Heparyny
Opracowane przez Iwonę Korzeniewską, X.2002, aktualizowane w X.2003
Kiedy zostały wprowadzone do terapii?
Heparynę odkrył McLean, student II roku medycyny Uniwersytetu John Hopkins w 1916 roku, a już po 8 latach użyto ją jako środek zapobiegający krzepnięciu krwi. W 1928 roku zastosowano heparynę po raz pierwszy przy przetaczaniu krwi, a w 1937 roku podano dożylnie w celu zapobieżenia zakrzepicy pooperacyjnej. Termin heparyna został wprowadzony po stwierdzeniu jej dużego stężenia w wątrobie. W 1976 roku dwie grupy badawcze (Johnson i wsp., Anderson i wsp.) wykazały, że stopniowo ze zmniejszeniem cząsteczek heparyny (tzw. heparyny drobnocząsteczkowe) maleje ich wpływ anty-IIa, przy nie zmienionej aktywności anty-Xa. Od połowy lat 80. heparyna niefrakcjonowana jest coraz częściej zastępowana heparynami drobnocząsteczkowymi.
Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:
Heparyny są niejednolitą grupą związków. Obecnie zastosowanie znajduje heparyna niefrakcjonowana oraz heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, nadroparyna, dalteparyna, rewiparyna, certoparyna, parnaparyna, ardeparyna, tinzaparyna) powstające w procesie enzymatycznej lub chemicznej depolimeryzacji heparyny (ok. 1/3 cząsteczki heparyny). Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe powstają w różnych procesach depolimeryzacji to do pewnego stopnia różnią się właściwościami farmakokinetycznymi i profilem działania antykoagulacyjnego; nie można wykluczyć, że różne heparyny drobnocząsteczkowe nie są klinicznie zamienne. Trwają badania nad przeciwzakrzepowym działanie specyficznego pentasacharydu (fondaparinux) występującego w strukturze heparyn. Byłby to najkrótszy działający przeciwzakrzepowo fragment heparyny. W grupie heparyn szczególne znaczenie ma zwrócenie uwagi na:
ich szybki początek działania, co czyni z nich leki służące do leczenia ostrej fazy zakrzepicy (zakrzepica żylna, zatorowość płucna, niestabilna choroba wieńcowa, ostra faza zawału serca)
niewygoda w stosowaniu heparyny niefrakcjonowanej wynikająca ze zróżnicowanego osobniczo zmiennego zapotrzebowania na lek (trudny do przewidzenia związek między dawką leku a efektem przeciwzakrzepowym), co wymaga częstego monitorowania terapii przez oznaczanie APTT i częstej korekcji dawki (lek do lecznictwa zamkniętego);
brak konieczności monitorowania terapii heparynami drobnocząsteczkowymi (leki do lecznictwa ambulatoryjnego) - heparyny drobnocząsteczkowe są co najmniej tak skuteczne i bezpieczne jak heparyna niefrakcjonowana ale wygodniejsze w stosowaniu.
Wprowadzenie:
FAZY PROCESU HEMOSTAZY:
Wytworzenie hemostatycznego czopa płytkowego;
Aktywacja kaskady osoczowych czynników krzepnięcia;
Blokowanie mechanizmów prozakrzepowych przez endogenne mechanizmy przeciwzakrzepowe;
Aktywacja procesu fibrynolizy.
W probówce krew krzepnie w ciągu 4-8 minut (pobranie krwi „na skrzep”). Krzepnięciu można zapobiec dodanie środków chelatujących takich jak EDTA czy cytrynian, ze względu na związanie kationów wapniowych. Dodanie jonów wapnia do takiej próbki krwi powoduje krzepnięcie w ciągu 2-4 minut. Czas krzepnięcia można w takich przypadkach skrócić do 26-33 sekund dodając poza jonami wapnia fosfolipidy i kaolin - tak oznaczony czas krzepnięcia nosi nazwę APTT, czyli czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (=czasu kaolinowo-kefalinowym). Wydłużenie APTT świadczy o defekcie w obrębie wewnątrzpochodnej kaskady krzepnięcia. APTT służy także do monitorowania leczenia heparyną.
Antytrombina III, nazywana ostatnio po prostu antytrombiną, jest jednym z naturalnych osoczowych wolnych progresywnych inhibitorów krzepnięcia. Po kowalencyjnym przyłączeniu centrum argininowe cząsteczki antytrombiny hamuje aktywne centrum serynowe trombiny i innych enzymów układu krzepnięcia (proteaz serynowych): Xa, IXa, XIa, XIIa. Innymi naturalnymi substancjami o działaniu przeciwzakrzepowym są syntetyzowana przez komórki nabłonka
prostacyklina (PgI2 - hamuje agregację płytek krwi) oraz
białko C i jego nieenzymatyczny kofaktor, czyli białko S (inaktywacja Va i VIIa),
tzw. drugi kofaktor heparyny
oraz swoisty inhibitor zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia.
Heparyna jest glikozaminoglikanem syntetyzowanym w organizmie i magazynowanych w komórkach tucznych. Heparynę uzyskuje się z płuc wołowych lub jelit wieprzowych (tkanki w których występują komórki tuczne). Naturalnie składa się z łańcuchów o masie cząsteczkowej od 5000 do 30000 daltonów (przeciętnie 12000-15000 daltonów czyli 40-45 jednostek monosacharydowych) - preparaty handlowe są względnie heterogenne pod względem zawartości łańcuchów o różnej masie cząsteczkowej. Fizjologicznie heparyna jest niezbędna do magazynowania histaminy i proteaz w ziarnistościach komórek tucznych. Po ich degranulacji heparyna jest wychwytywana i degradowana przez makrofagi. Heparyny nie stwierdza się w krążeniu. U chorych z mastocytozą po degranulacji dużej liczby komórek tucznych można stwierdzić niewielkie wydłużenie APTT.
Glikozaminoglikanami zbliżonymi budową do heparyny są siarczan heparanu i siarczan dermatanu, składniki błon komórkowych, których obecność stwierdza się także w macierzy zewnątrzkomórkowej. Siarczan heparanu i siarczan dermatanu mają działanie przeciwzakrzepowe w warunkach in vitro.
Heparyny drobnocząsteczkowe są uzyskiwane z heparyny (w różny technologicznie sposób przez różnych producentów, stąd każda firma wprowadza heparynę drobnocząsteczkową pod inną nazwą) i mają od 1000 do 10000 daltonów, przeciętnie 4500-5000 daltonów, czyli składają się z 15 jednostek monosacharydowych.
Klasyfikacja:
Heparyna niefrakcjonowana - 1 mg = 100 j.m.
Heparyny drobnocząsteczkowe:
enoksaparyna - Aventis
nadroparyna - Sanofi
dalteparyna - Pharmacia
rewiparyna - Knoll
certoparyna - Novartis
parnaparyna - Alfa-Wassermann
ardeparyna - Wyeth-Ayerst
tinzaparyna - Leo Laboratories
EnNaDa ReCePa ArTi
Właściwości farmakologiczne:
Działanie antyhemostatyczne
Heparyna wiąże się z antytrombiną za pośrednictwem reszty glukozaminowej swoistego pentasacharydu o dużym powinowactwie (którego struktura została poznana) i powoduje zmianę konformacji prowadzącą do przemiany wolno działającej antytrombiny w bardzo szybki inhibitor. Kompleks heparyna-antytrombina inaktywuje następujące czynniki krzepnięcia: XIIa, XIa, IXa, Xa i IIa. Najbardziej wrażliwe na działanie tego kompleksu są czynniki IIa i Xa. Do zahamowanie trombiny konieczne jest jednoczesne połączenie heparyny z antytrombiną za pośrednictwem wspomnianego pentasacharydu oraz połączenie heparyny z trombiną przez co najmniej 13 dodatkowych jednostek cukrowych. Cząsteczki heparyny zawierające mniej niż 18 reszt cukrowych nie są z tego powodu w stanie katalizować hamowania trombiny. Zahamowanie czynnika Xa wymaga jedynie wytworzenia kompleksu heparyna-antytrombina. Po połączeniu antytrombiny z enzymem kaskady krzepnięcia heparyna odłącza się i może być ponownie wykorzystana.
Stosunek aktywności anty-Xa do aktywności antytrombinowej:
heparyna niefrakcjonowana - 1 : 1
heparyny drobnocząsteczkowe nie mniej niż 1,5 : 1, przeciętnie 2-4 : 1 (w zależności od rozkładu masy cząsteczkowej w preparacie)
1086 - pierwszy międzynarodowy standard ds. heparyn drobnoczęsteczkowych określił sposób kalibrowania preparatów - oznaczenie w jednostkach anty-Xa i anty-IIa na mg związku. 1 jednostka określonej heparyny drobnocząsteczkowej nie jest równoważnikiem 1 jednostki innej heparyny drobnocząsteczkowej ani niefrakcjonowanej.
Tylko 1/3 cząsteczek heparyny niefrakcjonowanej i heparyn drobnocząsteczkowych (zawierające swoisty pentaascharyd o dużym powinowactwie do antytrombiny) wiąże się z antytrombiną i właśnie ta frakcja jest odpowiedzialna za większość antyhemostatycznego działania heparyny. Inne mechanizmy antyhemostatycznego działania heparyny:
1/ w dużych dawkach - wiąże się z kofaktorem heparyny II i katalizuje inaktywację czynnika IIa;
2/ wiąże się z płytkami krwi (im większa masa cząsteczkowa tym większy wpływ na płytki) - hamuje agregację płytek, działanie to ma przede wszystkim heparyna niefrakcjonowana i w mniejszym stopniu heparyny drobnocząsteczkowe.
Inne działania heparyny.
Heparyna i siarczan heparanu mają prawdopodobnie różnorodne działania biologiczne, w tym modyfikują rozwój płodowy, różnicowanie komórek, proliferację komórek, homeostazę tkankową, gojenie uszkodzeń, procesy przerzutowe w chorobach nowotworowych i przebieg procesu zapalnego.
Heparyna hamuje osteoblasty i pobudza osteoklasty - efekt osteopeniczny
Elementy farmakokinetyki:
Problem! Heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zsyntetyzowano czynniki transportowe, które ułatwiają transport heparyny przez nabłonek jelit - obecnie są prowadzone badania kliniczne oceniające przydatność heparyny doustnej.
Problem! Biodostępność leku po podaniu podskórnym < niż po podaniu dożylnym. Po podaniu dożylnym początek działania jest natychmiastowy, a po podaniu podskórnym początek działania po 1-2 godzinach.
Problem! Heparyna łączy się z wieloma białkami osocza, z komórkami śródbłonka i makrofagami, co jest przyczyną różnorodności efektu antykoagulacyjnego stałych dawek heparyny u różnych chorych. Może to nawet powodować stwierdzane laboratoryjnie zjawisko oporności na heparynę.
Problem! Eliminacja - heparyna związana na komórkach śródbłonka i makrofagach ulega depolimeryzacji (szybka podlegająca wysyceniu eliminacja leku); pozostała część heparyny - wydalanie przez nerki. Zatem czas działania heparyny zwiększa się nieproporcjonalnie do zwiększenia dawki. Stwierdzono skrócenie czasu działania heparyny w zatorowości płucnej.
Drobnocząsteczkowe heparyny mają lepszą biodostępność po podaniu podskórnym i dłuższy czas działania.
Trudność! Jak dawkować heparynę niefrakcjonowaną?
Dawka początkowa: 80 j.m./kg we wstrzyknięciu (5000-10000 j.m.), następnie wlew dożylny 18 j.m./kg/h (1260 przy wadze 70 kg)
Określenie APTT po 6 godzinach. Pożądany APTT 1,5-2,5 (odpowiada aktywności anty-Xa 0,35-0,7 j/ml
Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:
1. Krwawienia
Poważne krwawienia występują z częstością 3% chorych leczonych heparyną z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Krwawienie może wystąpić nawet wówczas kiedy APTT jest w granicach normy. Do krwawienia usposabiają: niedawny zabieg operacyjny, uraz, choroba wrzodowa, zaburzenia czynności płytek. Antykoagulacyjne działanie heparyny można znieść podając dożylnie protaminę - białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia w stosunku 100 j.m. heparyny niefrakcjonowanej na 1 mg protaminy lub 100 j. antyXa (1 mg) enoksaparyny na 1 mg protaminy (do 8 h + ew.100 j. anty Xa na 0,5 mg). Protaminę należy wstrzykiwać po woli 50 mg/10 min.
Działania niepożądane protaminy;
bradykardia,
hipotonia,
dz. przeciwzakrzepowe,
reakcje anafilaktyczne,
skurcz naczyń płucnych,
dysfunkcja prawej komory,
przemijająca neutropenia.
2. HIT=małopłytkowość immunologiczna wywołana przez heparynę
3 % heparyna niefrakcjonowana (NF) (5-10 dzień terapii)i 1% drobnocząsteczkowa (DCz) - prowadzi do zakrzepicy żylnej lub tętniczej. Antygenem jest wielkocząsteczkowy kompleks heparyny i PF4 - do wytworzenia immunogennego kompleksu z PF4 wystarczy 12-14 reszt cukrowych. Teoretycznie pentasacharyd i zmodyfikowane cząsteczki heparyny (bogato usiarczone cząstki heparyny) nie powinny wywołać HIT. Częstość HIT jest różna w zależności od sytuacji klinicznej, np. częstsza u chorych oddziałów chirurgicznych niż internistycznych. Leczenie HIT: danaparoid sodu, lepirudyna, argatroban (patrz niżej)??
3. Osteoporoza wywołana przez heparynę
Przewlekłe stosowanie heparyn (prawdopodobnie mniejsze w przypadku HDCz niż HNF) niesie ze sobą ryzyko osteoporozy.
Oporność na heparynę (jeśli zapotrzebowanie dobowe > 35 000 j.m/24 h) - kryterium to spełnia 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. Przyczyny:
niedobór antytrombiny,
przyspieszona eliminacja heparyny,
zwiększenie stężeń białek wiążących heparynę, czynnika VIII, fibrynogenu i czynnika płytkowego 4 (PF4).
Pozycja grupy w farmakoterapii:
Wskazania do stosowania heparyn wg VI wytycznych American College of Chest Physicians dotyczących profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia zakrzepicy w różnych stanach klinicznych (2000 r.)
Leczenie zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej
Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej
Wczesne leczenie ostrych zespołów wieńcowych
W trakcie operacji w krążeniu pozaustrojowym, operacji naczyniowych, angioplastyki naczyń wieńcowych
Po wszczepieniu stentu do tętnic wieńcowych
U wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem śródnaczyniowym
Leczenie w tym zespole chorobowym jest trudne ponieważ z jednej strony dochodzi do uogólnionej aktywacji układu krzepnięcia z rozwojem zakrzepicy w małych i średnich naczyniach, co powoduje niewydolność wielonarządową, ale z drugiej strony zużywają się płytki krwi i czynniki układu krzepnięcia, co wywołuje poważne krwawienia. Podstawą leczenia DIC jest leczenie choroby wywołującej ten zespół. Inne leczenie wspomagające jest konieczne w przypadku chorych z zakrzepicą, a inne u chorych z przewagą krwawień.
Heparyny dostępne w Polsce:
HNF (Heparin Biochemie - roztwór do wstrzyknięć dożylnych i podskórnych 5000 j.m./1 ml; fiolki a 5 ml; Heparinum - roztwór do wstrzyknięć dożylnych 5000 j.m./1 ml, fiolki a 5 ml; Heparinum - roztwór do wstrzyknięć podskórnych 5000 j.m./0,2 ml amp. a 0,2 ml lub 25000 j.m./ml amp. a 1 ml)
HDCz:
enoksaparyna - (Clexane)
nadroparyna - (Fraxiparine, Fraxodi)
dalteparyna - (Fragmin)
rewiparyna - (Clivarin)
certoparyna - (Troparin)
parnaparyna - (Fluxum)
Co jeszcze warto wiedzieć:
W lecznictwie stosowane są również:
Danapariod - miesznina glikozaminoglikanów uzyskanych przez ultrafiltrację wyciągu błony śluzowej jelit świń po wyekstrahowaniu heparyny (84% siarczanu heparanu, 12% siarczanu dermatanu i 4% siarczanu chondroityny). Aktywność anty-Xa danaparoidu jest 22 razy większa niż aktywność antytrombinowa.
Bezpośrednie inhibitory trombiny:
(Hirudyna - 65-aminokwasowe białko będące bezpośrednim inhibitorem trombiny, izolowane ze śliny pijawek; stosowana w postaci preparatów miejscowych w chorobach naczyń skórnych)
„hirudyny”
1/ lepirudyna (polipeptyd z 65 aa), rekombinowana pochodna hirudyny; stosowana do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z trombocytopenią wywołaną przez heparyny (dawka wstępna 400 mcg/kg - powolne wstrzyknięcie IV, potem wlew 150 mcg/kg/h przez 2-10 dni; badana w ostrych zespołach wieńcowych
2/ desirudyna - rekombinowana pochodna hirudyny; stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej w operacjach endoprotezowania stawu biodrowego i kolanowego; badana w ostrych zespołach wieńcowych, także u chorych poddawanych angioplastyce.
3/ biwalirudyna - analog hirudyny; stosowana w niestabilnej chorobie wieńcowej u osób poddanych PCI, badania w ostrych zespołach wieńcowych bez przetrwałego i z przetrwałym uniesieniem ST.
argatroban - syntetyczny związek, będący inhibitorem trombiny i hamujący agregację płytek krwi; stosowana do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z trombocytopenią wywołaną przez heparyny (wlew IV od 2 mcg/kg/min, max. do 10 mcg/kg/min) oraz innych chorób zakrzepowo-zatorowych
Dostępne w Polsce:
lepirudyna (Refludan)
desirudyna (Revasc)
Dan-LeDeBi-Arg