Spis Treści:

1. Cytotoksyczność limfocytów Tc i komórek NK.
2. Apoptoza.
3. Komórki biorące udział w odpowiedzi immunologicznej + funkcje.

4. Etapy odopwiedzi immunologicznej.
5. Mechanizmy odporności nieswoistej.
6. Mechanizmy odporności swoistej.
7. Dojrzewanie Limfocytów T. Gdzie zachodzi, jak przebiega?
8. Budowa i funkcje MHC klasy I.
9. Budowa i funkcje MHC klasy II.
10. Nadwrażliwość.
11. Przeciwciała - budowa i podział.
12. Mechanizm tolerancji immunologicznej.
13. Szczepionki i rodzaje.
14. Regulacja Odopwiedzi Immunologicznej.
15. Układ Dopełniacza + funkcje i aktywacja.
16. Przeszczepy i odrzucenia przeszczepów.
17. Autoimmunizacja i choroby autoimmunizacyjne.
18. Róznice w systemach odporności kregowców i bezkręgowców.
19. Mechanizmy odporności przeciwbakteryjnej.
20. Antygen - definicja + rodzaje.
21. Aktywność limfocytów T.

1. Cytotoksyczność limfocytów Tc i komórek NK.

NK:

Wśród dużych ziarnistych limfocytów około 70% stanowią tzw komórki NK (ang. Natural Killer – naturalni zabójcy). Mają one wyjątkową zdolność do spontanicznej cytotoksyczności wobez komórek nowotworowych (ludzie z dużą aktywnościa komórek NK rzadziej choruja na raka). Cytotoksyczność komórek NK ujawnia się już w ciagu pierwszych minut kontaktu z komórkami nowotworowymi a w pełni rozwinięta jest po około 4h.

Komórki NK podobnie jak limfocyty Tc, zabijaja komórki nowotworowe, lecz również te zakażone przez bakterie lub wirusy wewnątrzkomórkowe. Limfocyty Tc powstają w wyniko odp. immunologicznej, a więc wymagają conajmniej kilku dni do swojego powstania, od momentu np. zakażenia bakteryjnego. Komórki NK natomiast są aktywne juz podczas pierwszego kontaktu z komórką docelową i wchodzą w skład pierwszej linii obrony.

Komórki NK mają równiez zdolność do cytotoksyczności zaleznej od przeciwciał. Cytotoksyczność komórkowa zalezna od przeciwciał (ADCC) jest zjawiskiem wykrywanym in vitro, który został opisany pierwsz raz w latach 60'. Do zabicia komórki docelowej w ADCC niezbedny jest jednoczesny udział przeciwciał i komórek efektorowych. Przeciwciała opłaszczają komórkę docelową warunkując swoistość reakcji, a komórki NK wiążąc końce fragmentów Fc tych przeciwciał, warunkują efekt cytotoksyczny - Następuje pobudzenie komórki NK. Komórka NK ulega degranulacji, czego wynikiem jest zabicie komórki docelowej. Wydzielone zostają perforyny (które w obecności wapnia tworzą kanały w błonie komórki, powodując jej lizę i umożliwiając dostanie się granzymów do komórek patogenów), granulizyny i granzymy (które powodują apoptozę komórek patogenów). Komórka ulega apoptozie. Dopełniacz nie jest potrzebny do zajścia ADCC, choć może go nasilać.

Tc:

Znane są dwa szlaki prowadzące do indukcji przez limfocyty Tc apoptozy w k. zakażonych:

0. Uwalnianie litycznych granuli zawierających perforyny i granzyny, które wnikają do k. docelowej

1. Interakcja cząsteczek FasL i Fas występujących odpowiednio na pow. Tc i pow. k. docelowej

Limfocyt po otrzymaniu sygnału ulega proliferacji i dzieli się na komórkę pamięci i komórkę efektorową. Gdy komórka efektorowa dotrze do antygenu:

- rozpoznaje antygen

- łączy się z komórką docelową (poprzez ligandy występujące na limfocycie i komórce docelowej);

- polaryzacja- ziarnistości w limf. cytotoksycznym grupują się w kierunku komórki docelowej;

- degranulacja - ziarnistości wydzielane na zewnątrz- uwalniają związki niszczące kom. docelową;

- ponadto limfocyt przekazuje sygnał apoptozy przez receptory;

-„śmiertelny cios”- komórka ulega apoptozie;

Limfocyt podlega następnie recyrkulacji – czas gdy jest on bezbronny (gdyż usunął z komórki broń) i nie ma możliwości zabicia kolejnej komórki; następuje synteza nowej broni.

Jest to cytotoksyczność innego typu niż w komórkach fagocytujących (makrofagach/monocytach i granulocytach).

Cytotoksycznoć komórkowa zależna od receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF oparta jest na interakcji ligandów wytwarzanych przez komóeki efektorowe ze swoistymi receptorami obecnymi na komórkach docelowych.
W przypadku limfocytów główną rolę w cytotoksyczności zalezej od cząsteczek nadrodziny TNF odgrywa FasL, reagujące z receptorem Fas.. Komórki cytotoksyczne zabijające komóeki docelowe za pomocą FasL, to głównie Tc CD4+. Mechanizm ten daje im główną możliwośc wywierania efektu cytotoksycznego. Tc zawierają preformowany FasL, który szybko ulega ekspresji na ich powierzchni po połączeniu TCR (receptor limf. T) z k. docelową. Związanie Fas na k. docelowej jest dodatkowym mechanizmem indukcji apoptozy. Następuje indukcja sygnału ( przekazanie go z limfocytu do komórki docelowej)i uwalnianie caspaz degradujących DNA.Komórki NK i limfocyty Tc CD8+ wykorzystują mechanizm wykorzystuja mechanizm zależy od FasL w znacznie mniejszym stopniu. Dotyczy to również cytotokstczności zaleznej od TRAIL, sugerowanej sugerowanej równiez w przypadku komórek NK.

2. Apoptoza.

Apoptoza – programowana śmierć komórki,

-proces czynny, aktywowany przez wiele genów

- wymaga nakładu energii

- zwykle obejmuje pojedyncze komórki

- odpowiada za precyzyjną liczbę i komórek

#zapewnia homeostazę tkankową

#usuwanie komórek uszkodzonych, nieprawidłowych, zainfekowanych, obciążonych mutacjami

- w procesie tym dochodzi do kondensacji chromatyny, degradacji DNA, komórka rozpada się na cząsteczki apoptotyczne rozpoznawane przez komórki fagocytujące.

Przebieg apoptozy:

- komórka odłącza się od innych

- jądro komórkowe obkurcza się a chromatyna ulega zagęszczeniu

-zagęszczona chromatyna przemieszcza się początkowo na obwód jądra (marginalizacja) a później wypełnia całe jądro

- utrata wody i elektrolitów

- postępująca fragmentacja DNA

- kondensacja materiału genetycznego

- przemieszczanie się cząsteczek fosfatydyloseryny z wewnętrznej do zewnętrznej warstwy błony komórkowej

- fragmentacja jądra komórkowego i cytoplazmy, powstanie tzw. ciałek apoptycznych

- dezintegracja mikrotubul

- zwiększona aktywność tkankowej transglutaminazy zapewnia tworzenie wiązań między białkami

Kaspazy – enzymy z grupy proteaz asparaginowych, rozszczepiają składniki komórkowe i prowadzą do apoptozy komórki. Prokaspazy wyst. nieaktywne w kom., dopiero po aktywacji zachodzą ich reakcje proteolityczne. Kaspazy efektorowe (3, 6 i 7) prowadzą degradację białek wewn. kom.; kaspazy inicjujące (8 i 9) inicjują kaspazy efektorowe. Składnikami kaspaz są: białka reg. metabolizm DNA i struktury komórkowe. Dwa szlaki kaspaz – zewn. i wewn.

3. Komórki biorące udział w odpowiedzi immunologicznej + funkcje.

Granulocyty:

-eozynofile – zdolne do fagocytozy i zabijania niektórych pasożytów z użyciem przeciwciał

- zabijające przede wszystkim pasożyty z użyciem przeciwciał

-neutrofile – zdolne do fagocytozy i zabijania mikroorganizmów

- podstawowa grupa leukocytów;

-60- 80% leukocytów,

- krótko żyją 2-3 dni;

- duże właściwości żerne;

- jedne z pierwszych docierają do miejsca zakażenia.

-bazofile, komórki tuczne – biorą udział w nadwrażliwości typu I (anafilaksji)

– między innymi uczestniczą w reakcjach nadwrażliwości (nieprawidłowa odpowiedź

immunologiczna)

Monocyty, makrofagi – zdolne do fagocytozy i zabicia mikroorganizmów oraz innych obcych komórek; wydzielają cytokiny

- makrofagi – rola w odporności i zapaleniu:

- zapalenie i gorączka

- selekcja mechanizmu aktywacji

- aktywacja limfocytów

- przebudowa tkanki

- uszkodzenie tkanki

- aktywność przeciwnowotworowa

- aktywność przeciwdrobnoustrojowa

- jednojądrzaste,

- krążą w krwi, a potem przenikają przez ścianki naczyń i osiadają w tkankach (jako makrofagi, lub komórki Kubfera w wątrobie) takich jak: węzły chłonne, nerki, wątroba, mikroglej mózgu;

- ich funkcja jest fagocytowanie antygenu a potem jego niszczenie;

- najważniejsza grupa komórek żernych;

- długo żyjąca.

Megakariocyty – wytwarzają trombocyty, które uczestniczą w krzepnięciu krwi i reakcjach zapalnych

Komórki dendrytyczne – prezentują antygeny limfocytom Th

Erytrocyty – poprzez receptor dla dopełniacza wiążą kompleksy immunologiczne i uczestniczą w ich usuwaniu

Limfocyty B – rozpoznają antygeny i wytwarzają przeciwciała

- Dojrzewające w szpiku kostnym,

- cechuje je silny rozwój ER,

- po rozpoznaniu antygenu dzielą się i różnicują się na komórki pamięci i plazmocyty produkujące przeciwciała (komórki efektorowe).

- By proliferować potrzebują sygnału od limfocytów Th.

Limfocyty T

- powstają w szpiku,

- wędrują do grasicy gdzie się edukują i potem nabywają zdolności do rozpoznania antygenów.

- Limfocyt dziewiczy to taki który nie miał jeszcze kontaktu z antygenem. Po kontakcie dzieli się i przekształca się w limfocyt cytotoksyczny i komórkę pamięci.

Limfocyty Tc

– zdolne do zabijania komórek docelowych

- rozpoznają antygeny (te prezentowane przez MHC) za pomocą receptora TCR (przy udziale CD8)

Limfocyty Treg. – hamują odpowiedź immunologiczną; wydzielają cytokiny

Limfocyty Th – wspomagają odpowiedź immunologiczną; wydzielają cytokiny

- za pomocą INF i IL-12 pobudzają Th1

- za pomocą IL-4 pobudzają Th2

- pomocnicze- ich produkty umożliwiają aktywację innych limfocytów.

Th1

- wspomaga odpowiedź komórkową

- wytwarzają cytokiny INF α, IL-2 (pobudzają Tc) INFϒ ( pobudza makrofagi

Th2

- wytwarzają IL-4, IL-5, IL-6 działające na limfocyty B -> ulegają różnicowaniu.

Komórki (Limf.) K - zdolne do cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.

Komórki NK

- zdolne do spontanicznego niszczenia komórek nowotworowych i zakażonych przez wirusy.

- komórkę docelową rozpoznają za pomocą receptora KIR, i receptora NK (nie zachodzi prezentacja antygenu za pomocą MHC)

Komórki APC

- prezentują antygen,

- są heterogenne – są to różne komórki np. komórki Langerhausa w skórze, komórki dendrytyczne węzłów chłonnych i śledziony, komórki splatające w grasicy.

4. Etapy odopwiedzi immunologicznej.

Etapy odpowiedzi immunologicznej:

0. Faza indukcji

Rozpoznanie antygenów przez limfocyty, proliferacja, różnicowanie w komórki efektorowe.

Antygen po wniknięciu do organizmu musi zostać przetworzony - łączy się z cząsteczkami MHC (głównego układu zgodności tkankowej) które biorą udział w prezentacji antygenu. MHC same są antygenami - nie mogą być zbyt silne by nie doprowadzić do niszczenia komórek własnych organizmu.

0. Faza efektorowa

Odpowiedz na antygen, uwolnienie przeciwciał przez limfocyty B, uwolnienie cytokin przez limfocytyT.

Zniszczenie antygenów może nastąpić po:

- neutralizacji – wiązanie się przeciwciał z patogenami wystarczające do ich eliminacji

- fagocytozy – wchłonięcie przez komórki żerne i zniszczenie antygenu

- reakcji cytotoksycznej i apoptozie – reakcje cytotoksyczne są skierowane przeciwko całym komórkom docelowym, które są zabijane; apoptoza zachodzi w wyniku przekazania sygnału samozniszczenia do komórki.

5. Mechanizmy odporności nieswoistej.

Mechanizmy nieswoiste rozwinęły się z reguły we wczesnej filogenezie, są mniej precyzyjne, ale za to reagują szybko, stanowiąc pierwszą linię obrony. Biorą w nich udział między innymi: komórki żerne, układ dopełniacza, lizozym, interferon, komórki zdolne do cytotoksyczności spontanicznej. Przy pierwotnym kontakcie z antygenem następuje odpowiedź o określonym charakterze, a przy następnym kontakcie będzie ona taka sama. Działa tak samo na wszystkie patogeny i nie ma zmiany w natężeniu mechanizmów ochronnych. np.

-skóra zabezpieczająca przed wniknięciem patogenu,

- łzy – zawierają lizozym - hydrolizuje peptydiglikan (szok osmotyczny i bakteria pęka)

Skóra	Rogowaciejący nabłonek, pot, łój	Bariera mechaniczna, niskie H (kwas mlekowy i kw. Tłuszczowy gruczołów) złuszczanie komórek uniemożliwia kolonizację
Drogi oddechowe	Rzęski, kaszel, kichanie, wydzieliny śluzowosurowicze	Wydalanie drobnoustrojów, przemywanie powierzchni
Przewód pokarmowy	Kwas solny, perystaltyka, złuszczanie nabłonka, fizjologiczna flora bakteryjna	Niskie pH, utrudnianie kolonizacji, wydzielanie bakteriocyn (np. koli cyn) i substancji przeciwgrzybicznych, konkurencja o habitat z patogenem
Krew, wydzieliny	Laktoferyna, transweryna, interferony, TNF lizozym	Wiązanie Fe niezbędnego do życia mikroorganizmów, indukowanie odporności immunologicznej, interferowanie z cyklem życiowym wirusów Rozkład bakterii w wyniku niszczenia wiązań między kw. N- acetylomuraminowym i Nacetyloglukozamina
Inne (działające na wszystkie wyżej wymienione)	Układ dopełniacza Białko C- reduktywne i inne ostrej fazy Komórki żerne, NK Lizozym (wydzielina z nosa, ślina, łzy)	Efekt cytotoksyczny, opsonizacja i fagocytoza, chemotaksja Aktywacja dopełniacza, opsonizacja i fagocytoza Fagocytoza, cytotoksyczne komórki Rozkład ścian bakterii, przemywanie powierzchni

Na każdym etapie odp. immunologicznej istnieje ścisła kooperacja i uzupełnianie się mechanizmów swoistych i nieswoistych.

6. Mechanizmy odporności swoistej.

Mechanizmy te są filogenetycznie młodsze od nieswoistych. Pełen rozwój w odpowiedzi immunologocznej wymaga upływu określonego czasu, ale zwracają sie precyzyjnie przeciw określonemu intruzowi. Należą tu przeciwciała wytwarzane przez limfocyty B oraz limfocyty T ze swoimi receptorami wiążącymi antygen. Są powolne, ale zanika to przy ponownym kontakcie z antygenem. Swoista odpowiedz wtórna rozwija się gwałtownie, jakby organizm nasz zapamiętał pierwszy kontakt z danym antygenem.

Mechanizmy odpowiedzi się różnią. Dopiero w jej ostatnim etapie patogen zostaje zniszczony przez systemy efektorowe:

- Neutralizacja- wiązanie się przeciwciała z patogenami co czasem już wystarczy do jego unieczynnienia.

- Fagocytoza- wchłanianie przez komórki żerne patogenu i zniszczenie.

- Reakcje cytotoksyczne- do komórki docelowej przyłącza się komórka cytotoksyczna.

- Droga apoptozy- każda komórka jest zaprogramowana do samozniszczenia; nie ulega ona mu bo jest wielokrotnie aktywowana, każda komórka ma na powierzchni receptory przez które można uruchomić mechanizm zagłady.

Mechanizm odpowiedzi jest uzależniony od: antygenu, jego natury i właściwości, drogi zakażenia.

Wyrózniamy 2 typy odpowiedz swoistej:

A. Humoralna:

W odpowiedzi tego rodzaju biorą udział wolne przeciwciała obecne we krwi, chłonce i w płynach tkankowych, a także te przeciwciala, które lokują cię na powierzchni komórek za pośrednictwem receptora dla fragmentu Fc jako tzw. przeciwciała cytofilne.

Poprzez:

*Immunoglobuliny (przeciwciała) sa obecne nie tylko w płynach tkankowych, ale także w wydzielinach śluzowo - surowiczych np dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego, a więc znajdują się też w "pierwszej linii obrony"/ W wyniku podania antygenu limfocyty B po kooperacji z limfocytami T ulegają aktywacji i poliferacji. Powstają komórki intensywnie wytwarzające i wydzielające przeciwciała, stanowiących nawet do 90% syntesowanych przez nie białek. Komórki te nadal moga sie dzialić, a koncowym etapem ich różnicowania są komórki plazmatyczne, czyli plazmocyty.

* Fagocytowanie.

* Uruchamianie układu dopełniacza którego składniki wbudowują się w błonę komórkową komórki docelowej i doprowadzają do jej lizy,

* Mechanizm ADCC – cytotoksyczność, kompleks z przeciwciałami rozpoznawany przez różne komórki fagocytujące, które ulegają następnie degranulacji i uwalniają ziarna z czynnikami zabijającymi komórkę docelową,

* Przyłączanie do kom. docelowej.

B. Komórkowa

W tej odpowiedzi z antygenem reaguja bezpośrednio komórki - limfocyty T. W interreakcji z antygenem swoistym wydzielają one cytokiny, które między innymi wciągają do odpowiedzi immunologicznej także makrofagi i granulocyty. Podanie lokalne odpowiedniego antygenu wywołuje odpowiedz tego tylu i powoduje naciekanie przez komórki miejsca podania antygenu dopiero o około 24 godzinach. Dlatego odpowiedź komórkową określa się czasami mianem odpowiedzi późnej. Poza odp. późną w której pierwszorzedne znaczenie mają limfocyty pomocnicze T i uwalniane przez nie cytokiny, drugim waznym składnikiem drugim ważnym składnikiem odpowiedzi komórkowej jest efekt cytotoksyczny limfocytu T.

Najczęściej określony antygen wywołuje jednoczesnie odpowiedz typu komórkowego oraz humoralnego, a która z tych odpowiedzi przeważa, zalezy nie tylko od jego rodzaju, ale także od postaci w jakiej go uzyjemy, a także od sposobu i drogi uczulenia.

Na każdym etapie odp. immunologicznej istnieje ścisła kooperacja i uzupełnianie się mechanizmów swoistych i nieswoistych.

7. Dojrzewanie Limfocytów T. Gdzie zachodzi, jak przebiega?

Komórki prekursorowe T wywodzą się z komórek macierzystych szpiku kostnego - przeciągane do grasicy na drodze chemotaksji. Grasica to narząd w którym dochodzi do djrzewania limfocytów T. Powstaje ona w dość wczesnym etapie życia płodowego. Nadal nie znamy fenotypu komórek zasiedlających grasicę, będących prekursorami limfocytów T.

Proces dojrzewania limfocytów można w uproszczeniu podzielić na 2 fazy:

a) fazę wczesną w trakcie której dojrzewające komórki nie mają TCR;

b) fazę późną, w której tymocyty maja pełna ekspresję receptorów rozpoznających antygen.

Faza wczesna rozpoczyna się od powstania komórek progenitorowych juz w obrębie szpiku kostnego i obejmuje zasiedlenie grasicy, ekspansję komórek zasiedlających, ukierunkowanie rozwoju w stronę wczesnych tymocytów, rearanżację genów TCR gamma, alfa i beta, selekcję beta, wyłączenie alleliczne i izotopowe i wreszcie podjęcie decyzji rozwojowej w kierunku linni alfa|beta lub gamma|sigma.

W fazie póżnej lomfocyty poddane są selekcji pozytywnej i negatywnej. W zalezności od ekspresji TCR/CD3 oraz cząsteczek CD4 i CD8 dojrzewające tymocyty są zwykle dzielone na 4 populacje komórek, odpowiadające kolejnym etapom ich dojrzewania.
* tymocyty potrójne ujemne (CD4- CD8- TCR-)
* tymocyty podwójne dodatnie (CD4+ CD8+)
* tymocyty CD4+ lub CD8+
* dojrzałe limfocyty

Istnieją co najmniej 2 rodzaje komórek zasiedlających grasicę. Jedne z nich są prekursorami tymocytów. Natomiast drugie nie są całkowicie ukierunkowane do tworzenia limfocytów T. Określane są jako wspólne komórki progenitorowe limfopoezy - moga z nich równiez powstac limfocyty B, komórki NK oraz komórki dendrytyczne.

8. Budowa i funkcje MHC klasy I.

Cząsteczki MHC klasy pierwszej występuje na powierzchni wszystkich komórek jądrzastych, a w niewielkich ilościach również na erytrocytach. Antygeny przez nie prezentowane najczęściej składają się z 8-10 aminokwasów i obydwoma końcami tkwią w rowku utworzonym przez czasteczke MHC. Największe znaczenie funkcjonalne ma własnie rzeczony rowek, w obrębie którego umieszczany jest prezentowany antygen. MHC klasy I pełnią funkcję obronną przeciw takim patogenom, jak wirusy, które namnażają się we wnętrzu komórki gospodarza. Każda komórka zawiera proteasomy, które rozcinają białka wewnątrzkomórkowe na mniejsze fragmenty. Te właśnie fragmenty są umieszczane w rowku białek MHC klasy I. Z kolei limfocyty Tc rozpoznają rowek razem z umieszczonym w nim peptydem. Tutaj może zajść dwojaka reakcja:

a) jeśli komórka jest "zdrowa", to nic się nie stanie, gdyż limfocyt T nie stwierdzi obecności obcego białka na powierzchni komórki.

b) jeśli komórka zawiera patogen, jego białka będą cięte przez proteasom i umieszczone na białku MHC klasy I; limfocyt T rozpozna taki obcy peptyd, po czym zabije zakażoną komórkę razem z patogenem.

Cżateczki MHC kl I są zbudowane z 2 łańcuchów lekkiego i ciężkiego połączonych ze soba niekowalencyjnie.

Łańcuch lekki: beta2-mikroglobulina, o masie 12 kDa, zawiera 100 aminokwasów i jest u człowieka identyczny we wszystkich cząsteczkach MHC klasy I. Kodujący ją gen leży poza kompleksem genów MGC, np. u ludzi w chromosomie 15.

Łańcuch ciężki (alfa) ma masę 40 do 45 kDa budują go:
* N-końcowy fragment zewnątrzkomórkowy (około 80% długości łańcucha)
* krótki fragment hydrofobowy (około 20 aminokwasów) przechodzącego przez błonę komórkową
* krótki fragment hydrofilowy (20-40 AA) wewnątrzkomórkowy (w cytoplaźmie)

9. Budowa i funkcje MHC klasy II.

Czasteczki MHC klasy II sa zbudowane z dwóch łańcuchów, alfa i beta, połączonych ze sobą niekowalencyjnym wiazaniem. Łańcuchy te maja podobna budowę. Łańcuch alfa o masie 33 kDa, a beta około 29 kDa. Część zewnątrzkomórkowa (N-koncowa) jest zbudowana w obydwuch łańcuchach z 2 domen. Krótki odcinek śródbłonowy ma 23, a odcinek wewnątrzkomórkowy 8-15 aminokwasów. Domeny zewnętrzne alfa1 i beta1 obydwóch łancuchów tworza rowek podobny do tego, który tworzą domeny alfa1 i alfa2 łancucha ciężkiego MHC klasy I. Dno tworzy 8 przeciwbierznie ułożonych pasem beta, a jego brzegi utworzone są przez 2 helisy alfa. W rowku można wyróżnić 6 kieszonek, w których lokuja się łańcuchy boczne aminokwasów prezentowanych przez cząsteczkę MHC klasy II antygenów. Antygeny prezentowane przez czasteczkę MHC klasy II składają się z kilkunastu do kilkudziesięciu aminokwasów.
Cząsteczko MHC klasy II mają zdolność do łączenia się ze sobą tworząc tzw. superdimer.

Komórki prezentujące antygen, na powierzchni których znajdują się MHC klasy II, wyłapują z otaczającego je środowiska różne substancje, które, po wchłonięciu, są w endosomach cięte na fragmenty, umieszczane później na cząsteczkach MHC klasy II. Takie kompleksy antygen-MHC są rozpoznawane przez limfocyty Th. Jeśli dany peptyd zostanie rozpoznany jako obcy, to dochodzi do aktywacji limfocytu Th, który może wpływać na różne procesy odpornościowe, pobudzając np. limfocyty B, które rozpoznają antygen, z którego pochodzi prezentowany peptyd. W ten sposób cząsteczki MHC klasy II uczestniczą w rozwoju swoistej odpowiedzi odpornościowej.

10. Nadwrażliwość.

Nadwrażliwość – stan nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej prowadzący do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowującej proces chorobotwórczy

Nadwrażliwość wczesna (anafilaktyczna) – typ I:

Reakcja typu I jest wynikiem pobudzenia przez alergen komórek tucznych uczulonych IgE

W chorobach alergicznych występuje wzrost poziomów IgE

Produkcja IgE jest pod kontrolą limfocytów Th2

Supresja produkcji IgE zależy od limfocytów Th1 a zwłaszcza IFN-gamma

mechanizm pierwotny: Wiązanie antygenu z IgE na powierzchni mastocytów i bazofilów

mechanizm wtórny: Uwolnienie mediatorów: histamina, leukotrieny

efekty: Skurcz m. gładkich, wzrost przepuszcz. naczyń krwionośnych, wzmożone wydzielanie śluzu

Choroba: astma oskrzelowa, katar sienny, pokrzywki skóry, alergie, wstrząs anafilaktyczny

Mechanizm reakcji typu I:

- komórki tuczne wiążą IgE poprzez receptor Fc

- w kontakcie z alergenem IgE ulega ‘mostkowaniu’ -> prowadzi to do de granulacji i wydzieleniu mediatorów -> te wywołują reakcję alergiczną

Nadwrażliwość typu II (cytotoksyczny):

Przeciwciało skierowane jest przeciwko antygenowi obecnemu na własnej/obcej komórce lub błonie podstawnej

Mechanizm uszkodzenia: cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC) i aktywacja dopełniacza

Przeciwciała należą do klasy IgG i IgM

m.pierwotny: Reakcja przeciwciał z antygenami na powierzchni kom.

m.wtórny: Aktywacja układu dopełniacza, opsonizacja, reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał

efekty:Liza komórki, Stymulacja funkcji receptora, Utrata funkcji receptora

Choroba: choroba hemolityczna noworodka, choroba Gravesa Basedowa, odczyny potransfuzyjne, anemie hemolityczne, małopłytkowości

Mechanizm reakcji typu II:

- przeciwciało skierowane przeciwko antygenowi – ten znajduje się na własnej komórce (docelowa) lub na komórkach obcych (np. przetłoczone krwinki czerwone)

- prowadzi to do cytotoksyczności limfocytów K lub lizy wywołanej przez C dopełniacza

Nadwrażliwość typu III (kompleksów immunologicznych):

Reakcja typu III jest wynikiem odkładania się kompleksów immunologicznych (IC) w tkankach

Kompleksów indukuje proces zapalny

Stymulacja granulocytów i makrofagów indukuje uwalniania cytokin prozapalnych (TNF-alfa, IL-1, IL-6)

Interakcje IC z bazofilami i płytkami krwi (przez receptory Fc) prowadzą do uwalniania amin naczynioruchowych.

m.pierwotny: Pozakomórkowe tworzenie kompleksów immunologicznych

-naczyń krwionośnych

-tkanki

m.wtórny: Aktywność układu dopełniacza

Chemotaksja i aktywność leukocytów

Uwalnianie enzymów i toksycznych pochodnych tlenu

efekty: Niszczenie komórek, uszkodzenie naczyń włosowatych, zwiększona przepuszczalność naczyń

Choroba: choroba anty GMB kłębkowe zapalenie nerek, płuco rolnika, liszaj układowy, choroba posurowicza.

Mechanizm reakcji typu III:

- kompleksy immunologiczne odkładają się w tkankach

- dochodzi do aktywacji C i napływu neutrofilów -> uszkodzenie tych tkanek, zapalenie

Nadwrażliwość typu nadwrażliwości opóźnionej IV (komórkowa):

Trzy odmiany: kontaktowa, tuberkulinowa i ziarniniakowa

Źródłem nacieków komórkowych w skórze są cytokiny produkowane przez limfocyty T, komórki Langerhansa i keratynocyty

Utrzymywanie się antygenu prowadzi do różnicowania się makrofagów w komórki nabłonkowate i ich fuzji w komórki olbrzymie

Tworzenie ziarniniaków jest wynikiem aktywacji makrofagów przez limfocyty T i jest zależne od TNF.

m.pierwotny: Restrykcja MHC, interakcja limfocytów T z antygenem

m.wtórny: Uwolnienie limfokin, aktywacja innych leukocytów, makrofagów, komórek NK, udział w reakcji fibroblastów i komórek śródbłonka

efekty:Stwardnienie, wzrost przepuszczalności naczyń, odkładanie włóknika, uszkodzenie naczyń włosowatych, martwica, tworzenie ziarnin, włókniny

Choroba: Reakcja tuberkulinowa, trąd gazowy

Mechanizm reakcji typu IV:

- uczulone uprzednio limfocyty T, przy kolejnym kontakcie z antygenem uwalniają limfokiny -> powodują zapalenie, pobudzają i przyciągają makrofagi – te uwalniają mediatory zapalenia.

11. Przeciwciała - budowa i podział.

Immunoglobuliny (przeciwciał oprócz IgD) są obecne nie tylko w płynach tkankowych, ale także w wydzielinach śluzowo - surowiczych np dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego, a więc znajdują się też w "pierwszej linii obrony"/ W wyniku podania antygenu limfocyty B po kooperacji z limfocytami T ulegają aktywacji i poliferacji. Powstają komórki intensywnie wytwarzające i wydzielające przeciwciała, stanowiących nawet do 90% syntesowanych przez nie białek. Komórki te nadal moga sie dzialić, a koncowym etapem ich różnicowania są komórki plazmatyczne, czyli plazmocyty. Są skierowane bezpośrednio na antygen, występują tylko u kręgowców.
Wyróżniamy:

- monomery – IgG, IgE, IgA w surowicy

- dimery – IgA wydzielnicze

- pentametry – IgM

Budowa:

Składają sie z 2 łańcuchów ciężkich – połączonych mostkami dwusiarczkowymi (2-11); decydują o przynależności do klas. Oraz 2 łańcuchów lekkich.
Ponad to immunoglobulinę można podzielić na dwa fragmenty:

- Fab

- dzieli się na typ kappa i typ lambda

- odcinek V to część zmienna – dzięki temu Ig są zdolne do rozpoznawania różnych antygenów; kodowane przez geny Jh, D, Vh (w łańcuchu ciężkim), Jl,Vl (w łańcuchu lekkim)

PARATOP – fragment części zmiennej, w obu ramionach Fab (-> jedna Ig może połączyć się z dwoma epitopami=monomer itd.) , miejsce wiązania epitopu;

- odcinek C – część stała

- rozpoznaje i łączy cząsteczkę przeciwciała z antygenem

- Fc

– część terminalna

- zakotwicza Ig w błonie jeśli jest receptorem

- w zależności od klasy

- różnice budowy łańcuchów ciężkich w tej części warunkują przynależność do klasy:
IgA

- wytwarzane w największej ilości w błonie śluzowej i wydalane z wydzielinami śluzowo-surowiczymi;

- główny element obrony błon śluzowych i surowiczych przed mikroorganizmami i wirusami;

- w surowicy mają formę monomerów, a w wydzielinach dimerów;

- obecne w pocie, łzach, mleku matki, wydzielinach dróg oddechowych i moczowych, wydzieliny gruczołów pokarmowych

IgE

Receptorowe - wbudowują się do komórek tucznych i bazofilów (powodują ich degranulację) – z komórek tych uwalniane są mediatory jeśli IgE zwiąże antygeny pochodzenia pasożytniczego (?)

- brak regionu zawiasowego

- mogą prowadzić do nadwrażliwości typu 1 (anafilaksji)
IgG
- 4 podklasy w zależności od zróżnicowania łańcucha gamma

- są przekazywane przez lożysko -> warunkują bezpośrednio po urodzeniu odporność noworodków

- # walka z mikroorganizmami wnikającymi do tkanek

- obecna w surowicy w największym stężeniu

- IgG4 – związane z mikroorganizmami wnikającymi do organizmu.

- podklasy IgG wytwarzane podczas stymulacji antygenem

IgM

- pentamer

- pierwsze przeciwciała syntetyzowane w rozwoju osobniczym

- syntetyzowane w początkowej fazie odpowiedzi pierwotnej swoistej

- mają małe powinowactwo do antygenu, ale 10 fragmentów Fab (10 paratopów) powoduje, że mają dużą zachłanność

# receptory dla limfocytów B

Immunotoksyny

# usuwanie komórek białaczkowych ze szpiku autogenicznego przed przeszczepieniem

# leczenie nowotworów:

- dopęcherzowo przeciw rakowi pęcherza

- dootrzewnowo przeciw rakowi jajnika

- podoponowo w zapaleniu opon na tle rozsiewu komórek nowotworowych

- systemowo, np. w białaczce, chłoniaku, raka sutka, raku okrężnicy, raku płuc i czerniaku

12. Mechanizm tolerancji immunologicznej.

Zapobiega reakcji na własne tkanki poprzez:

0. delecja klonalna – zachodzi w przypadku limfocytów B w szpiku podczas edukacji i jeszcze w większym stopniu po jego opuszczeniu, oraz lifocytów T głównie w grasicy. Te limfocyty, które rozpoznają własne antygeny ustrojowe ulegają silnemu wzbudzeniu i apoptozie. Jest to pierwszy podstawowy mechanizm tolerancji immunologicznej.

1. redagowanie receptora i umożliwienie autoreaktywnym limfocytom zmianę swoistości receptorów rozpoznających antygen (TCR,BCR)

2. anergia – zachodzi głównie w odniesieniu do limfocytów T po opuszczeniu przez nie grasicy, w sytuacji gdy rozpoznały one antygen, ale nie otrzymywały sygnału dodatkowego (kostymulacji); IL2 wymagana do proliferacji komórki bez niej limfocyt nie uczestniczy w reakcji;

3. ignorancja – zachodzi gdy, ilość antygenu zbyt mała by można zainicjować odpowiedź limfocytu – musi on wielokrotnie (8 tys. razy) przyłączyć się do swoich receptorów antygen.

4. sekwestracja – ukrycie antygenu, uniemożliwienie limfocytom dotarcia do antygenu. Trudność ta może mieć charakter:

- anatomiczny – trudność dostępu, bariery

- molekularny – trudność prezentacji antygenu,

W pewnych stanach jak np.: silne zakażenie może dojść do ujawnienia epitopów i rozwój procesu o charakterze autoimmunizacyjnym.

- Aktywna supresja – dokonywana przez limfocyty T lub przeciwciała; związana z wydzielaniem cytokin przez limfocyty T hamujące odpowiedź immunologiczną lub wytworzenie przeciwciał – antyidiotypowych i antyimmunoglobulin

Czynniki zaburzające stan tolerancji:

- genetyczne;

-zależne od infekcji;

- o charakterze hormonalnym;

- autoimmunologiczne;

13. Szczepionki i rodzaje.

Szczepionka – produkt pochodzenia biologicznego zawierający żywe o osłabionej zjadliwości lub zabite drobnoustroje chorobotwórcze lub fragmenty ich struktury lub metabolity zdolne do indukcji odpowiedzi immunologicznej warunkującej powstanie trwałej odporności bez wywoływania działań toksycznych

Typy szczepionek:

0. Nowej generacji – zawiera żywe atentowane patogeny zmodyfikowane genetycznie

- żywe ateutowane, zawierają zmodyfikowane patogeny

- podjednostkowe danego patogenu na nośniku, np. antygen Heamophilus influenzae na difosforybozylofosforanie

- z DNA

- zmodyfikowane rośliny (są niestabilne antygenowo, dawki trudne w kontroli)

0. Klasyczne

- anatoksyny – toksyny pozbawione zjadliwości, ale mają zachowane właściwości antygenów, np. szczepionka przeciw błonicy, tężcowi

- zabite – wywołują odporność krótkotrwała, zwykle poprzez odporność humoralną, np. szczepionka na krztusiec

- żywe atenuowane – ryzykowen, bo forma atenuowana może przejść w pełni wirulentną

- żywe o pełnej wirulencji. Jedyna do dziś stosowana szczepionka przeciw ospie prawdziwej, zawiera wirusa krowianki

0. Szczepionki skojarzone – zawierają antygeny, które uodparniają przed wieloma chorobami, np. przeciw błonnicy, tężcowi i krztuścowi Di-Per-Te

Minusem jest fakt, ze jednoczesne podawanie kilku antygenów może wywołać ich wzajemne oddziaływanie.

0. Szczepionki poliwalentne – zawierają kilka serotypów tego samego gatunku drobnoustroju, np. szczepionka przeciwko grypie

0. Szczepionki monowalentne – zawiera jeden gatunek drobnoustroju albo jeden typ antygenu

0. Szczepionka wektorowa - wektorem szczepionkowym jest atentowany drobnoustrój, w którego genom wprowadzono gen innego drobnoustroju. Po wprowadzeniu do organizmu wektor ulega namnożeniu i prezentuje białko kodowane przez ten gen komórkom immunokompetentnym. Jeśli wektor jest rozpoznawany przez układ odpornościowy pojawią się przeciwciała uniemożliwiające jego namnożenie. Jako wektory szczepionkowe można wykorzystać np.: Herpes, Picorna, Flavi wirusy, czy bakterie takie jak: prątek bydlęcy gruźlicy, szczepy Listeria monogynes czy Salmonella typhi. Szczególnym zainteresowaniem cieszy się wirus krowianki ze względu na duży genom pozwalając wprowadzić nawet kilka genów kodujących białka różnych drobnoustrojów, łatwość atentacji replikacja w cytoplazmie bez włączania DNA do genomu gospodarza- problemem jest jednak jego resztkowa zjadliwość.

0. Szczepionka DNA

- gen wprowadzony do wektora plazmidowego zawierającego promotor eukariotyczny , po podaniu plazmidu penetruje do jądra komórkowego, ekspresja;

- Białka wytwarzane na jego bazie wychwytywane są przez komórki prezentujące, antygeny powielają się w błonie komórkowej w połączeniu z MHC klasy I i II i stymulując limfocyty cytotoksyczne;

0. Szczepionki antyidiotypowe
   Wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych do wytworzenia przeciwciał antyidiotypowych. Jeśli idiotyp zostanie odpowiednio dobrany to przeciwciało antyidiotypowe zastępuje naturalny antygen stymulując powstanie odpowiedzi immunologicznej. W ten sposób produkuje się szczepionki przeciw antygenom nie dostępnym na powierzchni komórki np.: endotoksynom uwalnianym z komórek po zakażeniu. Zaletami takich szczepień jest łatwość produkcji i brak ich toksyczności. Ograniczeniem jest mała immunogenność ido typów. U ludzi stosowane na razie tylko w odniesieniu do antygenów nowotworowych.

14. Regulacja Odopwiedzi Immunologicznej.

Czynniki odgrywające rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej:

-rodzaj i dawka antygenu, sposób podania;

-genetyczne tło – funkcje układu odpornościowego osoby odp. na bodziec;

-przeciwciała;

-komórki prezentujące antygen;

-komórki wytwarzające czynniki supresyjne;

-regulacja neurohormonalna;

Regulacja przez antygen odbywa się wskutek jego dawki, drogi podania, rodzaju antygenu

- antygeny polisacharydowe indukują odpowiedz humoralną z IgE

- organizmy patogeny zewnętrzne indukują odpowiedz humoralną

- patogeny wewnątrzkomórkowe indukują odpowiedz komórkową

- Bardzo duże dawki antygenu mogą indukować tolerancję limfocytów B i T, zaś małe dawki pozwalają na prześlizgiwanie się co prowadzi do zmian patologicznych, bo nie zostały rozpoznane

- antygen może być nieadekwatnie rozpoznany i nie wywołać odpowiedzi immunologicznej, bo limfocyty T nie mają dobrze wykształconych receptorów TCR

- na rodzaj odpowiedzi immunologicznej ma wpływ rodzaj komórki prezentujących antygeny i cytokiny

Cytokiny

- Regulacja odpowiedzi immunologicznej, koordynacja jej i kooperacja komórek uczestniczących;

-By doszło do odpowiedzi musi pojawić się sygnał w postaci cytokininy,

- Funkcja limfocytów Th pomocniczych; Interleukiny 2,4,5,6 , 10 i INF (aktywacja proliferacji (4,2,5), różnicowania (10, Inf ?), wspomaganie odpowiedź immunolgicznej (5,6)

-Odpowiedź typu komórkowego – najważniejsza rola limfocytów Th1napływających do miejsc wtargnięcia patogenu i wydzielających m.in. interferon aktywujący makrofagi, pobudzając komórki żerne do fagocytozy;

- By odpowiedź nie była zbyt silna regulatorowe limfocyty wytwarzają czynniki supresyjne, a jeszcze inne wytwarzają kontrsupresyjne by odpowiedź była silniejsza

Regulacja idoitypowa i przez antyimmunoglobuliny:

- Przeciwciała antyidiotypowe – regulacja w kierunku obniżenia aktywności układu immunologicznego.

-przeciwciała mogą powstać też w obrębie jednego organizmu: przeciwciała antyidiotypowe i czynniki reumatoidalne

- supresja immunoglobulin w układzie krążenia i receptorów immunologicznych gdy przeciwciało zostaje do nich przyłączony i nie zachodzi odpowiedz immunologiczna (bo w to miejsce na limfocytach powinien być przyłączony antygen

0. wiązanie krzyżowe – gdy wykrywany jest epitop przez antygen i przez receptor immunoglobuliny jednocześnie

Przeciwciała antyidiotypowe – konformacja FAB ma taką konformację, że blokuje odpowiedz immunologiczną, bo przyłączane są przeciwciała antyidiotypowe do przeciwciała.

15. Układ Dopełniacza + funkcje i aktywacja.

Składniki dopełniacza – miejsce syntezy:

- C1q – monocyty/makrofagi, fibroblasty, płuco, astrocyty

- C1r/s – monocyty/makrofagi, fibroblasty, maziówka, astrocyty

- C2 – wątroba, śledziona, szpik, płuc, monocyty/makrofagi, fibroblasty

- C3 – wątroba, monocyty/makrofagi, skóra, płuco, astrocyty, tkanka tłuszczowa

- C4 – wątroba, śledziona, monocyty/makrofagi, fibroblasty

- C5 – makrofagi

- C6 – wątroba

- C8 – wątroba, jelito, nerka, śledziona, płuca

- C9 – wątroba

- czynnik B – monocyty/makrofagi, wątroba, fibroblasty, enterocyty, tkanka tłuszczowa, skóra, astrocyty

- czynnik D – tkanka tłuszczowa, monocyty/makrofagi, maziówka

- czynnik I – wątroba, monocyty/makrofagi, komórki śródbłonka, maziówka

- czynnik H – wątroba, monocyty/makrofagi, komórki śródbłonka, skóra

- properdyna – monocyty/makrofagi

Składniki dopełniacza (wydzielane są do płynów ustrojowych; aktywowane w sposób kaskadowy) i ich funkcja:

0. Obrona przeciwzakaźna:

1. C3, C4 # opsonizacja

2. C5a, C3a, C4a # chemotaksja i aktywności leukocytów

3. C5b-9 # zabijanie komórek bakteryjnych i jądrzastych zakażonych

4. Współpraca odpowiedzi swoistej z nieswoistą:

5. C3b, C4b #wzmaganie odpowiedzi humoralnej (gdy C3b i C4b połączone kompleksem antygen-przeciwciało wiązane przez receptory CR2 na limfocytach B),

# rozwój pamięci immunologicznej (gdy tworzą kompleks antygen-przeciwciało wiązane przez receptory CR2 i CR3 na komórkach dendrytycznych grudek)

0. usuwanie zbędnych produktów

1. Ciq i fragmenty składników C3 i C4 # usuwanie komórek apoptycznych i kompleksów immunologicznych

Funkcja układu dopełniacza:

- opłaszczająca (opsonizacyjna) – umożliwia rozpoznanie przez kom. fagocytujące antygenu;

- chemotaktyczna – przyciąga komórki uczestniczące w odpowiedzi immunologicznej do miejsca wniknięcia patogenu;

- zwiększenie przepływu krwi; zwiększenie przepuszczalności kapilar;

- bezpośrednie uszkodzenie błon bakterii G(-) i osłon wirusów.

- obrona przeciwzapalna,

- współpraca odpowiedzi nieswoistej ze swoistą

- usuwanie zbędnych produktów
Czynniki aktywujące dopełniacz:

Droga klasyczna – Kompleksy zawierające IgM, IgG1, IgG2, IgG3. przeciwciało łączy się z epitopem antygenu, to powoduje zmianę konformacji łańcucha Fc i w rezultacie aktywację układu dopełniacza. Umożliwia to przyłączenie C1 q . Po przyłączeniu zmienia się konformacja cząsteczki C1q -> możliwość przyłączenia C1r -> zmiana konformacji C1r -> przyłącza się C1s -> dalej przyłączane kolejne składniki C2+C4 (wcześniej enzymatycznie rozłożone na podjednostki C4b, C2b) -> powstaje C 4b 2a ->kolejne C3b, C5b, C6, C7, C8, C9

Od 5b kompleks zaczyna być wbudowywany w błonę.

Droga alternatywna - Kompleksy zawierające IgG, IgA, IgE (mniej efektywne niż na drodze klasycznej) – C3 – wiązanie tioestrowe jest hydrolizowane -> powstaje kompleks C3i[C3(H2O)] – ten łączy się z czynnikiem B w obecności jonów magnezu -> powstaje C3iB -> w wyniku działania czynnika D dochodzi do rozkładu B -> powstaje konwertaza C3 w fazie płynnej, która może bezpośrednio rozdzielić C3 na C3a i C3b

Losy C3b takie same jak w drodze klasycznej.

Droga lektynowa – inicjowana jest przez białko wiążące mannozę MBL – aktywuje dopełniacz dzięki receptorom dla tego białka na makrofagach ułatwiając fagocytozę opłaszczonych mikroorganizmów. Po związaniu węglowodanów połączone z MBL proteazy rozkładają C4, C2, C3.

16. Przeszczepy i odrzucenia przeszczepów.

Rodzaje:

0. Autologiczny (autogeniczny) – dawcą i biorcą jest ten sam osobnik

1. Izogeniczny (syngeniczny) – między identycznymi osobnikami tego samego gatunku, np. bliźnięta monozygotyczne

2. Allogeniczny – między osobnikami tego samego gatunku, ale genetycznie różnymi

3. Ksenogeniczny – między osobnikami odmiennych gatunków

Typy niewydolności przeszczepów:

a) Odrzucanie nadostre - rozwija się po kilku inutach od przeszczepu i nieuchronnie prowadzi do jego odrzucenia. Jest to związane z obecnością w krążeniu biorcy przeciwciał reagujących z antygenem komórek sródbłonka dawcy. Najczęstrzą przyczyną jest reakcja przeciwciała z cząsteczką MHC, antygenom układu AB0. Patogeneza jest związana z uszkodzeniem śródbłonka i utratą jego włąsciwości biologicznych. Toksyczne działanie wobec śródbłonka:
* składniki dopełniacza
* czynnik aktywujący płytki PAF
* czynniki lizosomowe uwolnione z płytek i granulocytów.

b) Odrzucanie ostre przyspieszone - wywołuje je obecność w osoczu performowanych przeciwciał przeciwko antygenom dawcy, występują w niskim stężeniu, niewykrywalne w rutynowych testach cytotoksyczności po 24h od zabiegu i prowadzi do niewydolności przeszczepu w czasie od 1 - 6 miesięcy.

Przebieg podobny do odrzucenia nadostrego, ale odbywa się w tętnicach. Występuje tu martwica włókninowa błony środkowej tętnic oraz złogi włóknika i płytek w swietle naczynia.

Obrzęk tkanki śródmiąższowej, wylewy, ogniska martwicy i nacieki z komórek jądrzastych.

c) Odrzucanie ostre - kilka dni do kilku miesięcy od zabiegu. Główna cecha to nacieki na narząd przeszczepiony, w których przeważają komórki jądrzaste(limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach stąd tez inne nazwa - odrzucenie śródmiąższowe.
Zmiany obejmują tetnice i tętniczki i mogą odwarstwiać śródbłonek naczynia. Mogą towarzyszyć złogi włóknika i płytek. Nacieki moga prowadzic do martwicy. Decydującą rolę pełnią lomfocyty T pomocnicze CD4+
- aktywacja limfocytów T cytotoksycznych CD8+ przez uwalnianie cytokin.
Odrzucaie ostre można leczyc stosując czynniki immunosupresyjne.

d) Odrzucanie przewlekłe - nie wczesniej niz po roku. Prowadzi ono do odrzucenia przeszczepu, a główną przyczyną jest niepowodzenie transplantacji.
Przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru jest typową zmiana morfologiczną przy tym typie odrzucenia:
- zapalenie błony wewnętrzej tętnic na skutek poliferacji i migracji miocytów oraz fibroblastów z błony środkowej.
- światło naczynia ulega zwiększeniu powodując niedokrwienie czynnego mięśnia i narządu
* Uszkodzenie zależne od dopełniacza (C) i przeciwciał
- liza lub aktywacja śródbłonka i komórek mięśniowych.
* Uwolnienie cytoczynników wzrostowych pobudzających
Prawdopodobieństwo przewlekłego odrzucenia wzrasta u chorych:
* z przebytym odrzuceniem ostrym
* u osób otrzymujących niedostateczna immunosupresję
* z nadciśnieniem tętniczym
* zakażonych wirusem cytomegali
* z hiperlipidemią
* u palaczy

17. Autoimmunizacja i choroby autoimmunizacyjne.

W zjawiskach autoimmunizacji uczestniczą:

0. autoantygeny, u których występują epitopy rozpoznawane przez limfocyty T i B

1. Autoreaktywne limfocyty T, mogące rozpoznać epitopy autoantygenu w połączeniu z autologiczna cząsteczką MHC

2. Autoreaktywne limfocyty B – rozpoznają epitopy/autoantygeny rozpuszczalne bez połączenia z cząsteczką MHC

3. Autoprzeciwciała – wytwarzane przez autoreaktywne limfocyty B, mogące wiązać epitopy/autoantygeny rozpuszczalne lub powierzchniowe bez połączenia z cząsteczka MHC. Poprzez aktywację dopełniacza opsonizację, ADCC mogą powodować niszczenie tkanek i narządów

Choroby autoimmunizacyjne – są powodowane przez utraconą zdolność układu odpornościowego do rozróżnienia między antygenem własno ustrojowym, a obcym.

0. choroby narządowo swoiste

1. Hashimoto – w tarczycy; zidentyfikowane antygeny: tyreoglobulina, peroksydaza tarczycowa

2. Gravesa – Basedowa

3. niedokrwistość złośliwa – komórki okładzinowe żołądka; czynnik wewnętrzny, receptor dla gastryny, pepsynogen, H+ K+ ATPaza

4. Addisona

5. Cukrzyca typu I – trzustka; antygeny komórek beta wysp Langerhansa, insulina

6. Stwardnienie rozsiane – ośrodkowy układ nerwowy; antygeny osłonki mielinowej alfa,beta-krystalina

7. choroby narządowo nieswoiste – wywołują zmiany w skórze, stawach, nerkach i mięśniach

8. toczeń układowy rumieniowaty

9. Niedokrwistość autohemolityczna

10. Zapalenie skórno-mięśniowe

11. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego – układ pokarmowy; tropomiozyna 5

12. Twardzina

Podział chorób ze względu na mechanizmy efektorowe:

0. z dominującą odpowiedzią komórkową: choroba Hashimoto, cukrzyca I, stwardnienie rozsiane, łysienie plackowate, bielactwo

1. z dominacją odpowiedzi humoralnej: pęcherzyca zwykła, miastenia, ch. Gravesa-Basedowa, niedokrwistość autoimmunohemolityczna, toczeń układowy rumieniowaty

Czynniki endogenne prowadzące do zniesienia autotolerancji i wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych

- geny kodujące cząsteczki MHC

- brak genu jako mutacja albo nieprawidłowa ekspresja

- nadprodukcja cytokin

- hormony płciowe

- zaburzenia apoptozy

Czynniki egzogenne:

- uraz

- infekcje wirusowe i bakteryjne

- czynniki środowiska zewnętrznego (UVB, rozpuszczalniki organiczne, dym tytoniowy, chlorek winylu, związki krzemu, niektóre leki)

18. Róznice w systemach odporności kregowców i bezkręgowców.

Bezkręgowce:
-Pamięć immunologiczna, krótkotrwała (nie ma długotrwałej),
-Brak zróżnicowania komórek na limfocyty T i B, brak przeciwciał,
Parzydełkowce- amebocyty ( w mezogleju) zdolne do fagocytozy; larwy parzydełkowców łatwo ulegają fuzji; rozpoznanie swojego od obcego;
Robaki płaskie- brak jamy ciała, parenchyma z komórkami Fagoblastami (neoblastami?) do ochrony.
Nicienie- w jamie ciała, amebocyty, komórki wędrujące o nie znanej roli.
Pierścienice- złożone, występują czynniki humoralne, hemaglutyniny, hemolizyny, substancje bakteryjne, komórki odpowiadające za fagocytozę i otarbianie,
Pijawki- przeszczep allogeniczny – odrzucony, autogeniczny- rozpoznanie; płyn celomatyczny zawiera amebocyty zdolne do fagocytozy– cytoliza komórek kręgowców i bezkręgowców; rozpoznanie antygenu obcego osobnika;
Stawonogi- układ krwionośny otwarty; hemolimfa; granulocyty, semigranulocyty do tworzenia guzów, biorą udział w otorbianiu;
Owady- Bariery anatomiczne- fizjologiczne; Odporność indukowana; Produkujące białka zw. antysomami – analogi do immunologicznych ssaków o innej budowie chemicznej; działaja na docelowe drobnoustroje; Układ oksydazy fenolowej – do rozpoznania i niszczenia. Lektyny, hemokiny, poliktyny, Komórkowe i humoralne odczyny; Czynniki stymulujące fagocytozę np.: galolizyna działa statycznie, analog czynnika martwicy nowotworowej;

Mięczaki- pierwotna jama ciała, różne komórki (u ślimaków amebocyty; u głowonogów jeden typ odpowiada za otorbianie, tworzenie guzów, fagocytozę; czynniki humoralne podobne do cytokin).
Szkarłupnie- amebocyty mające zdolność fagocytozy; Czynniki aglutynujące, lizujące; Brak zjawiska pamięci immunologicznej; Zjawisko odrzucania przeszczepów w stosunku do komórek allo- i ksenogenicznych; układ ambulakralny.
Osłonice- Czynniki humoralne, substancje antywirusowe; antybakteryjne; hemaglutyniny,　czynniki aktywujące cząsteczki cytokin; hamujące wzrost drożdży, bakterii gram – i +; Rozpoznanie allogeniczne i pamięć krótkotrwała;

Ewolucja układu odpornościowego związana z rozwojem całego organizmu z postępem.
Zwierzęta jedno- komórkowe- obserwuje się rozpoznanie i rozróżnianie.
Przodkowie przed-kręgowców: środki.
Wszystkie 5 klas przeciwciał u kręgowców.
Wyjście na ląd: powstanie szpiku kostnego, różnicowanie limfocytów T i B
Stałocieplność- dobry rozwój patogenów, zatem sprawniejsza ochrona np.: pojawienie się węzłów chłonnych, sprawniejsza odpowiedź humoralna.
Żyworodność.

19. Mechanizmy odporności przeciwbakteryjnej.

Rodzaje zakażenia: Bez inwazji bakterii, wydzielanie toksyn
Bakterie np. Corynebacterium diphtheriae, Vibrio cholerae, Clostridium tetani

Mechanizm obronny: Przeciwciała neutralizujące

Rodzaje zakażenia: Zachodzi inwazja w głąb tkanek
Bakterie np. Mycopodium leprae i Mycopodium(gruźlica)

Mechanizm obronny: Odp. typu komórkowego
Rodzaje zakażenia: Jednoczesna inwazja z wydzieleniem toksyn (najczęs.)
Bakterie np. Stapchyloccocus sp.

Mechanizm obronny: Indukcja odp. typu komórkowego i humoralnego

Udział przeciwciał w rozwoju reakcji zapalnej:

Komórki bakterii – wiązanie z przeciwciałami – aktywacja układu dopełniacza i liza,

– degranulacja ,

– albo opsonizacja (fagocytoza),

Wszystkie te reakcje składają się na reakcje zapalną.

Naturalna odporność:

- czynna – zakażenia przechorowanie
- bierna – przejście przeciwciał IgG przez łożysko
Sztucznie wytworzona odporność:

- czynna – szczepionka,

- adoptywna – podanie swoistych limfocytów TC,

- bierna – podanie dożylne immunoglobulin,
- czynna-bierna – szczepienie + podanie immunoglobulin.

Odporność naturalna - nieswoista:

0. Występuje u wszystkich organizmów wielokomórkowych,

1. Jest obecna zanim dojdzie do zakażenia patogenami,

2. Działa zanim się rozwiną mechanizmy odpowiedzi swoistej i jednocześnie z nimi współpracuje.

3. W wielu przypadkach wystarcza do ograniczenia i wyeliminowania zagrożenia.

4. Obejmuje działanie następujących komórek: makrofagów, granulocytów obojętnochłonnych, komórek NK, komórek dendrytycznych.

Bariery anatomiczne i czynnościowe zapobiegające wtargnięciu:

0. Mechaniczne- nabłonki (ścisłe połączenie między komórkami); przepływ powietrza, pokarmu, płynów ( w tym odkaszlenie, kichanie) wydzielanie i przesuwanie śluzu przez rzęski błon śluzowych;

1. Chemiczne- obecność kwasów tłuszczowych na powierzchni skóry, enzymy (lizozym, pepsyna), kwaśne środowisko żołądka, peptydy oddiałujące przeciwbakteryjnie (np. kryptydyna jelitowa)

2. Mikrobiologiczne – fizjologiczna flora bakteryjna, która na zasadzie kompetycji umożliwia niekontrolowany rozrost patogenów chorobotwórczych (konkurencja o czynniki odżywcze, uwalnianie substancji hamujących wzrost innych bakterii, antybiotyki)

3. Inne – białka wytwarzane przez komórki nabłonków (defensyny) o działaniu zbliżonym do antybiotyków wobec wielu bakterii, grzybów; limfocyty B1 występujące m.in. w jamie otrzewnej wytwarzają przeciwciała (przede wszystkim IgM) skierowane przeciwko powszechnym antygenom bakteryjnym przy braku swoistego uczulenia – bez symulacji antygenem (tzw. Przeciwciałą naturalne)
   
   

W eliminacji bakterii we wrotach zakażenia najistotniejsze są:

- fagocytoza,

- cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał,

- aktywność komórek żernych,

Odporność swoista:

0. Bakterie pozakomórkowe

- głównie mechanizmy humoralne, w ich wyniku synteza przeciwciał wiążących strukturę bakterii, aktywują cytotoksyczność zależną od przeciwciał,

- po przyłączeniu składnika układu dopełniacza do kompleksu antygen – przeciwciało – następuje liza

- Rozkład lub blokada struktur komórkowych biorących udział w metabolizmie,

- neutralizacja toksyn,

- neutralizacja enzymów bakterii umożliwiających penetrację w głąb tkanek.

20. Antygen - definicja + rodzaje.

Antygen – jakakolwiek komórka, cząsteczka, substancja rozpoznawana jako obca dla danego organizmu i wzbudzająca odpowiedz immunologiczną. Dwie cechy antygenu:

- Immunogennosć- zdolność do wywołania przeciw sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej.

- Antygenowość- zdolność do swoistego łączenia się z immunoglobulinami (wolnymi lub receptorowymi limfocytów B) i receptorami limfocytów T

Hapten – antygen wykazujący tylko cechę antygenowości

Antygeny monowalentne – zawierają jeden epitop (determinantę antygenową)

Antygeny poliwalentne – zawierają wiele epitopów

Antygeny indukujące wytwarzanie przeciwciał dzielone są na:

- grasiczozależne – w odpowiedzi na nie limfocyty B potrzebują pomocy ze strony limfocytówT

- grasiczoniezależne – odpowiedz na nie wymaga udziału limfocytów T, np. LPS, dekstran

Podziału antygenów ze względu na obcość antygenu:

Autoantygen – zmieniony antygen własno-ustrojowy.

Antygeny własno-ustrojowe, przeważnie zjawisko tolerancji, ale przy niektórych zmianach ustrojowych dochodzi do zmiany struktury antygenowej, może to nastąpić np. w wypadku choroby zakaźnej. Może też wystąpić podobieństwo struktury antygenowej komórek odległych np. między niektórymi organizmami, a komórkami człowieka.

Antygeny synergiczne – różnych osobników tego samego gatunku, ale o identycznym genotypie, np. u bliźniaków jednojajowych, szczepów wspobnych

O identycznej strukturze, występują u osobników o identycznym genotypie, dotyczą bliźniąt jednojajowych lub szczepów wsobnych.

Antygeny allogeniczne – różnych osobników tego samego gatunku o innym genotypie

Antygeny ksenogeniczne - u osobników należących do różnych gatunków (np. obecność dwucukru galaktozowego w błonach u wielu zwierząt, jest on bardzo immunogenny dlatego uniemożliwia przeszczepy zwierzęce np. serce świni zawsze odrzucane; obecnie otrzymywane zmutowane prosięta o zmniejszonej ekspresji tego cukru)

- zgodne- zwierzęta blisko spokrewnione, człowiek- goryl

- niezgodne- odległe spokrewnienie, człowiek – świnia
Antygeny sztuczne – substancje będące polimerami uzyskiwanymi w przemyśle, zazwyczaj obojętne.
Antygeny naturalne. Mogą być ciągłe- struktura pierwszorzędowa na tyle złożona, że indukuje odpowiedź; nieciągłe- gdy struktura sfałdowana, tak że poszczególne fragmenty części rozpoznawanej znajdują się obok siebie ale w razie jej rozfałdowania znajdą się w odległości uniemożliwiającej rozpoznanie.

- komórkowe- (czyli upostaciowione)- np. mikroorganizmy- bakterie, grzyby i organizmy wyższe jak

płazińce, tkanki przeszczepów;

- rozpuszczalne- np. białka, enzymy, toksyny drobnoustrojów, połączenia lipoproteinowe, glikoproteiny, hormony, białka surowicy, nukleoproteiny, otoczki i fragmenty śluzów, lub autoantygeny (zmienione antygeny ustrojowe przy chorobach autoimmuizacyjnych. Przy czym organizm wykazuje zdolność uczenia się i wykształcania tolerancji na pewne składniki.

21. Aktywność limfocytów T.

Receptor TCR na powierzchni limfocytu musi rozpoznać antygen – ten prezentowany przez MHC II (z udziałem CD4). Aby do tego doszło w rozpoznaniu antygenu muszą uczestniczyć cząsteczki CD4 limfocytu Th (ten niezbędny do aktywacji limfocytu B) lub CD8 limfocytu Tc.

Jednocześnie limfocyt musi odebrać drugi sygnał z interakcji receptora CD28 – wiąże cząsteczke B7 (CD80/CD86), która jest na komórkach prezentujących antygen

Następuje kostymulacja.

Z receptora TCR wypływa sygnał indukcji kaskady fosforylacji białek w obrębie limfocytu oraz kinazy ZAP70 (kinazy tyrozynowe). Następuje transdukcja sygnału szlakiem wewnątrzkomórkowym do jądra komórkowego (po drodze powstaje kalmodulina -> kalcineuryna) przez NF-AT oraz Fos i Jun

Z receptora CD28 wysyłany sygnał indukujący kinazy tyrozynowe w wyniku czego powstaje kwas sfingomielinowy. Przez NF-kB sygnał przekazywany do jądra.

Limfocyt jest aktywowany i dochodzi do aktywacji genu IL-2 -> syntetyzowane są IL-2 (które pełnią funkcję czynnika wzrostu dla limf. Th i Tc) i zachodzi proliferacja limfocytu.

Jeśli antygen nie zostanie prawidłowo rozpoznany i nie zostanie wyprodukowana odpowiednia ilość IL-2 limf.B wpadnie w stan anergii (uśpienia).

Wewnątrz komórki po aktywacji limfocytu B następuje przekazanie sygnału przez poszczególne receptory i aktywacja kinaz tyrozynowych, a także udział fosfatydyloinozytolu i Ca²⁺. Przekazanie informacji do jądra i transdukcja genów -> produkcja przeciwciał.

Powodzenia Na egzaminie u Prof. Kaznowskiego ;3
Zuza. O

W razie pytań moje gg 258485.