ksenobiotyków:

Działanie:

• hepatotoksyczne

• nefrotoksyczne

• kardiotoksyczne

• teratogenne

• embriotoksyczne

Mechanizmy działania toksycznego:

1. Zahamowanie aktywności enzymów:

   • RNA polimeraza – amanityna

   • ALA syntetaza – ołów

   • Ach esteraza – związki fosforoorganiczne

   • 2, 3 – epoksydowa reduktaza wit. K – warfaryna

2. Hamowanie szlaków metabolicznych

   • glikoliza, cykl Krebsa, odsydatywna fosforylacja (hamują - CO, -H₂S, - CN)

   • glukoneogeneza – etanol

3. Uszkodzenie komórki

   • tworzenie wolnych rodników – parakwat,dikwat, CCl₄

4. Wiązanie z receptorami

   • jako agonista

   • jako antagonista

Substancje mutagenne:

Powodują powstawanie nowotworów, zaburzenia immunologiczne i hematologiczne, mutacje zarówno w obrębie komórek somatycznych i rozrodczych.

• kwas azotowy

• barwniki akrydynowe

• aminofenole

• kolchicyna

• iperyt azotowy

• analogi zasad purynowych i pirymidynowych (6-merkaptopuryna, bromouracyl)

• modyfikatory komórkowe: estrogeny

• immunosupresanty

• pojęcie karcenogenu, prokarcenogenu (jony Br⁺⁶), biokarcenogenu (jon alkiloamoniowy, jony Cr⁺³),

• Promotor (zwiększa proliferację np. estry karbolu, węglowodory chlorowcopochodne)

• Mechanizmy:

  • genotoksyczny- subst. uszkadzające DNA, działające bezpośrednio- np. czynniki alkilujące

  • epigenetyczne- nieuszkadzające DNA, promotory, fenol, kwasy żółciowe, kwas nitrylotiooctowy)

  • różne- kadm, N-nitrozamina, aflatoksyny

Czynniki warunkujące toksyczność:

I.

Właściwości fiz. – chem. substancji toksycznej

1. rozpuszczalność

2. zdolność do dysocjacji

3. temperatura wrzenia i parowania

4. wielość cząsteczek (rozdrobnienie)

5. budowa chemiczna związku (rodzaje wiązań, długość łańcucha, izomeria, występowanie grup funkcyjnych)

6. cechy organoleptyczne (mogą pomóc w identyfikacji toksyny-np. mogdałowy zapach związków cyjanowych)

7. litofilność/hydrofilność-współczynnik podziału olej/woda

Rozpuszczalność

Im szybciej substancja rozpuszcza się tym szybciej występują objawy zatrucia, a substancja nierozpuszczalna nie ma działania toksycznego.

Przykłady: (

• sole Ba (chlorek, węglan) są silnymi truciznami, siarczan i siarczek Ba są trudno rozpuszczalne i nie stanowią zagrożenia.

• Sublimat HgCl₂ – łatwo rozpuszcza się w wodzie, ma silniejsze działanie niż trudno rozpuszczalny kalomel (Hg₂Cl₂)

Na rozpuszczalność ma wpływ pokarm w przewodzie pokarmowym:

• napoje alkoholowe

ułatwiają wchłanianie związków, także ostre przyprawy i ocet poprzez przekrwienie błon śluzowych ułatwiają wchłanianie

• obfita ilość pokarmów i płynów rozcieńcza truciznę – działanie osłaniające lub wiążące – białko, śluzy, garbniki

• substancje nierozpuszczalne i niewchłaniające się z przewodu pokarmowego nie SA toksyczne !

Lipofilowość/hydrofilowość

Podział woda/olej- drogi oddechowe, podział olej/woda-skóra; w zależności od drogi eliminacji zwiększenie rozp. W wodzie lub tłuszczach przyspiesza eliminacje toksyny.

Zdolność do dysocjacji

Nie zjonizowane formy trucizn rozpuszczają się w lipidach błon komórkowych, przenikają do tkanek, wywołują określone działanie.

-zależnie od pH zmienia się wydalanie substancji np. alkalizacja moczu pięciokrotnie zwiększa wydalanie aspiryny, gdyż jest kwasowa i w tym środowisku ulega dysocjacji.

Temperatura wrzenia i parowania

Benzen i jego homologi (toluen, ksylen).

Benzen jako trucizna przemysłowa ma niską temp. wrzenia – szybko przechodzi w stan pary i wywołuje zatrucie szybciej niż jego homologi.

-rtęć metaliczna nie wchłania się, więc jest nie toksyczna; bardzo toksyczne są pary rtęci.

Wpływ rozdrobnienia przy substancji trudno rozpuszczalnych

• zatrucia szarą maścią zawierającą rozdrobnioną rtęć metaliczną

• tlenek cynku – powoduje gorączkę odlewników przy topieniu tego metalu

• toksyczne gazy i aerozole:

  • substancje >5μm docierają tylko w górne drogi oddechowe (nos, gardło) i odkrztuszamy je- sa nie toksyczne

  • substancje 1-5μm docierają do oskrzeli i pęcherzyków płucnych i są bardzo toksyczne

Budowa chemiczna

Obecność w cząsteczce związków alifatycznych wiązania nienasyconego wpływa na wzrost jego reaktywności, hydrofilności, toksyczności. Wiązanie nienasycone wywiera działanie utleniające ważnych dla organizmu grup SH, ułatwia wchłanianie związku przez płuca i powoduje jego działanie narkoyczne.

Długość łańcucha – związki alifatyczne po zwiększeniu liczby atomów węgla w łańcuchu oraz rozbudowie jego rozgałęzień są bardziej toksyczne.

Izomeria położenia:

Związki aromatyczne o ugrupowaniu:

• para – toksyczne

• orto – mniej toksyczne

• meta – rzadko toksyczne

Stereozomeria- izomeria optyczna

• L – izomery są bardzo toksyczne dla ludzi (bardziej toksyczne niż D – izomery). Wykorzystuje się to zjawisko w przemyśle farmaceutycznym – forma D jest bardziej toksyczna dla bakterii niż L. L-nikotyna jest 40krotnie toksyczniej sza niż D-nikotyna, L-adrenalia jest bardziej toksyczna niż D-adrenalina

• Izomery trans są bardziej toksyczne niż cis.

• Substancje alifatyczne nierozgałęzione są bardziej toksyczne np. alkohol N-butylowy jest bardziej tox. Niż alkohol izobutylowy

Grupy funkcyjne

1. podstawniki zmniejszające lub znoszące toksyczność związku:

   • diazowa

   • karboksylowa np. kwas benzoesowy jest mniej tox. niż benzen

   • sulfonowa

   • tiolowa

   • etoksylowa

   • metoksylowi

2. grupy zwiększające toksyczność:

   • *nitrowa

   • *nitrozowa

   • *amoniowa

   • *aminowa

   • *są methemoglobinotwórcze

   • cyjankowa np. amigdalina łatwo rozkłada się do aldehydu benzoesowego i cyjanowodoru i jest bardzo tox., natomiast cyjanokobalamina (Wit. B₁₂) nie jest tox. bo grupa cyjanowa trudno się uwalnia.

   • pierwiastki: F, J Br, Cl, N np. kwas trichlorooctowy bardziej tox. niż HCl

3. grupy obniżające lub zwiększające toksyczność w zależności od rodzaju związku, którym występują:

   • OH (w zw. alifatycznych wzrost grup –OH zmniejsza tox. np. kolejno propanol-> 1,2 propanodiol -> 1,2,3 propanotriol (gliceryna najmniej tox.)

   • CH₃ (w związkach pierścieniowych zwiększa działanie narkotyczne np. kolejno benzen-> toluen-> ksylen (najbardziej tox.)

     • Grupa OH przy benzenie zwiększa toksyczność

     • Grupa OH w związkach alifatycznych – wzrost liczby grup obniża toksyczność

     • Etanol, metanol są bardzo toksyczne

     • Glikole są mniej toksyczne

1. Wiązania podwójne- zwiększają tox. bo są bardziej reaktywne np. kolejno etan-> etylen-> acetylen (najb. Tox.) mogą utleniac grupy tlenowe

Organoleptyczne cechy:

Smak, zapach, barwa: cyjanowodór-zapach gorzkich mogdałow, siarkowodór- zapach zgniłych jaj, podrażnienie nerwów npwęchowych, łzawienie oczu

*substancje zwodnicz- kwas γmasłowy, flunitrazepam- bezbarwne, bezzapachowe

II.

Czynniki bioligiczne.

1. Czynniki genetyczne

Niedobór dehydrogenazy glukozo – 6 – fosforanowej częściej występuje u rasy czarnej. Niedobór powoduje obniżenie odporności organizmu na działanie trucizn hemolitycznych.

Obniżenie aktywności transferazy glukuronowej – ludzie mają trudności z wytworzeniem glukuronidu bilirubiny. Powstaje wówczas żółtaczka. Występuje brak zdolności tworzenia glukuronidów takich substancji jak salicylany. Pojawia się nadwrażliwość na związki, które w procesie detoksykacji wymagają sprzęgania z kwasem glukuonowym (np. alkohole, fenole, bilirubina).

Deficyt białek (choroba Wilsona związana z niedoborem ceruloplazminy – bardziej wrażliwi na działanie wanadu albo niedobór α₁ antytrypsyny – następuje obniżenie oporności na działanie proteolityczne trypsyny skierowane do tkanki płucnej; większa wrażliwość na działanie trucizn oddechowych).

Anomalie ze strony cząsteczki białek (anomalie w budowie hemoglobin, osoby z genetycznie uwarunkowaną anemią sierpowatą lub talasemią będą wrażliwe na działanie benzenu i ołowiu).

• Spadek ilości N-acetylotransferazy powoduje wzrost tox. izoniazydu

1. Czynniki fizjologiczne

Wiek osobnika (odmienną reaktywność mają małe dzieci i osoby starsze). Wpływ ma na to ilość tk. Tłuszczowej, stan skóry i błon śluzowych, rozwój układy immunologicznego, stan narządów. U dzieci związana jest to z niedojrzałością mechanizmów odtruwających, wolniejszą eliminacją, mniejszym wiązaniem z białkami osocza, większą reaktywnością receptorów. Starsi – związane z wyczerpaniem czynności życiowych czyli obniżenie czynników hormonalnych, zmiany w krążeniu, niedotlenienie narządów, upośledzone ich funkcje detoksykacyjne, obniżenie ilości wody w organizmie co sprzyja wzrastaniu stężenia trucizny w obrębie receptora.

• U starszych osób przeważają procesy kościogubne- uwalnianie nagromadzonego ołowiu-> zatrucie

• Rtęć u dzieci i mężczyzn wchłania się szybciej

Płeć – kobiety bardziej wrażliwe – mają mniejszą masą ciała niż mężczyźni, więc dawki toksyczne są mniejsze. Mają większą pobudliwość układu nerwowego, są narażone na działanie środków nasennych lub pobudzających OUN. Wrażliwość wzmaga się w okresie menstruacji, ciąży, laktacji – związane jest to z wpływem estrogenów i androgenów na enzymy mikrosomalne wątroby (ponieważ wpływaja na sprzęganie z kwasami uronowymi i ich detoksykację).

• Benzen jest bardziej toksyczny dla młodych dziewczyn i kobiet w wieku rozrodczym

Choroby nerek, wątroby, serca

Chorzy z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby mają osłabioną zdolność przemiany ksenobiotyków przez oksygenazy. Występuje też przedłużenie biologicznego okresu półtrwania ksenobiotyków. W marskości wątroby osłabiona jest dehydrogenaza alkoholowa.

Nerki – wydalają ksenobiotyki, chorzy na nerki wydalają wolniej, a biologiczny okres półtrwania leków jest wydłużony.

Serce – choroby związane z hemodynamiką krwi, zaburzony transport metabolitów, zaburzone odżywienie komórek

Tarczyca i nadnercza (kortyzol)- wpływ na enzymy mikrosomalen

1. Czynniki środowiskowe

• czynniki natury środowiskowej

Ciśnienie atmosferyczne – gwałtowne jego zmiany powodują zmiany w hemodynamice krwi i ciśnienia krwi. Powoduje to zmiany w przepływie krwi przez serce, wątrobę, nerki – powoduje to niedotlenienie, niedożywienie, obniżenie metabolizmu w wątrobie, ograniczenie eliminacji przez nerki.

Światło – decyduje o rytmie dobowym, aktywności enzymów biorących udział w detoksykacji.

Temperatura otoczenia – zimno jest czynnikiem wpływającym na zmiany w hemodynamice krwi.

Promieniowanie jonizujące – radioliza H₂O w komórkach – powstają wolne rodniki

• czynniki natury chemicznej

  • metale (ołów, rtęć, kadm)

  • dwutlenek siarki

  • tlenki azotu, azotyny

  • nikotyna

Powyższe związki biorą udział w regulacji enzymów mikrosomalnych wątroby.

1. Sposób odżywniania się

• Szybka utrata tk. Tłuszczowej- uwolnienie toksyn (DDT- zatrucie wtórne)

• Przewodnienie organizmu- wzrost rozpuszczlnosci ksenobiotyków

• Ostre przyprawy

• kawa

TOKSYKOLOGIA – WYKŁAD 4

Toksykologia pestycydów

Pestycydy - stosowane w rolnictwie, ogrodnictwie, leśnictwie i sadownictwie grupy zw. chem. pochodzenia naturalnego (roślinne) i syntetyczne, służące do niszczenia pasożytów człowieka, zwierząt hodowlanych i roślin. Używane również do zwalczania chorób roślin, regulacji ich wzrostu i usuwania chwastów.

Wady:

• wysoka toksyczność i długi czas degradacji

• niszczenie organizmów pożytecznych

• kumulacja w środowisku, prowadząca do bioakumulacji w tk. roślin i zwierząt, może powodować choroby, mutacje

! Klasyfikacja pestycydów:

1. Biorąc pod uwagę przeznaczenie pestycydów wyróżnia się:

a) zoocydy - środki do zwalczania szkodników pochodzenia zwierzęcego:

• instektycydy (niszczenie owadów)

• rodoentycydy (gryzoni)

• moluskocydy (ślimakow)

• aficydy

• nematocydy (nicieni)

• akarycydy (mszyc)

b) herbicydy (chwastów)

c) fungicydy (grzybów)

d) atraktanty (środki zwabiające)

e) repelenty (odstraszanie owadów)

2. Klasyfikacja chemiczna pestycydow:

• węglowodory chlorowane

• zw. fosforoorganiczne

• karbaminiany

• pyretroidy

• pochodne kw. chlorofenoksyoctowego

• zw. bispirydyliowe

• dwunitroalkilofenole

• pochodne mocznika

• zw. ditiokarbaminianowe

• pochodne kumaryny

3. Klasyfikacja toksykologiczna – oparta jest na dawkach wyrażonych w mg substancji toksycznej na kg masy zwierzęcia doświadczalnego (szczura); podaje się średnią ilość substancji potrzebnej do zabicia 50% populacji zwierząt

Jeżeli LD50 jest:

• poniżej 25 mg/kg m.c. – I klasa –trucizna

• do 200 mg/kg m.c. - II klasa – trucizna

• do 2000 - III klasa – substancje szkodliwa

• powyżej 2000 -IV klasa – substancje praktycznie nieszkodliwe

Pestycydy stanowią bardzo różnorodną grupę związków pod względem właściwości:

• fizykochemicznych

• trwałości w środowisku

• rozpuszczalności w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych

• lotności

• toksyczności

Szczególną trwałością w środowisku charakteryzują się pestycydy chloroorganiczne, a wśród nich najbardziej chyba popularne DDT.

Związki te po zastosowaniu mogą być obecne przez wiele lat - ich ilość zmniejsza się bardzo powoli, na dodatek łatwo ulegają kumulacji zarówno w organizmie ludzi jak i zwierząt.

Są wśród nich związki, które powodują:

• pojawienie się objawów zatrucia bardzo szybko po spożyciu, czy tez innym rodzaju ekspozycji (przez skore, droga wziewna) niewielkich ilości preparatu

• jak też takie, które powodują objawy zatrucia ostrego dopiero po dostaniu się do organizmu dużych ilości substancji

! Insektycydy fosforoorganiczne:

Do tej grupy insektycydów należy:

• DDT,

• lindan,

• aldryna,

• heptachlor,

• metoksychlor

• inne

Właściwości insektycydów chloroorganicznych:

• nierozpuszczalne w wodzie, natomiast dobrze rozpuszczane w tłuszczach i rozpuszczalnikach organicznych

• związki lotne (stosowane są do opylania i opryskiwania upraw), część z nich może być przenoszona na znaczne odległości

• bardzo oporne na wpływy środowiskowe takie jak: temperatura, światło

• raz wprowadzone pozostają bardzo długo w środowisku (ich półokres trwania może wynosić nawet 10 lat)

Cechy wspólne insektycydów chloroorganiczych:

• dobra rozpuszczalność w tłuszczach warunkująca ich działanie na układ nerwowy

• odkładanie się w tkankach organizmów żywych bogatych w lipidy (układ nerwowy, wątroba, nerki, serce, tkanka tłuszczowa)

• depozyt insektycydów chloroorganicznych w tkance tłuszczowej początkowo narasta szybko następnie wolno, aż do osiągnięcia stałego poziomu

• duża odporność na detoksykacje

• trwałość w środowisku zewnętrznym

Mechanizm działania toksycznego insektycydów chloroorganicznych:

• polega na szkodzeniu struktur błony komórkowej i zaburzeniu czynności komórek (głownie tkanki nerwowej)

• działanie politropowe z wyraźnym powinowactwem do tkanki nerwowej i narządów miąższowych (zwłaszcza wątroby)

• główny mechanizm działania polega na wpływie tych związków na błony komórkowe układu nerwowego (szczególnie aksonów) związany z dzianiem na Ca-ATPaze, która reguluje poziom wapnia na powierzchni aksonów

• powodują:

• przedłużenie czasu otwarcia kanału jonowego, sodowego

• naruszenie równowagi ośrodkowych układów neuroprzekaźnikowych (amin katecholowych, indoloaminy i GABA)

• hamowanie aktywności pirofosfatazy ośrodkowej tkanki nerwowej, a wiec enzymów biorących udział w transporcie substancji neruoprzekaźnikowych

Niektóre związki tej grupy (DDT, hepatachlor) są inhibitorami enzymów cyklu oddechowego, powodują zaburzenia gospodarki fosforanowej i węglowodanowej, co przyczynia się do niedotlenienia tkanki mózgowej i występowania związanych z tym klinicznych objawów zatrucia pochodzenia ośrodkowego.

Inne insektycydy tej grupy, a mianowicie związki cyklodienowe (np. dieldryna), naruszają przemiany aminokwasów, co prowadzi co zwiększenia stężenia amoniaku w tkance mózgowej i wystąpienia drgawek.

Objawy zatrucia ostrego (występują w ciągu kilkudziesięciu minut do kilku godzin):

1. OUN:

   • niepokój, nadmierna pobudliwość nerwowa, splatanie

   • zaburzenia koordynacji ruchów, bóle i zawroty głowy

   • mrowienie i drętwienie języka, drążenie mięśniowe, drgawki, śpiączka, porażenie ośrodka oddechowego

Uwaga!!! - drgawki mogą być jednym z pierwszych objawów zatrucia.

1. Przewód pokarmowy

   • ślinotok , nudności

   • wymioty, biegunka

2. Serce i układ krążenia:

   • mogą występować zaburzenia rytmu serca

   • tachykardia

3. Układ oddechowy:

   • duszność

   • może wystąpić obrzęk płuc lub toksyczne zapalenie płuc

4. Wątroba i nerki:

   • uszkodzenie wątroby z żółtaczką

   • uszkodzenie nerek – niewydolność, mocznica

   • krew: kwasica metaboliczna

Po przeżyciu ciężkich zatruć mogą powstawać:

a) zapalenia wielonerwowe, zaburzenia słuchu, porażenia i zaniki mięśni.

b) uszkodzenia szpiku kostnego z malopytkowością i nieokrwistością

U osób mających zawodowy kontakt z tymi związkami obserwowano:

• zmiany zapalne skory,

• niedokrwistość,

• ogólne osłabienie, bóle i zawroty głowy,

• nieżyt żołądka dolegliwości ze strony wątroby.

Insektycydy chloroorganiczne są induktorami biosyntezy enzymów mikrosomalnych w wątrobie, a wiec mogą zmieniać metabolizm leków i innych substancji.

Związki chloroorganiczne najbardziej niebezpieczne są ze względu na swoja trwałość w środowisku i zdolność kumulacji w organizmie człowieka i zwierząt. Stąd obecność tych pestycydów wykrywa się w mięsie zwierząt do tej pory, mimo ograniczenia stosowania tych preparatów, a nawet, jak w przypadku niektórych związków tej grupy całkowitego zakazu produkcji i stosowania (np. DDT).

Związki te wykazują działanie karcinogenne - uważa się ze powodują głównie nowotwory wątroby, a także są przyczyną przyczyną zachorowań na nowotwory hormonozalezne np. od poziomu estrogenu. U kobiet z nowotworami piersi znajdowano podwyższone stężenie tych związków w tkance zmienionej nowotworowo.

Związki te działają także toksycznie na płód.

! Insektycydy fosforoorganiczne:

Najbardziej niebezpieczne ze względu na częstość występowania i wysoka śmiertelność są zatrucia ostre insektycydami fosforoorganicznymi.

W Stanach Zjednoczonych ze względu na szerokie użycie oraz wysoka toksyczność stanowią one około 89% przypadków zatruć ostrych pestycydami wymagających hospitalizacji, a wiele przypadków ekspozycji, szczególnie tych nie wymagających leczenia szpitalnego nie jest rejestrowana wcale.

Insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe do organizmu mogą wnikać trzema drogami:

• przez przewód pokarmowy,

• drogi oddechowe

• nieuszkodzoną skórę

Przy zatruciu ostrym największe znaczenie ma droga doustna, natomiast przy przewlekłym – narażenie przez skórę i drogi oddechowe. Po dostaniu się do organizmu są szybko rozprowadzane z krwią do różnych narządów.

Insektycydy fosforoorganiczne charakteryzują się:

• znacznym stopniem lipofilności mogą więc osiągać wysokie stężenia w tkance nerwowej i tłuszczowej

• mają bardzo dużą toksyczność ostrą, co oznacza że już po wniknięciu do organizmu niewielkiej ilości substancji , w krótkim czasie mogą wystąpić bardzo poważne objawy zatrucia.

Mechanizm działania toksycznego insektycydów fosforoorganicznych:

1. Hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) - enzymu obecnego w układzie nerwowym człowieka i odpowiedzialnego za prawidłową funkcje tego układu oraz hamowanie aktywności innych esteraz, poprzez przyłączenie pestycydu w centrum aktywnym enzymu.

Do prawidłowej czynności tego enzymu należy przerywanie przewodzenia nerwowego, wywołanego acetylocholiną uwolnioną na odpowiednich zakończeniach nerwowych wskutek reakcji na odpowiedni bodziec nerwowy.

Mechanizm ten jest taki sam dla wszystkich insektycydów tej grupy, niezależnie od różnic w ich budowie chemicznej. Efektem zahamowania aktywności enzymów z grupy esteraz cholinowych jest wzrost stężenia endogennej acetylocholiny w organizmie oraz jej wiązanie do receptorów muskarychowych i nikotynowych w obwodowym, a także ośrodkowym układzie nerwowym.

Utrata aktywności acetylocholinoesterazy prowadzi zatem do wystąpienia objawów zatrucia ostrego

Objawy zatrucia ostrego:

1. Muskarynowe (występują jako pierwsze):

• skóra: początkowo bladość a następnie możliwość zasinienia powłok

• wydzielanie: wzmożone wydzielanie potu, ślinotok, łzawienie, wodnista wydzielina z nosa

• układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzucha

• układ oddechowy: wzmożenie wydzielania w drzewie oskrzelowym, spastyczny skurcz oskrzeli, duszność

• oko: zwężenie źrenic i zniesienie reakcji na światło, zaburzenia widzenia,

• serce i układ krążenia: zwolnienie rytmu pracy serca i możliwość zaburzenia jego rytmu, spadek ciśnienia tętniczego krwi

2. Nikotynowe:

• przyspieszenie rytmu serca

• drżenie włókienkowe mięsni (powiek, języka, twarzy i klatki piersiowej)

• osłabienie i porażenie mięsni (m. in. w przypadku ciężkich zatruć mięsni oddechowych)

• drgawki toniczno-kloniczne

3. Ośrodkowe (przy znacznym zahamowania AChE):

• niepokój. lek, zawroty głowy, zamroczenie

• śpiączka z osłabieniem lub zniesieniem odruchów

• porażenie ośrodka: oddechowego, naczynioruchowego i termoregulacji (może dojść do obniżenia temp ciała)

Kulminacje tych objawów stanowi porażenie ośrodka oddechowego i śmierć.

Objawy te mogą wystąpić w rożnym nasileniu w zależności od tego ile zw. fosforoorganicznego dostało się do naszego organizmu. Może tez dojść do zaburzenia funkcji i uszkodzenia wątroby oraz do zmiany pracy nerek. W przypadku skażenia skory lub dostania się zw. do oczu mogą wystąpić objawy miejscowe zarówno muskarynowe, jak i nikotynowe np. zaczerwienienie skory, drżenie włókienek mięśniowych w miejscu kontaktu skory z preparatem fosforoorganicznym.

Objawy zatrucia tymi związkami występują u osób zatrutych z różną częstotliwością, jak też nie muszą pojawiać się jednocześnie.

Jako ciekawostkę można podkreślić że:

• zwężenie źrenic jest obserwowane u 80% zatrutych

• nudności, wymioty – 40-80% zatrutych –mogą to być jedyne objawy lub wczesne objawy zatrucia

• biegunka – u 20-60% zatrutych

• ślinotok – u ponad 60%

• natomiast najrzadszym objawem było łzawienie pojawiające się u 10-30% zatrutych

Odtrutki:

• atropina (znosi objawy muskarynowe)

• pochodne oksymow - toksogonina, pralidoksym, obidoksym (reaktywatory acetylocholinoesterazy) Uwaga!!! - nie podajemy przy karbaminianach

Pralidoksym reaguje z ufosforylowanym enzymem. Oksymy przylaczaja sie do atomu fosforu i anionowego centrum AChE.

Niektóre insektycydy fosforoorganiczne mogą powodować wystąpienie, w okresie dwóch lub kilku tygodni po zatruciu ostrym objawów opóźnionej polineuropatii związanej z postępującym zwyrodnienie nerwów czuciowych i ruchowych.

Przyczyna wystąpienia tych objawów jest hamowanie w wyniku fosforylacji, przez związki fosforoorganiczne, innej esterazy, zwanej esterazą neuropatyczna (NTE- neuropathy targe esterase).

Aktywność esterazy neuropatycznej może być oznaczana w limfocytach, płytkach krwi, a także w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Jednakże mimo wieloletnich badań, wartość progowa, czyli procent zahamowanie aktywności NTE przy której mogą wystąpić objawy opóźnionej polineutopatii u ludzi nie jest znana.

Objawy opóźnionej polineuropatii (aby zaistniały te objawy musi minąć 2 tygodnie):

• mrowienie, drętwienie kończyn dolnych

• osłabienie mięśni kończyn dolnych , ciężkich przypadkach także kończyn górnych

• ataksja, porażenie kończyn

Syndrom neurotoksyczny pośredni - występuje podobnie jak zespól opisany powyżej po pewnym czasie od zatrucie ostrego niektórymi związkami fosforoorganicznymi. Charakteryzuje się odwracalnym osłabieniem mięsni szyi i kończyn górnych. Zespól ten występuje miedzy ostrym kryzysem cholinergicznym z drżeniami mięśniowymi oraz osłabieniem kończyn a opóźnioną neurotoksycznością.

Po przeżyciu ciężkich zatruć związkami fosforoorganicznymi mogą pojawić się długotrwale skutki neuropsycholityczne i neurofizjologicze (long-term neuropsycholigocial) taki jak zaburzenia snu, kłopoty z pamięcią, wzmożona nerwowość.

Należy wspomnieć, że sutki zdrowotne wynikające z narażenia przewlekłego na insektycydy fosforoorganiczne są czasem trudne do odróżnienia od skutków powodowanych przez choroby lub efekty zawodowego narażenia na różne inne substancje.

Danych dotyczących narażenia przewlekłego na te związki oraz danych dotyczących ekspozycji wielokrotnej na niewielkie dawki insektycydów fosforoorganicznych, taki jakie mogą dostać się do naszego organizmu wskutek pracy z tymi związkami, lub występowaniem tych związków jako zakażenia środowiska w którym żyjemy lub skażenia nimi żywności jest niewiele.

Niskie dawki związków fosforoorganicznych, przy narażeniu przewlekłym, nie powodują w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym wykrywanych w badaniach klinicznych objawów cholinergicznych.

U osób przewlekle eksponowanych na te związki może dochodzi do:

• wzrostu liczby leukocytów, obniżenia liczny erytrocytów

• zmian w wątrobie

• zmian skórnych itp.

U osób przewlekle narażonych na małe dawki insektycydów wykazano:

• osłabienie koniczyn dolnych,

• zaburzenia czucia

• wzrost przypadków depresji

• wydłużony czas reakcji

Ekspozycja zawodowa:

• ocena aktywności cholinoesterazy w surowicy,

• pomiar stężenia insektycydów w powietrzu wydychanym, jednakże stężenie to nie wykazuje liniowej korelacji z dawka zaabsorbowana, czyli ta ilością insektycydu, która dostała się do organizmu

• poziom metabolitów w moczu.

Dane dotyczące skutków przewlekłego narażenia na związki fosforoorganiczne są kontrowersyjne, przede wszystkim z powodu niewielkiej ilości przeprowadzonych badań epidemiologicznych.

U osób eksponowanych obserwowano istotne statystycznie ubytki pamięci oraz trudności w myśleniu abstrakcyjnym, co wykazano za pomocą testów psychologicznych. Nie obserwowano natomiast żadnych zaburzeń neurologicznych a także zmian w elektroencefalogramie.

Osoby po przebytym zatruciu wykazywały mniejsze umiejętności czytania w stosunku do osób z grupy kontrolnej. Różnice te mogły jednakże wynikać przede wszystkim z różnic w poziomie wykształcenia.

Skażenie środowiska różnymi substancjami chemicznymi, między innymi pestycydami uważane jest obecnie za jeden z czynników ryzyka występowania niektórych chorób:

• choroba Parkinsona – badania epidemiologiczne wykazują, ze takim czynnikiem środowiskowym może być ekspozycja na pestycydy fosforoorganiczne w wyniku zamieszkania na terenach wiejskich i picie skażonej nimi wody.

• schorzenia związane z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego i pojawiające się w starszym wieku

Objawy zatrucia insektycydami karbaminianowymi:

Objawy zatrucia insektycydami karbaminianowymi są bardzo podobne do tych obserwowanych w ostrych zatruciach insektycydami fosforoorganicznymi. Skutki tych zatruć są jednakże mniej groźne, ze względu na krotki czas działania tych związków. Należy jednak podkreślić, że niektóre ze związków karbaminianowych przy ciągłym kontakcie z nimi mogą wykazywać działanie rakotwórcze. Takim związkiem jest Propoksur, który może powodować nowotwory nerek.

! Toksyczność pyretroidów:

Inną grupą związków służących do zwalczania owadów pojawiających się miedzy innymi w domach mieszkalnych. Związki te cechują się :

• bardzo dużą wybiórczością działania tzn. bardzo toksyczne dla owadów, a stosunkowo mało toksyczne dla ludzi i innych organizmów wyższych / zatrucia tymi związkami są bardzo rzadkie/

• bardzo szybkim rozkładem pod wpływem czynników zewnętrznych (szczególnie światła)

• w skutek szybkiego rozkładu znalazły one zastosowanie głównie w pomieszczeniach zamkniętych np. do zwalczania much w domach, w przechowalnictwie oraz higienie sanitarnej

• tak jak inne insektycydy mogą wnikać do organizmu przez drogi oddechowe, przewód pokarmowy i skórę

• są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach i rozpuszczalnikach, podobnie jak inne związki stosowane jako insektycydy

• dobra rozpuszczalność w tłuszczach ułatwia rozprzestrzenianie się w organizmie i przenikanie do tkanki nerwowej. Mają duże powinowactwo do ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.

Mechanizm działania toksycznego:

1. Zaburzenie procesu wzbudzania i przewodzenia potencjału czynnościowego w tkance nerwowej, a zatem powodują zaburzenia funkcjonowania układu nerwowego.

2. Zaburzenie hemostazy wapnia w tejże tkance.

Objawy zatrucia ostrego:

• działanie drażniące i uczulające

• mdłości, wymioty i biegunka

• skóra i błony śluzowe: podrażnienie, zaczerwienienie, obrzęk i odczyny uczuleniowe

• przewód pokarmowy: mdłości, wymioty biegunka

• OUN: bardzo rzadko przy dużych dawkach doustnych możliwość zaburzenia koordynacji, pobudzenie, drgawki, śpiączka, a nawet porażenie ośrodka oddechowego

• układ oddechowy (przy narażeniu wziewnym): kaszel, duszność , objawy astmatyczne i inne objawy nadwrażliwości

! Herbicydy:

Do tej grupy pestycydów należą związki chemiczne organiczne i nieorganiczne służące do niszczenia chwastów w rożnych miejscach.

Stosowane są zarówno w rolnictwie jak i do oczyszczania torów, autostrad, dużych obiektów przemysłowych. Niektóre z nich zaliczenie są do tak zwanych regulatorów wzrostu - czyli związków mających właściwości hamowania lub przyspieszania ich wzrostu.

Wśród herbicydów wyróżniamy związki mające działanie

• totalne - niszczą całą roślinność z którą maja kontakt,

• wybiórcze / selektywne/ niszczą określone gatunki roślin

Herbicydy mogą działać:

• układowo – dopiero po wniknięciu do rośliny

• kontaktowo np. parząco

! Toksyczność związków bispirydyliowych:

Inną grupą związków, które stosunkowo często znajdują zastosowanie w ogrodach przydomowych i trawnikach są związki bispirydyliowe używane celem niszczenia chwastów. Są dobrze rozpuszczalne w wodzie.

Należą do najbardziej toksycznych z obecnie stosowanych herbicydów. Do tej grupy zaliczane są dwa związki parakwat i dikwat. Substancje te dobrze wchłaniają się przez przewód pokarmowy, drogi oddechowe i skore. Wydalane są przede wszystkim z moczem, część stosunkowo szybko, część wchłoniętej dawki ulega związaniu z tkankami i jest wydalana w ciągu dwóch – trzech tygodni.

Powodują one w organizmie powstawianie wolnych rodników - wysoce reaktywne cząstek, co prowadzi do uszkodzenia błon komórkowych, jak i błon komórkowych jak i subkomórkowych. W wyniku tego dochodzi do uszkodzenia wątroby, nerek, mięśnia sercowego.

Narządem krytycznym są jednakże płuca. W wyniku działania na płuca pojawia się niewydolność oddechowa, rozwija się zapalenie płuc prowadzące do ich zwłóknienia.

Parakwat - w komórce jest gwałtownie redukowany i ponownie utleniany w procesie zwanym cyklem redoks

mikrosomalna reduktaza

flawinowa zależna od NADPH.

Jednoelektronowa redukcja parakwatu

kationorodnik parakwatu

(oddaje elektron O2)

anionorodnik ponadtlenkowego

Jeżeli jest w komórce wystarczającą ilość NADPH, jako donora elektronów i tlenu cząsteczkowego jako akceptora elektronów, parakwat podlega cyklowi redoks zużywając NADPH i generując anioniorodnik ponadtlenkowy.

Objawy zatrucia ostrego:

• skora i błony śluzowe: zaczerwnienie, nadżerki, owrzodzenia, obrzęk

• przewód pokarmowy: wymioty z domieszką krwi, pieczenie, wzdłuż przełyku, bóle brzucha, biegunka, często krwistą

• nerki: martwica koórek prowadząca do ostrej niewydolności

• wątroba: martwica komórek

• płuca: śródmiąższowe zapalenie płuc prowadzące do zwłóknienia (początkowo obraz przypominający obrzęk płuc, następnie narastająca niewydolność oddechowa, objawy zwykle rozwijają się w ciągu kilkunastu/kilkudziesieciu godzin , ale w lżejszych przypadkach mogą wystąpić nawet w okresie do trzech tygodni od chwili zatrucia), obserwowano krwawienie płucne (krwioplucie po narażeniu wziewnym)

• serce i układ krążenia: uszkodzenie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, wstrząs kardiogenny i hipowolemiczny

• OUN: zaburzeni świadomości, w ciężkich zatruciach śpiączka, drgawki

Przy narażeniu wziewnym na te związki może pojawić się krwioplucie. Objawy takie występują przy narażeniu na duże dawki tych herbicydów. Przy narażeniu na mniejsze ilości może natomiast pojawić się, po kontakcie preparatu ze skora, jej zaczerwienienie, pieczenie, obrzęk. Związki bispirydyliowe wykazują bowiem także silne działanie drażniące.

W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że przewlekłe narażenia na herbicyd bispirydyliowy – dikwat – powoduje pojawienie się katarakty u psów i szczurów.

Uważa się także, że związki tej grupy mogą być przyczyną wystąpienia – przy narażeniu przewlekłym objawów podobnych do tych obserwowanych chorobie Parkinsona.

Odtrutki

N-acetylocysteina - przyspiesza syntezę glutationu (działanie antyutleniające, antyrodnikowe)

Witaminy C i E

! Toksyczność pochodnych kwasu chlorofenoksyoctowego:

Związki te stosowane są do zwalczania chwastów dwuliściennych. Wchłaniają się dobrze zarówno przez układ oddechowy, przewód pokarmowy, jak i skorę.

Działają miejscowo drażniąco na skórę i błony śluzowe. Wykazują działanie uczulające. Zburzenia ogólnoustrojowe mogą wystąpić przede wszystkim po przyjęciu związku drogo doustna

Objawy zatrucia ostrego:

• pieczenie w jamie ustnej i wzdłuż przełyku, nudności wymioty, bóle brzucha, biegunki, krwawienia z przewodu pokarmowego

• często towarzyszy temu przejściowe zaburzenie funkcji wątroby i nerek, zaburzenia rytmu serca, migotanie komór, obniżenie ciśnienia krwi (które utrzymuje się przez dłuższy czas po zatruciu)

• charakterystyczne jest w zatruciach pochodnymi kwasu chlorofenoksyoctowego działanie na układ mięśniowy w postaci osłabienia siły mięśniowej, bóle mięśniowe, drżenia włókienkowe, mogą wystąpić drgawki

• w zatruciu ostrym może także wystąpić niezborność ruchów, niepokój, pobudzenie lub śpiączka i hipertermia

! Toksyczność pochodnych mocznika:

Związki te dobrze wchłaniają się przez przewód pokarmowy oraz układ oddechowy. Stosowane są do zwalczania chwastów. Toksyczność ostra jest niewielka, a danych dotyczących działania ogólnoustrojowego niewiele.

Wykazują przy kontakcie z nimi działanie miejscowe, drażniące na skórę i błony śluzowe oczu i nosa

Niektóre z nich mogą wywoływać methemoglobinemie, co może prowadzi do niedotlenienia. Pojawiają się objawy podrażnienia dróg moczowych oraz może dojść zapalenia dróg moczowych.

Związki te indukują enzymy mikrosomalne. Niektóre z nich wykazują także działanie rakotwórcze. W badaniach prowadzonych na zwierzętach doświadczalnych - myszach, obserwowano występowanie nowotworów skóry.

! Toksyczność pochodnych kumaryny np. warfaryna:

Preparatami, które znalazły zastosowanie w budynkach mieszkalnych, a służą do zwalczania myszy i innych gryzoni pojawiających się przede wszystkim w piwnicach domów, bądź na strychach w okresie jesiennym są reodentycydy.

Najmniejsza opublikowana dawka śmiertelna dla człowieka wynosi 6-18mg/kg m. c. Należy podkreślić, że szczególnie niebezpieczne jest przyjmowanie nawet bardzo małych ilości tego preparatu prze zkilka dni

Związek dobrze wchłania się przez przewód pokarmowy i przez skore.

Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy protrombiny i innych czynników krzepnięcia, a także uszkadzaniu ścian naczyń włosowatych

Objawy zatrucia pochodnymi kumaryny:

Ujawniają się po upływie ok. 8-12 godzin i mogą utrzymywać się przez kilka dni:

• nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, ciemne stolce, mogą pojawić się masywne krwawienia z przewodu pokarmowego

• wybroczyny podskórne, a także krwawienie z dziąseł i nosa

• reakcje alergiczne

! Toksyczność ditiokarbaminianów

Dużą grupę związków chemicznych - od prostych nieorganicznych substancji, po złożone pochodne organiczne stanowią fungicydy. Fungicydy działają grzybobójczo, a także zapobiegają namazaniu się grzybów, czyli grzybostatycznie. Wykazują zarówno działanie powierzchniowe na grzyby, jak tez układowe, w zależności od rodzaju stosowanego preparatu.

W ochronie roślin stosowane są przede wszystkim zapobiegawczo. Fungicydy znalazły także zastosowane między innymi w budownictwie oraz przemyśle włókienniczym.

Większość a nich nie wykazuje dużej toksyczności ostrej w stosunku do ssaków. Obecnie do najczęściej stosowanych fungicydów zaliczane są związki ditiokarbaminianowe. Zaliczane są do związków o średniej trwałości

Wchłaniają się dobrze przez przewód pokarmowy i układ oddechowy. Jednym z metabolitów tych związków może być disiarczek węgla.

Związki ditiokarbaminianowe wpływają na wiele układów enzymatycznych. Wywołują miejscowe działanie drążnice i powstawanie reakcji alergicznych

Objawy zatrucia ostrego (występują rzadko):

• drogą doustną: nudności, wymioty, biegunka

• może wystąpić uszkodzenie wątroby i nerek

• działają na obwodowy układ nerwowy: zapalenie wielonerwowe

• uspośledzenie funkcji tarczycy

Przy posługiwaniu się związkami tej grupy należy także bezwzględnie i przestrzegać zakazu picia alkoholu (powoduje on znaczne nasilenie objawów zatrucia już przy kontakcie z niewielka ilością tych fungicydow).

! Toksyczność związków miedzi:

Związki tej grupy należą do związków trwałych, nierozpuszczalnych w wodzie, często natomiast stosowane z dodatkiem oleju, co zwiększa przyczepność do zagrzybionego podłoża i wydłuża czas działania substancji grzybobójczej.

Toksyczność fungicydów miedziowych jest niewielka, a w związku z tym zatrucia ostre występują rzadko.

Przy kontakcie ze skórą mogą powodować jej swędzenie i zaczerwienienie prowadząc do wystąpienia stanów zapalnych. Nie należy zapominać że mogą wnikać przez nieuszkodzona skórę.

Objawy zatrucia ostrego:

• kurczowe bóle brzucha, biegunka, nieżyt żołądka

• przy narażeniu wziewnym - przekrwienie błony śluzowej nosa, uszkodzenie płuc i wystąpienie stanów podgorączkowych

• mogą doprowadzić do uszkodzenia wątroby

! Toksyczność organicznych związków cyny:

Związki organiczne cyny znalazły zastosowanie jako fungicydy, moluskocydy, akarycydy.

Związki te są silnie lipofilne i mogą działać jak detergenty powodując uszkodzenie błony komórkowej, przez co prowadzą do zaburzenia stężenia jonów wewnątrz komórki, co prowadzi do nieprawidłowości w jej funkcjonowaniu.

Ich ostra toksyczność jest niewielka. Wykazano jednakże w badaniach na zwierzętach, że związki te hamują aktywność kompleksu enzymatycznego zwanego aromatazą, co powoduje zaburzenia przemiany testosteronu w estrogeny. Organiczne związki cyny mogą zatem być przyczyną pojawienia się zaburzeń hormonalnych także u ludzi.

Wykład 5

Toksyczność związków azotu i cyjanków

Klasyfikacja i właściwości chemiczne tlenków azotu

Tlenki azotu klasyfikuje się na podstawie stopnia utlenienia:

• Podtlenek azotu / N₂O/

• Tlenek azotu /NO/

• Dwutlenek azotu / NO₂/

• Trójtlenek azotu /N₂O3/

• Czterotlenek azotu /N₂O₄/

• Pięciotlenek azotu /N₂O₅/

Podtlenek azotu – N₂O

• Bezbarwny „gaz rozweselający” stosowany w lecznictwie do wywoływania krótkiej narkozy. Związek ten nie występuje w atmosferze w znaczniejszych ilościach, nie wywiera działania drażniącego. Gaz ma przyjemny słodkawy posmak, jest niepalny, słabo rozpuszcza się w wodzie.

Dwutlenek azotu – NO₂

• Gaz niepalny, silnie toksyczny, nie tworzy mieszaniny wybuchowej z powietrzem. Jest silnie utleniający, gwałtownie reaguje z wodorem i amoniakiem, a z węglowodorami nienasyconymi już w temperaturze pokojowej tworzy związki nitrowe.

• Zapach – ostry, duszący, przenikliwy. Dwutlenek azotu jest jest jednym z głównych składników zanieczyszczeń powietrza.

Trójtlenek azotu – N₂O₃

• Ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne nie jest spotykany w stanie wolnym, nie ma znaczenia w toksykologii. Jest to bezbarwny bezwodnik kwasowy.

Czterotlenek azotu – N₂O₄

• Gaz bezbarwny, nie wywołuje znacznych objawów toksycznych

Pięciotlenek azotu – N₂O₅

• Związek bezbarwny, łatwo krystalizujący. Jako bezwodnik, ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne , w stanie wolnym nie występuje.

- Istotne znaczenie toksykologiczne mają dwutlenek i tlenek azotu. Występują najczęściej razem .

- zarówno tlenek jak i dwutlenek azotu występują przede wszystkim w środowisku miejskim i są to związki powstające na skutek działalności człowieka. Źródłem ich emisji są wymagające wysokich temperatur procesy spalania z dostępem powietrza. Oba te związki występują w gazach spalinowych.

- Dwutlenek azotu uważa się za bardziej toksyczny, jego toksyczność jest czterokrotnie większa niż tlenku azotu.

Objawy zatrucia ostrego:

• Pierwszy okres zatrucia – okres podrażnienia- charakteryzuje się objawami:

- nieżytu spojówek, nosa i gardła, towarzyszyć im może kaszel, nudności i uczucie znużenia

- są to mało typowe objawy, przypominające infekcję grypową

- dolegliwości te występują w okresie 2-3 tygodni

• Drugi okres – okres utajenia, bezobjawowy, może trwać od kilku do kilkunastu godzin, zwykle nie przekracza 24. ponieważ w tym okresie pacjent czuje się zupełnie dobrze, zwykle podejmuje ponownie pracę fizyczną. Fakt ten ma duże znaczenie rokownicze, gdyż wykonywanie wysiłków fizycznych w tym okresie bezobjawowym często powoduje nagłe pogorszenie stanu zdrowia.

• Okres ciężkich objawów klinicznych charakteryzuje się nagłym pojawieniem się złego samopoczucia, niepokojem, męczącym kaszlem z nastającą bardzo ciężką dusznością i obfitym odpluwaniem pienistej plwociny.

Rozwija się toksyczny obrzęk płuc

• Akcja serca jest przyspieszona. W wyniku anoksji i zagęszczenia krwi występuje spadek ciśnienia tętniczego. Dołączają się następnie zaburzenia świadomości i wysoka temperatura ciała. W ciągu kilku godzin od wystąpienia objawów obrzęku płuc, na skutek asfiksji spowodowanej zablokowaniem wymiany gazowej w płucach następuje śmierć.

Zawody narażone na kontakt z tlenkami azotu:

• spawacze elektryczni i gazowi

• pracownicy laboratoriów, wytwórni nawozów, barwników, leków

• jubilerzy

• wydmuchiwacze szkła

• hutnicy

• rolnicy

• górnicy

• pracownicy w tunelach

Ekspozycja zawodowa sprzyja prawdopodobnie rozwojowi przewlekłych zapaleń oskrzeli i rozedmy płuc. Ponadto sugeruje się zwiększoną podatność na infekcje dróg oddechowych w grupie narażonych.

NO2 działa drażniąco na oczy i drogi oddechowe, jest przyczyną zaburzeń oddychania, powoduje choroby alergiczne, astmę – szczególnie u dzieci mieszkających w miastach narażonych na smog.

Azotany i azotyny:

Właściwości i źródła narażenia:

- występują w przyrodzie, jako produkty rozkładu organicznych substancji azotowych

Głównym źródłem są nawozy sztuczne, ale także:

- nawozy naturalne

- naturalne pokłady soli mineralnych

- środki przemysłowe

Narażenie populacji generalnej:

- woda do picia – przede wszystkim woda studzienna

- żywność pochodzenia roślinnego – przede wszystkim nowalijki

ok. 90% azotanów i azotynów dostających się do organizmu pochodzi z wyżej wymienionych źródeł

Obecność azotanów i azotynów w warzywach jest niezamierzonym zanieczyszczeniem związanym z nieracjonalnym nawożeniem gleby

Do roślin jadalnych gromadzących szczególnie duże ilości azotanów należą - salata, rzodkiewka, burak, kalarepa

Zawartość azotanów może zmieniać się w zależności od odmiany warzywa nawet kilkakrotnie

Ilość azotanów i azotynów dostających się do organizmu może zależeć od nawyków żywieniowych (wegetarianie więcej), pory roku (więcej w okresie wiosenno- letnim)

Źródłem narażenia są też :

leki np. rozszerzające naczynia krwionośne i obniżające ciśnienie krwi / nitrogliceryna, azotyn sorbitolu, Azotyn amylu:

- rozszerza naczynia krwionośne obniżając w ten sposób ciśnienie krwi,

- zastosowanie w lecznictwie jako środek stosowany w chorobie niedokrwiennej

- stosowany jest także jako odtrutka w zatruciach cyjankami

- powoduje tworzenie methemoglobiny, która wiąże cyjanki do nietoksycznej cyjanmethemoglobiny

Wchłanianie:

- dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego – żołądek, jelito (odcinek dwunastniczy) do krwi

- przenikanie odbywa się na zasadzie transportu aktywnego

- z krwi przenoszone są do wszystkich tkanek

- w zależności od pH soku żołądkowego, mikroflory, substancji pokarmowych azotany mogą przechodzić w azotyny – związki o działaniu methemoglobinotwórczym

- przemianom takim sprzyja obniżona kwasowość soków żołądkowych – pH > 4, co powoduje występowanie w górnym odcinku przewodu pokarmowego nadmiernego rozwoju bakterii redukujących azotany do azotynów

Wydalanie:

- azotany wydalają się z moczem – w ciągu godziny ok. 90% dawki

- w przypadku infekcji bakteryjnej pęcherza moczowego azotany redukowane są do azotynów i w tej postaci wydalane z moczem

Mechanizm działania toksycznego:

- toksyczność azotynów jest ok. 10 x większa niż azotanów, a związane jest to z ich silnymi właściwościami utleniającymi

- przejawem tego działania jest utlenianie Fe2+ hemoglobiny do Fe3+, w efekcie powstaje methemoglobina, która nie ma zdolności odwracalnego wiązania tlenu

- w konsekwencji dochodzi do niedotlenienia OUN

- obraz zatrucia ostrego zależy od stężenia methemoglobiny we krwi

Obraz zatrucia ostrego w zależności od stężenia MetHb we krwi:

- < 2% - stan fizjologiczny

- > 10% - pierwsze objawy sinicy

- 20 – 50% - sinica, niedotlenienie krwi, trudności w oddychaniu, zawroty i bóle głowy, znaczne osłabienie, tachykardia, przy narastających cechach niedotlenienia utrata przytomności

- 50 – 60% - zaburzenia świadomości, niedotlenienie OUN, zaburzenia oddechu, ciśnienie tętnicze niskie z tendencja do wystąpienia wstrząsu

- > 60% - zgon

Diagnostyka laboratoryjna

Oznaczanie

Test bibułkowy

- MetHb – krew koloru czekoladowego, kolor nie zmienia się w czasie

- DeoxyHb – kolor ciemnoczerwony, ale jaśnieje pod wpływem powietrza

Azotany i azotyny są szczególnie niebezpieczne dla niemowląt do 3 m.ż. ze względu na:

- niedostateczna kwasowość soku żołądkowego, w następstwie, czego w wyższych odcinkach przewodu pokarmowego dochodzi do rozwoju drobnoustrojów redukujących azotany do azotynów

- niedostateczne wykształcenie układu enzymatycznego (reduktaza MetHb) katalizującego przejście methemoglobiny do hemoglobiny

- przyjmowanie stosunkowo dużej ilości płynów – ok. 10 x więcej w porównaniu ze starszymi niemowlętami w przeliczeniu na masę ciała

- wysoki udział hemoglobiny płodowej (60 – 80%), której żelazo dwukrotnie szybciej przechodzi w formę trójwartościowa niż w hemoglobinie osób dorosłych

Mechanizmy służące utrzymaniu równowagi pomiędzy zredukowana a utleniona forma hemoglobiny:

W erytrocycie istnieją następujące układy:

1. ½ cząsteczki Glukozy + NAD pirogronian + NADH

NADH + HbFe^{3+ reduktaza MetHb} NAD + HbFe²⁺

1. G-6-P + NADP ^G-6-PD 6-PG + NADPH

(I etap szlaku pentozowego, niedobór G-6-PDH - fawizm)

NADPH + Hb(+3) ^{redukcja MetHb przy udziale CoA} NADP +Hb(+2)

Odtrutka – błękit metylowy – znacznie zwiększa szybkość tej przemiany

- 1% roztwór błękitu metylenowego w ampułkach do podania dożylnego, wit. C w ampułkach po 500 mg

- podajemy, gdy stężenie MetHb > 30%

Trzeci mechanizm służący utrzymaniu Hb w stanie zredukowanym polega na udziale GSH

1. NADPH + GSSG ^GR NADP + GSH

GSH + H2O2 ^GPx GSSG + H2O

(Nadtlenek wodoru może być przyczyna utleniania Hb)

Fawizm

- osobniki z deficytem G-6-PD nie mogą jeść fasoli – fava (glikozydy purynowe)

- na fowizm cierpiał np. Pitagoras

- następuje liza erytrocytów, wydalanie ciemnego lub czarnego moczu

- u tych osób nie jest możliwy wzrost zarodźca malarii

- osoby z deficytem G6PD nie mogą produkować dostatecznej ilości GSH do ochrony przed RTF

- wskutek tego powstaje w ich czerwonych krwinkach niekontrolowane usieciowanie białek,

prowadzące do powstania ciałek Heinza / strątów białkowych/

- anemia hemolityczna

- nosiciele defektywnych genów nie mają zwykle niedokrwistości i innych objawów chorobowych do czasu, gdy ich czerwone ciałka nie są narażone na utleniacze.

- leki, które mogą wywoływać reakcje chorobowe:

• środki przecimalaryczne

• sulfonamidy

• NLPZ

• nitrofurantoina

• Chinidyna, chinina

U kobiet w okresie ciąży:

- azotyny mogą przenikać przez barierę krew – łożysko, co może być przyczyna methemogobinemii u niemowląt

- przy poziomie methemoglobiny u matki 6, 39% u noworodka poziom ten wynosi 5, 87% i w ciągu kilku tygodni spada do wartości prawidłowej

- objawem toksycznego działania azotynów może być niedokrwistość u dzieci wskutek uszkodzenia erytrocytów i utkania erytroblastycznego szpiku. Może wynikać to z wpływu azotynów na zaburzenia enzymatyczne erytrocytów, zmniejszenie czasu ich przeżycia, nasilonej hemolizy czy destrukcji witamin z grupy B, miedzy innymi Wit B6

Azotany i azotyny mogą powodować również (narażenia przewlekle):

• niedokrwistość wywołaną poprzez uszkadzające działanie tych związków na erytrocyty i utkanie erytroblastyczne szpiku

• niszczenie witaminy, B6, której niedobór jest pierwotna przyczyna niedokrwistości

• zahamowanie przyrostu masy ciała spowodowanej spadkiem łaknienia, jak tez działaniem tych związków na wit. A (utlenianie), której obecność niezbędna jest do budowy struktur komórkowych i syntezy białka

• rozpad wit. A i karotenu zachodzi w przewodzie pokarmowym, a obniżenie jej stężenia szczególnie w wątrobie wpływa niekorzystnie na przemiany białkowe i powoduje wzrost aktywności ASPAT i ALAT w surowicy (wzrost przepuszczalności błon komórkowych)

• obniżenie wartości odżywczych pożywienia, w wyniku upośledzenia wykorzystania tłuszczów, białek, węglowodanów, wit. z grupy B, w wyniku hamowania ich trawienia

• niekorzystne oddziaływanie na wątrobę, obrzmienie mitochondriów, zaburzenia w rozkładzie glikogenu oraz zaburzenia w przemianach tłuszczów, wzrost zawartości wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy wskutek zaburzenia ich pobierania przez wątrobę

• modyfikacja funkcji immunologicznej przewodu pokarmowego

• Obecność azotanów i azotynów w środowisku, a zatem i w żywności jest niebezpieczne także z tego powodu, iż mogą być prekursorami nitrozoamin – związków uważanych za rakotwórcze, jak tez wykazujących działanie mutagenne.

• Azotany i azotyny (endogenne i ksenobiotyki) mogą być przyczyna powstawania w organizmie karcinogennych nitrozoamin.

• Tworzenie nitrozoamin polega na elektrofilowym podstawieniu NO+ do wolnej pary azotu aminowego występującego w II i III -rzędowych aminach i amidach, IV rzędowych zasadach amonowych lub związkach chemicznych zawierających azot w pierścieniach heterocyklicznych.

• Nitrozowaniu najłatwiej ulegają aminy III rzędowe.

• Na kinetykę tych redukcji ma wpływ:

• - pH środowiska – największa szybkość w pH 3 – 3,4

• - temperatura

• - zasadowość aminy – szybkość zwiększa się wraz ze spadkiem zasadowości

• - katalizatorem reakcji są jony halogenowe i tiocyjaniany

• Znanym i skutecznym inhibitorem tworzenia nitrozoamin jest kwas askorbinowy, który redukuje azotyny do tlenku azotu w środowisku słabo kwasowym i utleniający się jednocześnie do kwasu dehydroaskorbinowego.

• Związki te, chociaż znane od dawna, wyizolowano z maczki rybnej dodawanej do paszy przeznaczonej do karmienia bydła dopiero w 1927 roku. Stwierdzono, ze powstały one z białka będącego w stanie rozkładu (nieświeża ryba) i dodanego azotynu sodu (konserwant). Związki te mogą występować w konserwowanym mięsie i rybach – przede wszystkim wędzonych, dojrzewających serach. Pewne śladowe ilości stwierdzono także w mleku w proszku.

• W ostrym zatruciu powodują:

• - uszkodzenie wątroby – martwica środkowej części zrazików wątrobowych połączona z krwawieniem,

• - okołożylna martwice wątroby

• - zmiany nekrotyczne w żołądku

• - niewydolność szpiku kostnego

• - zmiany zapalne w jelicie i trzustce

• Metabolity tych związków maja działanie rakotwórcze (nowotwory pęcherza moczowego, płuc, nerek i wątroby)

• W badaniach doświadczalnych wykazano, ze ok. 80% związków N-nitrozowych ma działanie rakotwórcze. Guzy obserwowane w licznych tkankach i narządach. Działanie rakotwórcze związków N-nitrozowych wykazuje specyficzność narządową.

Nitrozoaminy: Nitrozoamidy:

• - nowotwory przełyku

• - nowotwory obwodowego i OUN

• - nowotwory wątroby

• - nowotwory przewodu pokarmowego

• - nowotwory układu oddechowego

• - nowotwory nerek

• N-nitrozoaminy wymagają w ustroju aktywacji do aktywnych metabolitów.

• Procesy te zachodzą w wątrobie, ale również nerkach i płucach. W metabolizmie biorą udział enzymy mikrosomalne zależne od cytochromu P450. W wyniku przemian powstaje jon karbonowy i diazoniowy. Jony te zdolne są do alkilowania DNA i RNA, a także protein i innych ważnych dla organizmu cząsteczek zawierających ugrupowania nukleofilowe.

Toksyczność cyjanków

• Cyjanowodór (HCN):

• - bezbarwny płyn o zapachu gorzkich migdałów

• - dobrze rozpuszczalny w wodzie, alkoholu, eterze

• - w przyrodzie w postaci heterozydów – amigdalina – w liściach i nasionach (migdały, brzoskwinie, śliwki, wiśnie, morele)

• Stosowany do:

• - odkażania statków, magazynów, zwalczanie szkodników (dezynsekcja, deratyzacja)

• - jego sole – cyjanki – w procesach technologicznych (czyszczenie, hartowanie metali, galwanizacja, złocenia); synteza chemiczna – produkcja mas plastycznych, barwienie, bejcowanie i drukowanie tkanin/, analityka chemiczna.

• Właściwości i mechanizm działania:

• - dobrze wchłania się przez przewód pokarmowy, skórę, układ oddechowy

• - metabolizowany pod wpływem sulfotransferazy tiosiarczanowej do tiocyjanianów (rodanków) – związki 200 x mniej toksycznych i wydalanych z moczem.

• - warunkiem zadziałania enzymu jest obecność dużej ilości siarki tiosiarczanowej. Jon cyjankowy wchodzi też w reakcje z cysteiną.

• - po wniknięciu do organizmu HCN rozpada się do jonu H i cyjankowego, wykazującego powinowactwo do Fe³⁺ w oksydazie cytochromowej, co powoduje zablokowanie działania łańcucha oddechowego w komórce

• - połączenie jonów cyjankowych z Fe3+ oksydazy cytochromowej następuje bardzo szybko, ale jest procesem odwracalnym, co wykorzystano do ratowania osób zatrutych

• Mechanizm detoxykacji cyjanków:

Objawy zatrucia ostrego:

• - duże stężenie lub duże dawki cyjanków – natychmiastowa utrata przytomności wskutek porażenia ośrodka oddechowego i zatrzymanie czynności serca

• - *drapanie w gardle, gorzki smak w ustach, ślinotok, drętwienie ust, krtani, osłabienie mięśniowe, utrudniona mowa, bóle i zawroty głowy, mdłości, kołatanie serca, przyspieszony, a następnie głęboki oddech

• - okres duszności – narasta ogólne osłabienie, ból i uczucie ucisku w okolicach serca, rzadkie i głębokie oddechy, rozszerzenie źrenic

• - okres drgawek, wzmagająca się duszność, utrata przytomności, silne drgawki, kurczowe zwarcie mięśni szczęk

• - okres końcowy ze śpiączka – niewydolność oddechowa i sercowo – naczyniowa

• *na świeżym powietrzu objawy mijają

Potwierdzenie objawów zatrucia:

• - obecność cyjanków we krwi > 0, 2 ug/ml lub

• - rodanków w moczu > 10 ug/ml

• Powikłania – jeżeli chory przeżyje zatrucie, objawy spowodowane niedotlenieniem OUN mogą utrzymywać się przez wiele lat – bole i zawroty głowy, bezsenność, zaburzenia czucia, równowagi, niedowłady.

• Brak kumulacji materialnej zatrucia przewlekłe nie występują

• ale dochodzi do kumulacji mikrouszkodzeń:

• - zawrotów i bólów głowy

• - osłabienia

• - bólów jelitowych

• - zaburzeń czynności serca i układu krążenia

Wykład 6 - Toksykologia związków uzależniających

Toksykologia związków uzależniających.

Nałóg - jest to stan powodujący przymus zażywania danego środka, wywołujący uzależnienie psychiczne i fizyczne. Występuje wyraźna tendencja do stałego zwiększania dawki.

Przyzwyczajenie (nawyk) - jest stanem powodującym pragnienie, ale nie przymus, zażywania danego środka.

Przyzwyczajenie charakteryzuje się:

- ograniczoną tendencją do zwiększania przyjmowanej dawki

- ograniczoną zależnością psychiczna

- brakiem zależności fizycznej

- brakiem objawów abstynencji

Szkodliwy wpływ przyzwyczajenia rozciąga się tylko na jednostki i nie daje następstw społecznych.

Uzależnienie lekowe (zależność lekowa, lekozależność) - (wg WHO) jest stanem psychicznym, a nieraz także fizycznym, spowodowanym zażywaniem leków. W zjawisku zależności lekowej może wystąpić przyzwyczajenie, które prowadzi do tolerancji leków tj. zwiększania dawki w celu uzyskania oczekiwanego działania farmakologicznego.

Tolerancja- związana jest ze zjawiskiem zmniejszania skutków działania dawki, co prowadzi do jej zwiększenia w celu uzyskania zamierzonego działania farmakologicznego.

Zespól absytnencyjny (zespół odstawienia, głód narkotykowy)

Zespół objawów charakterystycznych dla zależności fizycznej:

• ślinotok,

• czkawka,

• pocenie się,

• bezsenność,

• bóle głowy,

• bóle mięśniowe,

• pobudzenie ruchowe,

• niepokój,

• wzrost ciśnienia krwi

Halucynacje (omamy) - są to wrażenia zmysłowe bez podniety zewnętrznej, powstające po zażyciu środka narkotycznego lub halucynogenu, połączone z objawami depresji, lekiem, niepokojem.

Omamy mogą powstawać w zakresie każdego zmysłu:

- wizje wzrokowe, słuchowe, dotykowe, smakowe, węchowe

- zmiana nastroju

- błogostan

Typy toksykomanii:

1. Morfinowy

2. Barbituranowo-alkoholowy

3. Kokainowy

4. Canabis

5. Amfetaminowy

6. Kat

7. Substancji halucynogennych

8. Lotnych rozpuszczalników

1. Typ morfinowy:

morfina (Maja, Morfeusz, Miss Emma):

- kokaina ( Koda, Kreda, Pop)

- heroina (Hera, Królowa, Smoła, Kambodża, Biała dama, Mexico)

- tebaina

- papaweryna

Morfina

Dawka smiertelna:

- doustana = 0,2g - 0,4g

- podskorna = 0,1g - 0,2g

Zatrucie ostre:

- zwężenie źrenic (źrenice szpilkowate)

- senność przechodząca w sen narkotyczny

- oddech wolny, płytki, ulega zatrzymaniu

Zatrucie przewlekle:

- nerwobóle

- zmiany czucia i nastroju

- suchość skory

- zmiany zwyrodnieniowe w narządach

- suchość błon śluzowych gardła i górnych dróg oddechowych

2. Typ barbituranowo-alkoholowy:

- leki nasenne - głównie pochodne kwasu barbiturowego (Dermy, Prochy, Pestki, Dragi, Pigułki Goryle)

- ataraktaki - pochodne benzodiazepiny - (Downers, Rolki, Pestki)

- leki przeciwbólowe (głównie fenacetyna)

3. Typ kokainowy

- kokaina, jeden z 14 alkaloidów zawartych w liściach krasnodrzewu peruwianskiego (Erytroxylum coca), rosnącego dziko lub uprawianego na terenach Ameryki Południowej.

Kokaina:

Dawka śmiertelna

- doustna = 1,0g - 1,5g

- podskórna = 0,3g

Zatrucie ostre:

- rozszerzenie źrenic

- niepokój, drżenia mięśniowe

- tachykardia, podwyższenie ciśnienia krwi

- duże pobudzenie psychoruchowe

- bóle brzucha i wymioty, napady drgawkowe

- śpiączka, niewydolność krążenia z zaburzeniami rytmu serca

Zatrucia przewlekle:

- nadżerki - zwane wrzodami kokainowymi

- czerwony nos, oznaki egzemy, bladość twarzy, mała masa ciała

- ogólne osłabienie, gadatliwość, zawroty głowy i wymioty

- obrzęk płuc, zawal serca, zator lub krwiak mózgu, ostra niewydolność nerek

Postacie i drogi podania kokainy:

a) Liście kokainy - żucie

b) Chlorowodorek kokainy (Biała dama, Śnieg, Koka, Puder, Julia, Kolumbijka, Peruwian, Lady, Złoty proszek) - doustnie, donosowo, dożylnie, podskórnie, dospojówkowo, dopochwowo, doodbytniczo

c) Pasta kokainowa (Green Paste, Paste Lavade) - produkt pierwotny w procesie otrzymywania kokainy z liscie - palenie

d) Freeebase (kokaina pozbawiona soli chlorowodorkowej) (Rocks, Chips) - wydychanie oparów

e) Crack (zanieczyszczona forma Freebase) (Dumex-Crack) - palenie, wdychanie oparów

4. Typ canabis

(alkaloidy konopi) - konopie indyjskie (Cannabis sativa, Cannabis indica), rośnie dziko

w Azji Środkowej.

Konopie indyjskie zawierają wielopierścieniowe terpenoidy, z których najbardziej aktywne składniki to:

- tetrahydrokanabinole (THC)

- kanabinol (CBN)

- kanabidiol (CBD)

- kwas kanabidiolowy (CBDA)

Przetwory konopi indyjskich:

- Marihuana - mieszanka suchych liście i kwiatostanów żeńskich (1-3%)

- Haszysz - mieszanka żywicy kwiatostanów żeńskich i kwitnących szczytów roślin (5-10%)

- Olej haszyszowy - wyciąg z marihuany lub haszyszu (30-50%)

kanabinole

Objawy zatrucia

- pobudzenie (dobry humor, łatwość wysławiania się)

- senność

- zmiany w płucach jak u palaczy papierosów

- osłabienie pamięci

- opóźniony refleks

5. Typ amfetaminowy –

amfetamina - fenyloizopropyloamina (Dynamid, Speed, Amfa, Spidzih,

Voltówka, Przyspieszacz)

Amfetamina jest amina sympatykomimetyczną, strukturalnie podobna do noradrenaliny i dopaminy.

Jej pochodne to:

- metamfetamina

- deksamfetamina

- fenmetryzyna

- metylofendian

Objawy przedawkowania amfetaminy:

- bezsenność, nadmierna drażliwość

- skłonność do kłótni, wybuchowość

- kołatanie i niemiarowość serca

- brak łaknienia

- zaparcia

6. Typ kat

(katyna, pochodna efedryny) - we wschodniej Afryce powszechnym obyczajem, praktykowanym od wieków jest żucie liści lub picie naparu (herbata arabska lub abisyńska) z drzew Catha edulis (czuwaliczka jadalna) - zawierają one szereg aktywnych substancji, z których najważniejsze to: katyna (norpseudoefedryna), katynina, eudulina.

Objawy zatrucia:

- pobudzenie

- euforia

- gadatliwość

- rozszerzenie źrenic

- zaparcia

- hamuje łaknienie

7. Typ substancji halucynogennych

- związki pochodzenia roślinnego (grzyby) lub otrzymane syntetycznie (często na bazie surowców roślinnych):

Kaktus meksykanski - meskalina

Muchomor czerwony - muscymol

Kołpak motylkowy – psylocybina

Podział halucynogenów

Grupa -pochodne indolowe pochodne ergoliny lizergid /LSD/ amid kwasu ;izergowego pochodne tryptaminy dimetylotryptamina /DMT/ N,N – dipropylotryptamina bufotenina psylocybina psylocyna baeocystyna pochodne karboliny harmina harmalina harman	Grupa – fenyloalkiloaminy Pochodne fenyloetyloaminy meskalina 2,5 – dimetoksy – 4- bromofenetylamina 2,5 – dimetoksy – 4- jodofenetylamina pochodne fenyloizopropyloaminy / amfetaminy/ 2,5 –dimetoksy – 4- metyloamfetamina /DOM/STOP/ 3,4-metylenodioksyamfetamina / MDA/ 4- metoksyamfetamina / PMA/ 3,4,5- trimetoksyamfetamina /DMA/

Lizergid (LSD) - otrzymywany w wyniku półsyntezy z kwasu lizergowego, występującego w sporyszu.

Objawy zatrucia:

- zmiany nastroju

- euforia, depresja lub uczucie lęku

- halucynacje wzrokowe, słuchowe, smakowe, dotykowe

- dezorientacja w czasie i przestrzeni

- pozbawienie osobowości (rozdwojenie jaźni)

8. Typ lotnych rozpuszczalników (wziewnych)

Najczęściej przyjmowanie środki odurzające z grupy lotnych rozpuszczalników:

- węglowodory i ich chlorowcopochodne (np. benzen, toluen, czterochlorek węgla, trichloroetylen (TRI))

- alkohole (metylowy, etylowy)

- estry (octan amylu)

- etery (eter etylowy, eter winylowy)

- ketony (aceton)

- gazy (podtlenek azotu)

- nitraty (azotyn: amylu, butylu, propylu i izopropylu)

Lotne rozpuszczalniki działają pobudzająco (działanie krótkotrwale) i depresyjne na OUN.

Objawy wywołane przyjęciem lotnych rozpuszczalników:

- euforia z tendencja do fantazjowania

- uczucie dezorientacji w czasie i przestrzeni

- omamy wzrokowe podobne do marzeń sennych

- urojone uczucie siły i mocy

- zawroty głowy, mdłości

- halucynacje (trichloroetylen)

Podstawowe typy toksykomnii i ich charakterystyka

Typ toksykomanii	Zależność psychiczna	Zależność fizyczna	Tolerancja
Morfinowy	+++	+++	+++
Barbituranowo- alkoholowy	+++	++	++
Kokainowy	+++	-	-
Konopi indyjskich	++	+/-	++
Amfetaminowy	+++	+/-	++
Kat	+/-	-	+/-
Halucynogenów	+	-	+
Lotnych rozpuszczalinków	+/-	-	-

Halucygen	Źródło	Nazwy potoczne
Pochodne indoloalkiloaminy
Ergobazyna ,LSD / dietyloamid kwasu lizergowego/	Sporysz – forma przetrwalnikowa buławinki czerwonej	Kwas, Podróż, Acid, Lucy, Truskawka, Uśmiech, Złote słońce, Węzeł celtycki
Psylocyna	Grzyby z rodzaju psylocybe	Psylo, Śróbka, halucyny, halucynki
Psylocybina
DMT / dimetylotryptamina/	Nasiona Piptadenia peregrina	Podróż biznesowa
Harmina	Ziarna ruty stępowej	Lunch- time
Harmalina
Bufotenina	Skórki banana, muchomor czerwony
Pochodne fenyloetyloaminy
Meskalina	Płatki kaktusa meksykańskiego /Lophophora williamsi/ pejotl	Hoop, megi, Meskal, Sok, Soczek
Mirystycyna elemicyna	Gałka i kwiat muszkatałowy /Mirystica fragans/	Miristica, muscade
MDA /metylenodioksyamfetamina/		Narkotyk miłości, Harmony, love, Love pill
MDMA /metylenodioksymetamfetamina/		Ekstaza, Jabłko, Adam, Techna, Uśmiech, Gwiazda
MDEA /metylenodioksyetamfetamina/	Syntetyczne	Eva
STOP /dimetoksymetyloamfetamina/		Dom

Ekstazy (MDMA) - narkotyki dyskotek

Objawy po zażyciu:

- euforia

- przypływ energii

- uczucie silnej więzi z otoczeniem

- podniecenie i pobudzenie seksualne

Objawy przedawkowania:

- rozszerzenie źrenic

- przekrwienie naczynek krwionośnych na twarzy

- brak koordynacji ruchowej

- nadpobudliwość

- drgawki

- miana prześladowcza, depresja

Śmierć na dyskotece (zatrucie ostre UFO) > Ekstaza + stymulatory

-szybkie bicie serca,

-ból w klatce piersiowej,

-nudności, wymioty,

-zaburzenia pracy nerek,

-odwodnienie, zgon

Alkoholizm

- zespól uzależnienia alkoholowego, jest najczęstszą forma uzależnienia. W alkoholizmie występuje psychiczna i fizyczna potrzeba stałego przyjmowania alkoholu etylowego w różnych postaciach (wódka, wino, piwo, i inne napoje alkoholowe)

Alkoholizm Nałóg

Alkoholizm:

- zależność psychiczna i fizyczna

- ostre objawy abstynencji

- tolerancja

Toksyczne działanie alkoholu etylowego z punktu biochemii:

a) nagromadzenie (w czasie biotransformacji etanolu) zredukowanego NADH i jonów wodorowych w cytosolu komórek wątroby, oraz niemożliwość ich szybkiego utlenienia

b) "przeładowanie" nie tylko wątroby ale całego organizmu produktami przemiany alkoholu (aldehydem octowym i kwasem octowym)

c) zahamowanie glukoneogenezy oraz cyklu utleniania kwasów tłuszczowych

d) zamartwica komórek OUN

Toksyczny obraz alkoholizmu:

a) zaburzenia czynnościowe i patologiczne przewodu pokarmowego (nieżyty, wrzodu)

b) zmiany chorobowe wątroby (marskość i stłuszczenie)

c) zwiększenie dynamiki zmian miażdżycowych w całym organizmie

d) ogólne wyniszczenie organizmu

Objawy zatrucia Alkoholem

Rozwój zatrucia /upojenia zwykłego/ w zależności od poziomu alkoholu we krwi:

0,3-0,5 promila – upośledzenie koordynacji wzrokowo- ruchowej, nieznaczne zaburzenia równowagi oraz

euforia i obniżenie krytycyzmu

0,5-0,7 promila – zaburzenia sprawności ruchowej, osłabienie refleksu, nadmierna gadatliwość i

pobudliwość, a także obniżenie samokontroli oraz błędna ocena własnych możliwości,

które prowadzą do fałszywej oceny sytuacji

0,7-2,0 promila – zaburzenia równowagi, sprawności i koordynacji ruchowej, obniżenie progu bólu,

spadek sprawności intelektualnej / błędy w logicznym rozumowaniu, wadliwe

wyciąganie wniosków/, opóźnienie czasu reakcji, pobudzenie seksualne, wzrost

ciśnienia krwi oraz przyspieszenia akcji serca, obniżona tolerancja na innych, wyraźna

drażliwość, zachowania agresywne,

2,0-3,0 promila – zaburzenia mowy, wyraźne spowolnienie i zaburzenie równowagi / chód na szerokiej

podstawie, chwianie i przewracanie się/, wzmożona senność, znacznie obniżona

zdolność do kontroli własnych zachowań. W większości przypadków trudno jest mówić

o jakimkolwiek prawidłowym samodzielnym działaniu i wykonywaniu

skoordynowanych ruchów .

3,0-4,0 promila – spadek ciśnienia krwi, obniżenie ciepłoty ciała, zanik odruchów fizjologicznych oraz

głębokie zaburzenia świadomości prowadzące do śpiączki

powyżej 4 promili – głęboka śpiączka, zaburzenia czynności ośrodka naczynio-ruchowego i oddechowego, możliwość porażenia tych ośrodków przez alkohol. STAN ZAGROŻENIA ŻYCIA

NIKOTYNIZM

Nikotynizm - w dymie tytoniowym występuje ok. 5 tys. składników, które powstają w wyniku pirolizy i destylacji tytoniu oraz bibułki papierosowej w czasie palenia (600-1000 C)

Procesy te przebiegają w atmosferze bogatej w wodór, tlenek i ditlenek węgla, a ubogiej w tlen.

Dym tytoniowy:

1. Faza gazowa:

- HCN (cyjanki)

- CO

- aldehydy

- N-niotrozoaminy

- tlenki azotu

2. Faza stala:

- alkaloidy pirydynowe (nikotyna)

- wielopierścieniowe aminy aromatyczne

- N-niotrozoaminy

- związki fenolu

- metale ciężkie/ Sb, Ni, As, Cr, Cd, Mn/

Główny składnik dymu tytoniowego > nikotyna

20-60 mg nikotyny - dawka śmiertelna

1/5 papierosa - dawka śmiertelna dla dzieci

Zatrucie ostre nikotyna:

• nudności, wymioty,

• bóle głowy,

• zimne poty

• osłabienie dolnych kończyn,

• ślinotok,

• bóle brzucha, biegunka,

• wzrost, a następnie spadek ciśnienia krwi,

• drgawki

• zgon na skutek niewydolności krążenia i oddychania

Objawy zatrucia przewlekłego (nikotynizm):

- zwiększone ryzyko zapadalności na choroby nowotworowe: płuc, krtani - ok. 90% jamy ustnej, przełyku, żołądka, trzustki, nerek, szyjki macicy

- choroby układu krążenia - nasila proces miażdżycowy 30% zgonów jest główna przyczyna zapalenia zakrzepowego naczyń krwionośnych kończyn dolnych (choroba Buergera), udar mózgu

- oddechowy - nieżyt oskrzeli, rozedma płuc

- pokarmowego - choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zaburzenia perystaltyki jelit

- ciąża – zwiększa ryzyko poronień, martwych urodzeń, powikłań okołoporodowych, oraz wad rozwojowych

Aspekty toksykologiczne dopingu

Doping - podawanie osobom zdrowym i zażywanie przez osoby zdrowe substancji zewnątrzpochodnych lub fizjologicznych w jakiejkolwiek postaci, w nadmiernych dawkach lub niewłaściwymi drogami wyłącznie w celu sztucznego i nieuczciwego spotęgowania ich osiągnięć sportowych.

Preparaty używane w dopingu:

- narkotyki - kokaina, morfina, amfetamina i substancje pochodne

- alkaloidy - strychnina, efedryna

- leki - analgetyczne, pobudzające oddychanie, psychotoniczne, środki psychodyspeltyczne (halucynogenne)

Podział dopingu ze względu na aspekt farmakologiczny:

1. Doping krótkotrwały - stosowanie leku jednorazowo, bezpośrednio przed zawodami lub w trakcie ich trwania:

- amfetamina

- efedryna

- leki analeptyczne

2. Doping długotrwały - stosowane leku przez długi okres tygodnie a nawet miesiące:

- hormony anaboliczne, oraz leki o podobnych właściwościach i mechanizmie farmakologicznym

Leki stosowane w dopingu:

1. Leki, które wpływają na podstawowe procesy metaboliczne w organizmie: witaminy, sole mineralne, ATP, kwas asparaginowy, inhalacje tlenem - stosowane w dopingu długotrwałym i krótkotrwałym

2. Leki hormonalne oraz syntetyczne związki o podobnym mechanizmie działania - stosowane głownie w dopingu długotrwałym

3. Leki wpływające pobudzająco na układ krążenia i oddechowy (niketamid, kofeina, lobelina, prektamid (Micoren), glikozydy naparstnicy, leki rozkurczające naczynia włosowate - stosowane w dopingu krótkotrwałym

4. Leki psychotropowe:

- leki psychoanaleptyczne - amfetamina, pipradol (Metran), metylofenidan, ritalin

- leki anskjolityczne - pochodne benzodiazepiny (Elenium, Diazepam, Relanium, Oksazepam, Nitrazepam)

- narkotyczne leki przeciwbólowe

- leki psychodysleptyczne

- halucynogeny

5. Leki rożne - m.in. miejscowo znieczulające przeczyszczające, moczopędne oraz przetaczanie krwi. Należy do tej grupy zaliczyć również placebo, którego podanie uważa się za doping psychiczny.

Leki psychotropowe:

- amfetamina – znosi uczucie zmęczenia, poprawia samopoczucie oraz maskuje wystąpienei „reakcji alarmowych”, kiedy mechanizmy regulacyjno- obronne są na wyczerpaniu.

- efedryna – działa pobudzająco na OUN, stymulująco na ośrodek oddechowy i termoregulacyjny. Prowadzi do podniecenia psychoruchowego. Powoduje rozkurczenie oskrzeli, usuwa duszność wysiłkową lub opóźnia jej wystąpienie

Sterydy anaboliczne - środki dopingowe

Co oferują:

- sprawność fizyczna zwiększają umięśnienie

- zmniejszają odkładanie tkanki tłuszczowej

- poczucie męskości i sprawności

Sterydy anaboliczne:

- noretandrol

- metandienon

- atanazolol

- nandrolon

- trenbolan

Efekty uboczne stosowania:

- zaburzenia hormonalne

- uszkodzenie wątroby

- powstanie nowotworów

Charakterystyczne objawy stosowania:

- szybki wzrost mięsni i wagi

- zachowanie agresywne i wojownicze lub apatycznie depresyjne

- niemiły oddech

- większy trądzik na plecach, piersiach, oleista skora

- czerwone lub fioletowe plamy na skórze, nosie i ustach

- zwiększone ciśnienie krwi, krwawienia

Objawy abstynencji:

- spadek masy mięśniowej

- brak euforii

- agresywność

Testy na oznaczania narkotyków w moczu:

- Amfetaminy - wykrywa amfetaminę do 2-3 dni od momentu użycia

- Multi test - jednocześnie wykrywania morfinę, kokainę, THC

- Test do wykrywania THC (marihuana, haszysz) - wykrywa kanabinoidy i ich metabolity do 14 dni