GENETYKA ćwiczenie 4 CHOROBY SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X - HEMOFILIA

Hemofilia: A → XR (z niedoboru czynnika VIII)

B → XR (z niedoboru czynnika IX)

choroba von Willebranda → AR, AD (podobne objawy i wyniki laboratoryjne)

Hemofilia A

• dziedziczenie XR; locus Xq21 (długie ramię chromosomu X); 186 tys. par zasad, 26 egzonów

• najczęstsza mutacja typu missense → nieprawidłowy czynnik VIII

• chorują głównie ♂

• szansa zachorowań ♀ jest minimalna: częstość heterozygot = 1:10000 → szansa spotkania się heterozygot = 1:100 000 000

Hemofilia B

• choroba Christmas, niedobór czynnika IX

• locus Xp27; mutacje - transwersje

A i B dają podobne objawy:

• duże krwotoki po urazach i operacjach

• łatwe tworzenie się siniaków i krwiaków podskórnych i narządowych

• samoistne krwotoki do jam ciała

• krwotoki do układu moczowego

• A: zwyrodnienie stawów (bo wylew do jam stawowych)

Badania laboratoryjne:

• niedobór czynnika VIII lub IX

• wydłużony czas krzepnięcia w ciężkiej hemofilii (w łagodnej OK)

• prawidłowy czas krwawienia (funkcja płytek OK)

• funkcja i poziom płytek OK

Hemofilia typu B: podtyp Leydena

• mutacje punktowe (T→A 20, G→A 6, G→C 6)

• objawy ustępują z wiekiem:

• przed dojrzewaniem poziom cz. IX < 1%

• po dojrzewaniu 50-60% (tyle wystarcza)

Choroba von Willebranda

• najczęstsza przyczyna zaburzeń krzepnięcia; objawy kliniczne: 125/1 mln

• częstość mutacji 1:25

• DAD lub DAR, locus 12p

• komórki śródbłonka , łożysko (syncytiotrofoblast), megakariocyty → czynnik von Willebranda → osocze, płytki, tkanka podśródbłonkowa

• budowa: multimery glikoprotein ; prawidłowy poziom w osoczu 10mg/l

• funkcja: ułatwia adhezję płytek do komórek śródbłonka w miejscu uszkodzenia naczynia

agregacja płytek

stabilizacja czynnika VIII

• grupa heterogenna: typ I (AD)

typ II (AD lub AR)

typ III (AR)

• typ I najczęstszy, najlżejszy:

• poziom vWF ↓

• aktywność kofaktora ristocetyny ↓

• poziom aktywności czynnika VIII ↓

• struktura multimerów prawidłowa (elektroforeza)

• typ II heterogenny, 5 podtypów:

• poziom vWF ↓ lub norma

• aktywność kofaktora ristocetyny ↓ lub norma

• poziom aktywności czynnika VIII ↓ lub norma

• nieprawidłowa struktura multimerów

• typ III najcięższy:

• brak vWF

• poziom aktywności czynnika VIII < 10mg%

• objawy: (występują od urodzenia)

• łagodna postać:

• krwotoki po zabiegach operacyjnych lub urazach

• ciężka postać:

• krwotoki z nosa

• spontaniczne krwawienia z błon śluzowych

• krwotoki do przewodu pokarmowego lub układu moczowego

• krwotoki do jam ciała

• przedłużone i obfite miesiączki

• masywne krwotoki po urazach i operacjach

• typ III:

• zwyrodnienie stawów

• I typ: ciężkość przebiegu zależy od stopnia niedoboru vWF

• II typ: czasem bezobjawowy; tylko nieprawidłowe testy laboratoryjne

• III typ: najcięższy przebieg, krwotoki do stawów, jam ciała, tkanek miękkich

Badania laboratoryjne (nieprawidłowości w zależności od typu choroby):

1. wydłużony czas krwawienia

2. obniżony poziom vWF

3. obniżona aktywność vWF zmierzona przy użyciu kofaktora ristocetyny

4. obniżona aktywność czynnika VIII

Różnicowanie:

1. pierwotne zaburzenia czynności płytek (zespół Bernard'a-Solier'a: nieprawidłowa budowa cząsteczki Ib receptora płytkowego)

2. przyjmowanie aspiryny w hemofilii A

3. trombocytopenia wrodzona

4. „rzekomy” zespół von Willebranda (przyczyna autoimmunologiczna - przetoczony egzogenny vWF ma krótszy czas obecności w krwiobiegu)

Leczenie:

1. desmopresyna - skutkuje tylko w typie I, donosowo

2. krioprecypitat

3. koncentraty vWF osoczowego i czynnika VIII

W przypadku dużych krwotoków po operacjach i urazach konieczne podawanie koncentratów osoczowych lub krioprecypitatu co 12 h przez co najmniej 2-3 dni.

Poziom vWF wzrasta w III trymestrze ciąży do stanu prawidłowego (4-20 μg/ml), bo produkuje go trofoblast.

Wykryć w I lub II trymestrze!

Uwaga! Duża utrata krwi i wypełnienie łożyska naczyniowego płynami krwiozastępczymi nasila objawy.

W ciągu 5-7 dni po porodzie vWF wraca do poziomu przed ciążą.

Inne choroby sprzężone z chromosomem X:

• choroba Duchenne'a

• zespół łamliwego chromosomu X

• zaburzenia płytkowe (zespół Bernard'a-Solier'a)