Genetyka
DZIEDZICZENIE MENDLOWSKIE
Wybrane cechy prawidłowego fenotypu człowieka:
Cecha : barwa włosów, dominująca: czarne, recesywna: blond, rude
Cecha: barwa oczu, dominująca: czarne, szare, brunatne, recesywna: niebieskie
Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego u ludzi:
cecha (choroba) jest przekazywana z pokolenia na pokolenie „pionowo”. Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w późnym wieku np. choroba Huntingtona.
Występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji
Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od:
stopnia penetracji patologicznej genu (pełna penetracja - 100% lub 1, niepełna penetracja poniżej 100% lub poniżej 1)
zmiennej ekspresji genu
Jeżeli badana cecha u osobników o tym samym genotypie wykształca się z różnym nasileniem w fenotypie to mówi się że wykonuje on zmienną ekspresje.
Jeżeli wśród osobników tym samym genotypie tylko część wykazuje cechę wywołaną posiadanym genem = niepełna penetracja
Choroby dziedziczne autosomalnie dominująco
Achondroplazja (karłowatość)
mała zmienność ekspresji, pełna penetracja
częstość występowania 1: 15000 i 1: 77000
gen- locus 4p16.3
gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów, mutacja w nukleotydzie 1138genu FGFR3, tranzycja G na A lub transwersja G na C
Objawy:
niski wzrost,
mikromelia
szpotawe kolana
nadmierna lordoza lędźwiowa
duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa
Konsekwencja pojedynczej zmiany aminokwasu w pozycji 380 łańcucha polipeptydowego jest defekt receptora, który prowadzi do choroby
Zespół Marfana (arachnodaktylia)
częstość występowania 1: 10000
gen FBN1 (gen fibryliny) locus 15q21.1
wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja
fibrylina- białko o masie 350kD, jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowym mikrofibryli,
defekt tkanki mezochymalnej powoduje zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i gałkach ocznych
Objawy
smukła sylwetka, wysoki wzrost
nadmiernie długie palce rąk i stóp
„kurza” lub „lejowata” klatka piersiowa
nadmiernie elastyczna skóra
wady wrodzone serca, tętniaki aorty
krótkowzroczność
Nirwiakowłókniekowatośc (NF, ch. Recklinhausena)
dwie postacie choroby NF-1, NF-2,
Gen NF1 (locus 17q11.2) -pełna penetracja, zmienna ekspresja
Produkt genu : białko neurofibromina (obniżony poziom sprzyja rozwojowi nowotworów)
Częstość występowania: 1:3500
Gen FN2 (locus 22q12.2) pełna penetracja, produkt genu merlina (białko cytoszkieletu)
Częstość występowania: 1:35000-1:40000
Objawy
Gen NF1
zmiany barwnikowe na skórze (cafe au lait) w dzieciństwie
w okresie dojrzewania rozwijają się liczne guzki wywodzące się z nerwów obwodowych
często niedorozwój umysłowy i padaczka
Gen NF2
nerwiaki nerwu słuchowego
oponiaki rdzenia
zmętnienie soczewek
pierwsze objawy w okresie dojrzewania
Siatkówczak
nowotwór gałki ocznej
postać sporadyczna i dziedziczna
częstość 1:20000
Gen Rb locus 13q14.1
Przyczyn choroby jest mikrodelecja regionu 13q14.1 lub mutacja genu Rb zlokalizowanego w tym regionie
Choroba Huntingtona HD
częstość: 4-7:100000
pełna, zależna od penetracji
gen HD- locus 4p16.3
białko - huntingtina
mutacja dynamiczna: niestabilność trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych (CAG)n, na końcu 5 genu kodującego huntingtina,
Osoby zdrowe 10-20 powtórzeń CAG, 30-35 powtórzeń stan przedmutacyjny, Antycepcja- ostrzejszy przebieg choroby w następujących po sobie pokoleniach oraz występowanie choroby w coraz młodszym wieku
w HD jest mocniej wyraźna, jeżeli zmutowany gen jest przekazany przez ojca
Objawy
początek zwykle w czwartej dekadzie życia
zmiany neuropatyczne- selektywne obumieranie komórek jądra ognistego
zaburzenia hiperkinetyczne (przypominające taniec)
zaburzenia mowy
Genetyka
ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego u ludzi
choroby o tym typie dziedziczenia występują u rodzeństwa
cecha ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu)
częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych
choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie najczęściej są w ynikiem mutacji genów strukturalnych kontrolujących syntezę białek energetycznych
Choroby:
Fenyloketonuria
częstość 1:10000
locus genu 12q24.1
brak hydroksydazy fenyloalaninowej
wykrywanie: test Guthriego, test z FeCl3
Objawy:
jasne włosy i jasna karnacja
uporczywe wymioty
„mysi” zapach moczu
wzrost napięcia mięśniowego
kiwanie tułowia
upośledzenie umysłowe
Dieta pozbawiona fenyloalaniny zbliża rozwój intelektualny do normalnego
2.Albinizm (bielactwo uogólnione)
częstość 1:10000
blok metaboliczny przemiany tyrozyny
mutacja genu kontrolującego syntezę monooksygenazy monofenolowej i oksydazy ketocholanowej
zachowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulkach włosowatych, tęczówce i siatkówce
Objawy:
skóra różowoczerwona
włosy białe
tęczówki niebieskie lub różowe
światłowstręt
Alkaptonuria
częstość 1:200000
brak 1,2-dioksygenazy homogeztyzynianowej
Objawy:
ochronoza: ciemnienie chrząstek, ścięgien i więzadeł
zmiany zapalne i zwyrodnienia stawów
ciemnienie moczu
mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki CF)
częstość
Europa: 1:2500
gen CFTR
locus 7q31-q32
zidentyfikowano ponad 500 różnych mutacji w genie CFTR
charakterystyczny objaw: słony pot, podwyższone Na+ i Cl-, w pocie
Objawy:
słony pot
niedrożność smółkowa, powiększenie brzucha
nawracające infekcje dróg oddechowych, zmiany oskrzelowo-płucne
zaburzenia procesów trawienia
dysfunkcja gruczołów wydzielniczych
wrodzony brak nasieniowodów
niedokrwistość sierpowata
gen HBB locus 11p15.15 koduje beta-globine
hemoglobina S (Hbs)
mutacja punktowa w genie HBB zamiana tripletu GAG na GUG
hemozygota Hbs/Hba zwiększa odporność na zarażenie zarodźcem malarii
hemozygoty HBS/Hbs ciężka postać niedokrwistości
Objawy:
sierpowaty kształt erytrocytów
krwinki łatwiej ulegają hemolizie
podwyższona lepkość krwi, skłonność do tworzenia zakrzepów
niewydolność krążenia
Ogólne cechy dziedziczenia dominującego sprzężonego z chromosomem X -
dominujący tor dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X należy do rzadkości i można go podejrzewać gdy:
chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki
chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50% swego potomstwa, niezależnie od płci
chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim swoim dzieciom
w potomstwie chorej kobiety (heterozygoty) i zdrowego mężczyzny 50 % synów i 50% córek będzie chore
wrodzona hipoplazja skóry
1:50000
locus genu Xq27-q28
chorują głównie dziewczęta
dla płodów męskich zespół letalny
Objawy:
dla męskich płodów - zespół letalny
po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy rumieńców z pęcherzami
maturalny tatuaż skóry
zez
wady układu kostnego i serca
u 50% niedorozwój umysłowy, porażenia, napady drgawek
zespół Retta
Europa: 1:1500
USA 1:20000
locus genu: Xp21.3
Objawy:
dla płci męskiej zespół letalny
zaburzenia psychoruchowe- między 6-18 m.ż
głębokie upośledzenie umysłowe
zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność)
liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym
zespół łamliwego chromosomu X - zespół Martina-bella
częstość mężczyźni 1:1250, kobiety 1:2000
uszkodzenie funkcji genu FMR1
locus genu Xq27.3
niestabilne sekwencje (CGG)n
osoby zdrowe 6-52 powtórzeń CGG, nosiciele bezobjawowo 52-200, osoby chore 230-1500 (pełna mutacja)
kobiety z pełną mutacją: dochodzi do upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim lub umiarkowanym
mężczyźni w stopniu ciężkim
Objawy:
u noworodków: niemowląt płci męskiej
niska waga urodzeniowa
mały obwód głowy
zwiększona objętość jąder
duże małżowiny uszne
hipotonia mięśniowa
u dzieci
autyzm, zaburzenia mowy
opóźnienia rozwoju
u dorosłych mężczyzn:
deformacje twarzoczaszki (wydatne guzy czołowe, duże i odstające małżowiny uszne, duża żuchwa, wysokie podniebienie)
powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki, zniekształcenia kręgosłupa, padaczka, encefalopatia,
objawy u kobiet:
u 1/3 kobiet z pełną mutacją:
- zmiany w obrębie twarzoczaszki
upośledzenie umysłowe
spowolnienie ruchowe
trudność wymowy
problem z koncentracją
Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X
częściej u mężczyzn
kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym dla zmutowanej pary alleli
chory mężczyzna nie przekazuje choroby synom, a córki są nosicielkami
Dystrofia Duchenne'a
u chłopców 1:3500
locus genu Xp21.2
blok dystrofiny w mięśniach , zgon w drugiej dekadzie życia
dystrofina- białko strukturalne zlokalizowanie po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej
Objawy:
symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i barkowej
„kaczy chód”
przerost łydek
zwiększona aktywność w surowicy krwi kinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej