Nadciśnienie tętnicze monogenowe

Kategorie nadciśnienia tętniczego

Przyczyny nadciśnienia tętniczego

Nadciśnienie monogenowe

• Rodzinny hiperaldosteronizm

• Zespół Liddle’a

• Zespół Gordona

• Pozorny nadmiar mineralokortykoidów

Zespół Liddle’a

• Opisany po raz pierwszy przez Liddle’a i wsp. w 1963r.

• Liddle GW, Bledsoa T, Coppage WS. A familial renal disorder simulating primery aldosteronism but with negligible aldosterone secretion. Trans Assoc Am Physician 1963; 76:199-213

• 16 –latka (również brat i siostra 14 i 19 lat)

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym i zasadowicą metaboliczną

• Z niskim poziomem aldosteronu mimo stosowania diety niskosodowej

• Z wysokim stosunkiem stężenia sodu/potasu w ślinie i pocie

• Prawidłowe stężenia metabolitów glikokortykosteroidów w moczu

• Bez efektu leczenie spironolaktonem

Losy probanda

Przyczyna zespołu Liddle’a

Przyczyna

• mutacje w obrębie genu nabłonkowego kanału sodowego (ENaC)

Mutacje w genie 16

• SCNN1G gen jest położony na ramieniu krótkim (p) chromosomu 16 w pozycji 12.

• SCNN1B gen jest położony na ramieniu krótkim (p) chromosomu 16 w pozycji 12.2 -12.1.

Jaka jest normalna funkcja genu SCNN1?

Kodowanie podjednostki

• gamma (SCNN1G)

• beta (SCNN1B)

Genetyczne zmiany w zespole Liddle’a

• w obrębie C- końcowego fragmentu wewnątrzcytoplazmatycznego ENaC bogatego w prolinę (PY (Pro-Pro-x-Tyr))

• miejsca wiązania ENaC do ligazy (E3) Nedd4

• lub delecje C-końcowego fragmentu podjednostki β lub γ

Jak działa ligaza Nedd4 w warunkach prawidłowych?

Skutek mutacji genów SCNN1

• zwiększona ekspresja nabłonkowych kanałów sodowych (ENaC) na powierzchni komórek poprzez zmniejszenie ich łączenia z ligazą Nedd4-2 (E3)

Defekt wiązania ligazy w zespole Liddle’a

Wzmożona ilość ENaC

Efekt metaboliczny mutacji

Epidemiologia

• Rozpoznawana zwykle w młodym wieku

• Czasami u osób po 50 r.ż. !

• Około rodzin opisanych na świecie (2000r.)

Obraz kliniczny

• nadciśnienie tętnicze

• u osób młodych, często w dzieciństwie

• powikłania sercowo – naczyniowe nadciśnienia

Rozpoznanie

• wywiad

• Dodatni wywiad rodzinny !

• (HA w młodym wieku u członków rodziny)

• badania dodatkowe

• Mała aktywność reninowa osocza

• Zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu

• Zasadowica metaboliczna

• Hipokaliemia – nie u wszystkich!

Rozpoznanie

• kliniczne

• gwałtowana poprawa po zastosowaniu amiloridu/triamterenu

• normotensja

• normokaliemia

• brak reakcji na leczenie spironolaktonem

• u osób starszych – osłabienie mięśni!

• genetyczne

• potwierdzenie mutacji w genie kodującym jednostkę gamma lub beta ENaC

• po potwierdzeniu poddać badaniom przesiewowym również członków rodziny

• wykluczenie wtórnych przyczyn nadciśnienia tętniczego

Różnicowanie

• pierwotny hiperaldostrenonizm (głownie GRA)

• wtórne przyczyny nadciśnienia tętniczego:

• zespół Cushinga

• zespół Conna

Leczenie

Pierwotny hiperaldosteronizm (PA)

• Po raz pierwszy opisany przez Conna (stad nazwa zespół Conna) w 1955 r.

• Conn opisał zespół spowodowany nadmiernym wydzielaniem aldosteronu przez gruczolaka nadnercza (30-50% przypadków PA)

• Inne przyczyny:

• jednostronny lub obustronny rozrost kory nadnerczy (>50%)

• Hiperaldostronizm rodzinny

• nowotwory:

• rak kory nadnerczy

• ektopowe wydzielanie aldosteronu przez tkankę nowotoworwą

Synteza aldosteronu

Aldosteron – rola

• działanie ujawnia się przede wszystkim w obrębie nerek (cewkę dalsza nefronów)

• regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej

• zwiększanie zwrotnego wchłaniania sodu

• wzrost wydzielanie do światła cewki jonów potasowych i wodorowych

Aldosteron – miejsce działania

Epidemiologia
pierwotny hiperaldosteronizm

• Pierwotny hiperaldosteronizm jest najczęstszą przyczyną wtórnej postaci nadciśnienia tętniczego

• dotyczy około 5%-15% chorych na nadciśnienie tętnicze

Hiperaldosteronizm rodzinny

• Hiperaldosteronizm rodzinny typ 1

• Hiperaldosteronizm rodzinny typ 2

• Hiperaldosteronizm rodzinny typ 3

Epidemiologia rodzinnego hiperaldosteronizmu

• Typ1

• Bardzo rzadka choroba

• <1% chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem

• Typ 2

• Częstszy niż typ 1

• Występuje u około 3% ludzi z pierwotnym hiperaldosteronizmem

• Typ3

• Dotychczas wykazany tylko u 1 rodziny

Jakie geny są związane
z hiperaldosteronizmem rodzinnym typu 1?

• Typ 1 jest spowodowany nieprawidłowym połączeniem dwóch podobnych genów CYP11B1 i CYP11B2

• Nazwa genu CYP11B1 to:

• cytochrom P450, rodzina 11, podrodzina B, polipeptyd 1

• Nazwa genu CYP11B2 to:

• cytochrom P450, rodzina 11, podrodzina B, polipeptyd 2

• Oba geny należą do tej samej rodziny nazywanych CYP (cytochrome P450)

Jaka jest normalna funkcja tych genów?

• Gen CYP11B1 odpowiada za kodowanie enzymu 11-beta-hydroxylazy.

• Enzym uczestniczy w produkcji hormonów: kortyzolu i kotykosteronu

• Gen CYP11B2 koduje inny enzym - syntazę aldosteronową

• Odpowiada za produkcję aldosteronu

Lokalizacja genów CYP11B

• Oba geny są zlokalizowane blisko siebie na chromosomie 8

• CYP11B1 jest położony na ramieniu długim (q) chromosomu 8 w pozycji 21.

• CYP11B2 jest położony na ramieniu długim (q) chromosomu 8 w pozycji 21-22

Chimeryczny gen w rodzinnym hiperaldosteronizmie typu 1

• U ludzi z rodzinną postacią hiperaldosteronizmu typu 1 dochodzi do połączenia obu genów CYP11B z wytworzeniem genu chimerycznego.

ACTH i odpowiedź na glikokortykosteroidy

• Regulatorowy region genu CYP11B1 jest w normalnych warunkach aktywowany przez hormon adrenokortykotropowy (ACTH).

• Gen chimeryczny, posiadający regulatorowy region CYP11B1, jest również wrażliwy na ACTH

• Rodzinny hiperaldosteronizm typu 1 odpowiada więc na leczenie glikokortykosteroidami:

• zmniejszają stężenie ACTH

• wtórnie dochodzi do zmniejszenia produkcji aldosteronu z normalizacją ciśnienia tętniczego

Rodziny hiperaldosteronizm typu 1 – objawy

• Ciężkie nadciśnienie tętnicze w młodości

• Zdarzają się również postaci normotensyjne lub z łagodnym nadciśnieniem

• Zwiększona śmiertelność z powodów powikłań sercowo – naczyniowych w młodym wieku

• średni wiek pierwszego incydentu 32 lata!

• Przyśpieszony rozwój powikłań narządowych

• Nawet przed rozwojem ciężkiego nadciśnienia tętniczego

Farmakologiczne potwierdzenie hiperaldosteronizmu rodzinnego typu 1

• Najlepszym dowodem GRA znaczny spadek stężenie aldosteronu w osoczu w ciągu kilku dni od zastosowania deksametazonu

• Test jest uznawany za dodatni przy zmniejszeniu stężenia aldosteronu poniżej 4 ng/dl po 4 dniach leczenia deksametazonem w dawce 0.5 mg co 6 godzin

• Test nie służy jako test screenigowy w rodzinach z podejrzeniem rodzinnego hiperaldosteronizmu typu 1

• Wysoki odstetek wyników fałszywie dodatnich

Testy genetyczne rodzinnego hiperaldosteronizmu typu 1

• Pozwalają zidentyfikować chimeryczny gen CYP11B1/B2

• Wskazane u wszystkich chorych z:

• pierwotnym hiperaldosteronizmem przed 20 rokiem życia

• wywiadem rodzinnym pierwotnego hiperaldosteronizmu i incydentami udarów w młodym wieku (<40 r.ż.)

• oraz

• niską aktywnością osoczową reniny

• podwyższonymi lub prawidłowymi stężeniami aldosteronu w osoczu

• niską/prawidłową kaliemią

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 1 - leczenie

• deksametazon

• 0,5 do 0.75 mg/d

• wykazano skuteczność niższych dawek leku w niektórych przypadkach (unikanie powikłań posterydowych!)

• Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (jako dodatek do GKS):

• amilorid

• spironolakton

• blokuje przyłączanie się aldosteronu do receptora (MCR).

• Diuretyki tiazydowe

• nie są zalecane jako leki 1 rzutu

• rozważyć terapię łączoną ze spironolaktonem (mogą poprawić kontrolę HA)

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 2

• postać nieodpowiadająca na leczenie glikokortykosteroidami

• jest nie do odróżnienia od postaci nierodzinnego hiperaldosteronizmu

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 2 - genetyka

• Nieznane molekularne podstawy rodzinnego hiperaldosteronizmu typu 2

• Część badań sugeruje związek z ramieniem krótkim chromosomu 7, pozycji 22.5

• Wymaga dalszych badań – nie wszystkie rodziny wykazuje związek tej postaci z podaną lokalizacja mutacji

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 2 - rozpoznanie

• Potwierdzenie pierwotnego hiperaldosteronizmu u co najmniej 2 członków rodziny

• Wykluczenie rodzinnego hiperaldosteronizmu typu 1 (GRA)

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 2

• Efektywnym lekiem jest spironolakton

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 3

• Rodzinny hiperaldosteronizm typu 3 spowodowany jest mutacją genu KCNJ5 na chromosomie 11q24

Rodzinny hiperaldosteronizm typu 3

• nowa postać rodzinnego hiperaldosteronizmu

• wyjątkowo wysokie wartości tego hormonu

• typowy jest przerost nadnerczy!

• nadciśnienie oporne na agresywne leczenie farmakologiczne

• skutecznym leczeniem jest obustronna adrenalektomia

Rodzinny hiperaldosteronizm - podsumowanie

• Rodzinny hiperaldosteronizm typu 1

• Nadciśnienie pojawia się już w dzieciństwie

• Może być leczony GKS, stad nazwa tej postaci hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami (glucocorticoid-remediable aldosteronism - GRA)

• Rodzinny hiperaldosteronizm typu 2

• Nadciśnienie pojawia się u młodych dorosłych

• Nie odpowiada na leczenie GKS

• Rodzinny hiperaldosteronizm typu 3

• Typowe jest powiększenie nadnerczy (nawet 6-krotne).

• Nadciśnienie jest wyjątkowo trudne do leczenia i zwykle skutkuje rozwojem powikłań narządowych

• niewydolność serca,

• nefropatia nadciśnieniowa

Clinical and Biochemical Phenotypes of Familial Forms of Hyperaldosteronism

Zespół Gordona

• Określany jako pseudohiperaldosteronizm typu II

• Pierwszy opis dwóch Australijczyków przedstawiony przez Gordona w 1964 i 1970

• opisany u około 100 chorych (2013)

Zespół Gordona – objawy

• Dotyczy zwykle dzieci (10-20 rok życia)

• Ciężkie nadciśnienie tętnicze

• Osłabienie mięśniowe

• Upośledzenie umysłowe

• Niski wzrost

• Nieprawidłowości zębów

Zespół Gordona - patogeneza

• Niejasna

• Upośledzony transport K+ do komórki w wyniku uogólnionego efektu błonowego?

• Nadmierne wchłanianie Na+ i Cl- w cewce bliższej

• Hiperwolemia

• Nadciśnienie tętnicze

• Wtórnie zmniejszenie aktywności reninowej osocza

• Upośledzenie wrażliwości nerek na działanie przedsionkowego peptydu natriuretycznego

Zespół Gordona – badania laboratoryjne

• hiperkaliemia

• hiperchloremia

• kwasica

• zmniejszona aktywność reninowa osocza

• normo – lub hipoaldosteronizm

• czasami hiperkalciuria

Zespół Gordona – genetyka

• Niejasna

• Dziedziczenie autosomalne dominujące

• Sugeruje się związek z mutacjami w:

• chromosomie 1q31-42, (PHA2A)

• chromosomie 17p11-q21 (PHA2B)

• Mutacje zmiany sensu genu WNK kinazy 4

• chromosomie 12p13 (PHA2C)

• delecja w 1 intronie genu WNK kinazy 1

• Mutacja nieznana

Zmiany jonowe w zespole Gordona

• Wzmożona aktywność kotransportera Na⁺-Cl^- (NCC)

• Odpowiada za reabsorpcję Na+ i Cl-

• Wzmożona aktywność ENaC

• Odpowiada za reabsorbcję Na+

• Zwiększona reabsorpcja przezkomórkowa Cl –

• Zmniejszona aktywność ATP-zależnego kanału potasowego (ROMK)

• Odpowiada za K+ wydzielanie

Mutacje WNK w zespole Gordona

• Geny WNK kinazy 4 i 1 odpowiadają za ekspresje wielu kanałów jonowych, głównie w cewkach dalszych nerek, ale mechanizm niejasny

• WNK4

• Zmniejsza aktywność kotransportera Na⁺-Cl^- (NCC)

• Zmniejsza aktywność ROMK

• Zmniejsza aktywność ENaC

• Zwieksza przezkomórkową reabsorbcje Cl-

• WNK 1 (działa hamująco na WNK4), ale:

• Zwiększa aktywność NCC

• Zwiększa aktywność ENaC

• Zmniejsza aktywność ROMK

• Zwiększa przezkomórkową reabsorbcje Cl-

Zespół Gordona – leczenie

• Ograniczenie spożycia soli kuchennej

• Diuretyki tiazydowe w niskich dawkach

• W większości przypadków normalizacja ciśnienia tętniczego

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów

• dziedziczenie autosomalne, recesywne

• mutacja w obrębie genu kodującego dehydrogenazę 11β hydroksysteroidową typu 2 (11β-HSD2)

• izoenzym obecny głównie w cewkach nerkowych

• odpowiedzialny za przekształcenie kortyzolu w nieczynny kortyzon.

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów
istota choroby

• dehydrogenaza 11b-hydroksysteroidowa typu 2, przekształca kortyzolu do kortyzonu mającego śladowe powinowactwo do receptorów mineralokortykoidowych

• w warunkach prawidłowych jedynie aldosteron jest fizjologicznym agonistą receptora mineralokortykoidowego,

• w warunkach in vitro powinowactwo do tego receptora jest zbliżone dla aldosteronu i kortyzolu

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów

• Kortyzol nagromadzony w dużych ilościach w cewkach nerkowych blokuje dostęp aldosteronu do receptora mineralokortykoidowego (RM),

• kompleks kortyzol-RM nie podlega kontroli układu renina-angiotensyna i jest przyczyną wystąpienia objawów nadmiaru mineralokortykoidów

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów
blokada receptora

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów –
czynniki wywołujące objawy

• Objawy zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (AME) mogą być wywołane działaniem inhibitorów 11β-HSD2

• produkty spożywcze:

• kwas glicyretynowy zawarty w lukrecji (Glycerrhiza glabra),

• powszechnie stosowana w przemyśle cukierniczym i farmaceutycznym,

• flawonoid – naringenina

• zawarty w soku grejpfrutowym

• u osób wrażliwych i predysponowanych spożycie soku grejpfrutowego w ilości 250 mL na dzień przez 7 dni powoduje istotne zahamowanie 11β-HSD2

• polifenole

• w herbacie

• leki

• karboneksolon

• podawany pacjentom podczas leczenia wrzodów żołądka

• furosemid

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów
objawy

• mała masa urodzeniowa

• konsekwencja:

• niedoboru dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej w łożysku

• zwiększonego przenikania glukokortykosteroidów przez barierę łożyskową i ich kumulacji w organizmie płodu

• spowolnienie rozwoju fizycznego w dzieciństwie,

• nadciśnienie tętnicze,

• polidypsja,

• poliuria

• bóle i osłabienie mięśniowe

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów -
nadciśnienie tętnicze

• Stopień nadciśnienia koreluje z aktywnością dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej

• u homozygot

• Ciężki przebieg kliniczny

• Powikłania naczyniowe (również mózgowe)

• Zgony w młodym wieku (dzieciństwo lub pokwitanie)

• u heterozygot

• manifestacja kliniczna w postaci izolowanego nadciśnienia tętniczego o późnym początku i łagodnym przebiegu

• nie towarzyszą inne objawy kliniczne

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów
badania dodatkowe

• hipokaliemia,

• obniżoną aktywność reninową osocza

• niskie stężenie aldosteronu w surowicy

• brak wzrostu ciśnienia po podaniu aldosteronu

• wynik wysycenia receptora mineralokortykoidowego przez endogenny kortyzol

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów
rozpoznanie

• zwiększony stosunek wolnego kortyzolu do wolnego kortyzonu

• ocena biologicznego okresu półtrwania kortyzolu

• u chorych wynosi około 120–190 minut, u osób zdrowych około 80 minut

• klinicznie:

• nieobecność wzrostu ciśnienia tętniczego pod wpływem podawania aldosteronu, przy zachowanej reakcji na ACTH i kortyzol (nasilają nadciśnienie)

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów
leczenie

• dieta ubogosodowa

• zablokowanie receptora mineralokortykoidowego

• Spironolakton

• eplerenon

• pobudzenie aktywności nerkowej dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej u pacjentów z częściowo zachowaną aktywnością tego enzymu

• kaptopril (ACEI)

• suplementacja potasu

• deksametazon

• Zablokowanie ACTH – obniżenie stężenie kortyzolu – zmniejszenie wiązania z MR

• Deksametazon nie działa sam na MR!