GENETYKA ćwiczenie 4

CHOROBY SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X – HEMOFILIA

Hemofilia:

A → XR (z niedoboru czynnika VIII)
B → XR (z niedoboru czynnika IX)
choroba von Willebranda → AR, AD

(podobne objawy i wyniki laboratoryjne)

Hemofilia A

-

dziedziczenie XR; locus

Xq21 (długie ramię chromosomu X);

186 tys. par zasad, 26 egzonów

-

najczęstsza mutacja typu missense → nieprawidłowy czynnik VIII

-

chorują głównie ♂

-

szansa zachorowań ♀ jest minimalna:

częstość heterozygot = 1:10000 → szansa spotkania się heterozygot = 1:100 000 000

Hemofilia B

-

choroba Christmas, niedobór czynnika IX

-

locus Xp27; mutacje

– transwersje

A i B dają podobne objawy:

-

duże krwotoki po urazach i operacjach

-

łatwe tworzenie się siniaków i krwiaków podskórnych i narządowych

-

samoistne krwotoki do jam cia

ła

-

krwotoki do układu moczowego

-

A: zwyrodnienie stawów (bo wylew do jam stawowych)

Badania laboratoryjne:

-

niedobór czynnika VIII lub IX

-

wydłużony czas krzepnięcia w ciężkiej hemofilii (w łagodnej OK)

-

prawidłowy czas krwawienia (funkcja płytek OK)

-

funkcja

i poziom płytek OK

Hemofilia typu B: podtyp Leydena

-

mutacje punktowe (T→A 20, G→A 6, G→C 6)

-

objawy ustępują z wiekiem:

o

przed dojrzewaniem poziom cz. IX < 1%

o

po dojrzewaniu 50-60% (tyle wystarcza)

Choroba von Willebranda

-

najczęstsza przyczyna zaburzeń krzepnięcia; objawy kliniczne: 125/1 mln

-

częstość mutacji 1:25

-

DAD lub DAR, locus 12p

-

komórki śródbłonka , łożysko (syncytiotrofoblast), megakariocyty → czynnik von Willebranda → osocze, płytki, tkanka
podśródbłonkowa

-

budowa:

multimery glikoprotein ; prawidłowy poziom w osoczu 10mg/l

-

funkcja:

ułatwia adhezję płytek do komórek śródbłonka w miejscu uszkodzenia naczynia
agregacja płytek
stabilizacja czynnika VIII

-

grupa heterogenna:

typ I (AD)
typ II (AD lub AR)
typ III (AR)

o

typ I najczęstszy, najlżejszy:



poziom

vWF ↓



aktywność kofaktora ristocetyny ↓



poziom aktywności czynnika VIII ↓



struktura multimerów prawidłowa (elektroforeza)

o

typ II heterogenny, 5 podtypów:



poziom vWF ↓ lub norma



aktywność kofaktora ristocetyny ↓ lub norma



poziom aktywności czynnika VIII ↓ lub norma



nieprawidłowa struktura multimerów

o

typ III najcięższy:



brak vWF



poziom aktywności czynnika VIII < 10mg%

-

objawy:

(występują od urodzenia)

o

łagodna postać:



krwotoki po zabiegach operacyjnych lub urazach

o

ciężka postać:



krwotoki z nosa



spontaniczne kr

wawienia z błon śluzowych



krwotoki do przewodu pokarmowego lub układu moczowego



krwotoki do jam ciała



przedłużone i obfite miesiączki



masywne krwotoki po urazach i operacjach

o

typ III:



zwyrodnienie stawów

o

I typ: ciężkość przebiegu zależy od stopnia niedoboru vWF

o

II typ: czasem bezobjawowy; tylko nieprawidłowe testy laboratoryjne

o

III typ: najcięższy przebieg, krwotoki do stawów, jam ciała, tkanek miękkich

Badania laboratoryjne (nieprawidłowości w zależności od typu choroby):

1)

wydłużony czas krwawienia

2)

obniżony poziom vWF

3)

obniżona aktywność vWF zmierzona przy użyciu kofaktora ristocetyny

4)

obniżona aktywność czynnika VIII

Różnicowanie:

1)

pierwotne zaburzenia czynności płytek

(zespół Bernard’a-Solier’a: nieprawidłowa budowa cząsteczki Ib receptora płytkowego)

2)

przyjmowanie aspiryny w hemofilii A

3)

trombocytopenia wrodzona

4)

„rzekomy” zespół von Willebranda (przyczyna autoimmunologiczna – przetoczony egzogenny vWF ma krótszy czas
obecności w krwiobiegu)

Leczenie:

1)

desmopresyna

– skutkuje tylko w typie I, donosowo

2)

krioprecypitat

3)

koncentraty vWF osoczowego i czynnika VIII

W przypadku dużych krwotoków po operacjach i urazach konieczne podawanie koncentratów osoczowych lub
krioprecypitatu co 12 h przez co najmniej 2-3 dni.

Poziom vWF wzrasta w III trymestrze ciąży do stanu prawidłowego (4-20 μg/ml), bo produkuje go trofoblast.
Wykryć w I lub II trymestrze!
Uwaga! Duża utrata krwi i wypełnienie łożyska naczyniowego płynami krwiozastępczymi nasila objawy.
W ciągu 5-7 dni po porodzie vWF wraca do poziomu przed ciążą.

Inne chorob

y sprzężone z chromosomem X:

-

choroba Duchenne’a

-

zespół łamliwego chromosomu X

-

zaburzenia płytkowe (zespół Bernard’a-Solier’a)