LEKI STOSOWANE W CHOROBACH KRWI

Przeciwkrzepliwe, trombolityczne, przeciwpłytkowe

Nadmierna krzepliwość krwi sprzyja powstawaniu zakrzepów i zatorów.

• p/krzepliwe= antykoagulanty

• trombolityczne= fibrynolityczne

• leki hamujące agregację płytek= antyagregacyjne

1 i 3 gr profilaktycznie, a 2 wyłącznie w lecznictwie (profilaktyka wtórna)

Leki p/krzepliwe

1. Działanie bezpośrednie

• heparyna zwykła

• heparyna o niskim ciężarze cząsteczkowym

II. Działanie pośrednie

• poch. hydroksykumaryn

• poch. Indadionu

Heparyna

• mukopolisacharyd, m. cz. 5.000-30.000

• zawiera: glukozaaminy, kwas glukuronowy, liczne reszty kwasu siarkowego

• odczyn kwasny, silny ładunek elektroujemny, zdolnośc tworzenia kompleksów z dod naładowanymi białkami

• jest naturalnym czynnikiem przeciwzakrzepowym wytwarzanym w kom. Tucznych ssaków. Jako lek otrzymuje się ją z płuc oraz błony śluzowej jelit różnych ssaków

Działanie w układzie krzepniecia:

• hamuje przejście protrombiny w trombinę(cz. II)

• unieczynnia trombine i tromboplastynę

• za pośrednictwem koenzymu AT III hamuje prawie wszystkie etapy procesu krzepnięcia

• dzaiła In vitro i In vivo

• właściwości p/zapalne

p/uczuleniowe

p/miażdżycowe

Farmakokinetyka

• rozkładana w przewodzie pokarmowym (nie wchłania się)

• po iv szybko zniak z krwi(wychwyt przez ukł. Siateczkowo-śródbłonkowy)

• t ½ załeży od dawki

• działanie p/zakrzepowo po iv występuje natychmiast prze 2-4 h

• metabolizowana w wątrobie

• nie przechodzi przez łożysko, ani do mleka matki

• aktywuje antytrombinę (AT), która jest silnym inhibitorem trombiny i słabszym innych osoczowych czynników krzepnięcia (Xa, IXa, XIa, XIIa).

Wskazania:

• zapobieganie i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (z wyjątkiem alloplastyki stawu biodrowego i kolanowego, gdzie zaleca się stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych), zatorowości płucnej, wybranych przypadków zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC),

• tętniczych powikłań zatorowo-zakrzepowych,

• niestabilnej dławicy piersiowej,

• świeżego zawału serca, u chorych poddanych operacji naczyniowej, angioplastyce tętnic wieńcowych, chorych z wszczepionymi stentami w tętnicach wieńcowych.

• profilaktyka aktywacji krzepnięcia krwi podczas stosowania krążenia pozaustrojowego i dializy w naczyniach laboratoryjnych.

• preparaty miejscowe stosuje się w zakrzepowym zapaleniu żył powierzchownych, urazach tkanek miękkich, żylakach kończyn dolnych.

Przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na heparynę.

• Nie poddające się kontroli krwawienie, skaza krwotoczna i małopłytkowość,

• objawowe nadciśnienie wrotne,

• rozwarstwiający tętniak aorty,

• udar krwotoczny lub pourazowy krwiak śródczaszkowy (<2 mies.), operacja lub uraz głowy (<20 dni), nowotwory lite OUN,

• do 24 h po zabiegu operacyjnym, biopsji narządu lub nakłuciu tętnicy (do 4 dni, jeśli były trudności z hemostazą w trakcie zabiegu), do 24 h po nakłuciu lędźwiowym,

• ciężkie nadciśnienie tętnicze (>200/110 mm Hg), retinopatia cukrzycowa,

• ciężka niewydolność wątroby i(lub) nerek z tendencją do krwawień,

• ostre zapalenie osierdzia.

Interakcje:

Leki nasilające działanie przeciwzakrzepowe heparyny:

• antykoagulanty,

• NLPZ,

• dekstran,

• niektóre cefalosporyny.

Leki osłabiające działanie heparyny:

• nitrogliceryna,

• glikozydy naparstnicy,

• tetracykliny,

• nikotyna

• leki przeciwhistaminowe

Działania niepożądane:

• krwawienia

• ból, zaczerwienienie, rzadko martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia,

• reakcje alergiczne

• długotrwały, bolesny wzwód członka (priapizm),

• supresja wydzielania aldosteronu, hiperkaliemia,

• przejściowa utrata włosów,

• małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny-powodująca zespół białego zakrzepu

Dawkowanie

Profilaktycznie: 5000 j.m. co 8-12 h s.c.

Leczniczo: Dorośli. I.v. dawka nasycająca 80 j.m./kg mc. (5000 j.m.) we wstrzyknięciu i.v. (bolus), a następnie 18 j.m./kg mc./h (32 000 j.m./d) we wlewie ciągłym i.v.

Dawkowanie należy dobierać indywidualnie tak, aby APTT wynosił 1,5-2,5 wartości referencyjnej. Podczas stosowania profilaktycznego nie ma konieczności kontroli parametrów układu krzepnięcia krwi.

Nadroparyna (Fraxiparine) Heparinum
Enoksaparyna (Clexane) Heparin Calcium
Rewiparyna (Clivarin) Calciparine
Parnaparyna (Fluxum) Heparin Natrium
Delteparyna (Fragmin)

Heparyna drobnocząsteczkowa LMWH

• fragment heparyny po depolimeryzacji chemicznej lub enzymatycznej

• glikozaminoglikan o m.cz. ok. 4300 D

• wykazuje silne działanie hamujące aktywność czynnika Xa oraz ok. wielokrotnie słabsze działanie hamujące czynnik IIa

• powoduje silny i długotrwały efekt przeciwzakrzepowy

• po podaniu s.c. wchłania się szybko, dostępność biologiczna wynosi 98%-100%

• nie jest inaktywowana przez płytkowy czynnik 4.

• mniejsze ryzyko powikłań zwłaszcza w postaci krwawień

• skuteczniejsza i bezpieczniejsza

• działania nie mozna kontrolować za pomoca terstu PTT

Farmakokinetyka

• większość białek krwi wiążących heparynę nie wiążę LMWH (dzięki temu dostępność biologiczna LMWH jest b.dobra a efekt p/zakrzepowy łatwy do przewidzenia)

• t1/2 dłuższy od heparyny 2-7 h, działanie utrzymuj e się nawet do 18 h

Wskazania LMWH:

• profilaktyka powikłań zatorowo-zakrzepowych

• przed i po zabiegach chirurgicznych

• leczenie zakrzepicy żył głębokich

• leczenie zatorowości płuc

• utrzymanie płynności krwi w czasie hemodializy

Dawkowanie LMWH:

s.c. co 12 h lub 24 h (ze względu na dłuższy czas działania i połtrwania)

Doustne antykoagulanty:

• pochodne kumaryny i fenyloindadionu

• hamują konkurencyjnie na aktywność wit K, która warunkuje syntezę protrombiny w wątrobie oraz syntezę czyn. VII, IX, X

• dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego

• 99% wiąże się z białkami osocza

• przenikają przez łożysko do płodu i do mleka

Acenokumarol- przykład powyższego

Działanie:

Hamuje syntezę aktywnych czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X) i powoduje powstanie ich nieaktywnych akarboksylowych postaci.

Acenokumarol
Wskazania:

• tętnicze i żylne powikłania zatorowo-zakrzepowe,

• zatorowość płucna,

• po zawale płuca,

• migotanie przedsionków i wady zastawki mitralnej

• w poliglobulii

• po zabiegach operacyjnych, (protez naczyniowych i sztucznych zastawek serca)

• wrodzony niedobór antytrombiny III (AT III).

Przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na acenokumarol lub pochodne kumaryny

• Skaza krwotoczna, występowanie łatwo krwawiących zmian,

• Jawne krwawienie,

• Niedawne operacje neurochirurgiczne lub okulistyczne.

• Nadciśnienie tętnicze,

• Ostre zapalenie wsierdzia,

• Tętniak aorty.

• Owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy, żylaki przełyku,

• Retinopatia cukrzycowa

• Zaawansowana niewydolność wątroby lub nerek,

• Zaawansowana gruźlica.

• Rozsiany proces nowotworowy.

Acenokumarol

potęguje działanie:

• doustnych hipoglikemizujących

• pochodnych sulfonylomocznika.

• doustnych leków przeciwzakrzepowych

zmniejsza działanie:

• węgla aktywowanego,

• cholestyraminy,

• leków zobojętniających sok żołądkowy

• barbituranów,

• gryzeofulwiny,

• ryfampicyny,

• prymidonu,

• karbamazepiny,

• fenytoiny,

• glutetimidu,

• glikozydów nasercowych,

• iazydowych leków moczopędnych,

• doustnych środków antykoncepcyjnych.

Działania niepożądane:

• krwawienia

• z przewodu pokarmowego

• osutka,

• łysienie,

• priapizm,

• uszkodzenie komórek wątrobowych.

• krwotoczna martwica skóry.

Dawkowanie:

• Dawkowanie ustala się indywidualnie dla każdego chorego. P.o.

• Lek należy przyjmować w jednej dawce, o tej samej porze.

• Pełne działanie przeciwzakrzepowe uzyskuje się po 3-5 dniach leczenia.

• Terapeutyczny zakres działania acenokumarolu powoduje przedłużenie czasu protrombinowego odpowiadajace wartości INR w granicach 2,0-4,5 .

• Nagłe odstawienie acenokumarolu może być przyczyną zagrażających życiu powikłań zatorowo-zakrzepowych.

Leki trombolityczne

• wykorzystywane tylko w terapii ostrych stanów zakrzepowo-zatorowych

• udrażniają naczynie zatkane zakrzepem albo zatorem

• powinny byćstoswane jak najwcześniej po wyttwoerzeniu się zatoru lub zakrzepu

Podział:

I generacja: streptokinaza i urokinaza

II generacja: tPA, plazmina, APSAC(acylowany kompleks plazminogenu ze streptokinazą)

Streptokinaza

Białko, produkt metabolizmu paciorkowca B-hemolizującego

Tworzy z plazminogenem kompleks aktywujący przejście plazminogenu w plazminę

Urokinaza

Enzym proteolityczny z moczu ludzkiego

Aktywuje bezpośrednio przejście plazminogenu w plazminę

Plazmina

Właściwy enzym fibrynolityczny

Rozkłada włoknik, czyn. krzepnięcia I, V, VII, VIII

leków p/zakrzepowe nie łączy się jednocześnie lekami trombolitycznymi, lecz po ich odstawiniu

tPA-> alteplaza

• otrzymywana genetycznie

• aktywuje plazminogen związany z fibryną: działa miejscowo a nie ogólnie(ogranicza fibrynolize tylko do zakrzepu)

• pozwala na unieknięcie działań nieporządanych związanych z ogólnoustrojową aktywnością plazminogenu

• obecnie stosowana najczęściej

Leki przeciwpłytkowe

• Kwas acetylosalicylowy-> Aspiryna

• Indobufen-> Ibustrin

• Dipirydamol-> Cerustyl

• Ticlopidyna-> Ticlo

• Klopidogrel-> Plavix

• Abciximab-> Reo-Pro

• Prostacyklina

KWAS ACETYLOSALICYLOW (aspiryna)
mechanizm działania

• Hamuje syntezę prostaglandyn poprzez acylację cyklooksygenazy (COX).

• Zahamowanie COX w płytkach - zatrzymanie produkcji tromboksanu, substancji kurczącej naczynia i proagregacyjnej.

• Zahamowanie COX w komórkach sródbłonka zmniejszenie syntezy prostacykliny która działa odwrotnie niż tromboksan.

• Korzyści wynikające ze stosowania ASA oparte są na fakcie, iż cyklooksygenaza płytkowa jest bardziej wrażliwa na działanie ASA niż śródbłonkowa. Pozbawione jądra płytki krwi są w przeciwieństwie do komórek śródbłonka są niezdolne do odtworzenia tromboksanu w ciągu swojego życia 7-10 dni.

• 
  mechanizm działania - nowości

• Ridker - w grupie chorych z wysokimi wartościami CRP wyższa skuteczność

• Ikonomidas - ASA obniża poziom cytokin i CRP

• Tiran - ASA hamuje syntezę czynnika transkrypcyjnego NF - kB

farmakokinetyka

• Wchłanianie - żołądek, jelito cienkie, jama ustna bierna dyfuzja. Tabletki powlekane w jelicie cienkim.

• Duża zdolność penetracji do tkanek i płynów ustrojowych, również do płynu mózgowo - rdzeniowego, stawowego, mleka i przez łożysko.

• Wiązanie z białkami 70 - 90 %

• Metabolizowany na drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazy do kwasu salicylowego, w 50 - 80 % w mechanizmie pierwszego przejścia.

• Metabolity wydalane są głównie przez nerki

wskazania:

• ZAWAŁ MIĘŚNIA SERCOWEGO

• ( BADANIE ISSIS 2 1988r. Redukcja śmiertelności o 23 % w połączeniu ze streptokinazą 42%)

• PO ZAWALE MIĘSNIA SERCOWEGO

• (ISSIS 2 prewencja wtórna)

• NIESTABILNA DUSZNICA BOLESNA

• (Badanie RISC - ryzyko ponownego zawału serca i zgonu zmniejszyło się o 57 -69 %)

• STABILNA DUSZNICA BOLESNA - stosowanie dawki 125 mg/ d redukcja wystąpienia zawału serca o 67%

• (SAPAT , metaanaliza Antiplatelet Trialists Collaboration)

• PO ZABIEGACH PRZĘSŁOWANIA

• MIGOTANIE PRZEDSIONKÓW

• PRZECIWZAPALNE, PRZECIWGORĄCZKOWE

• PRZECIWREUMATYCZNE, PRZECIWBÓLOW

PRZECIWWSKAZANIA:

• Obecność krwawienia zagrażającego życiu

• Udokumentowana skaza krwotoczna

• Aktywna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy

• Ciężkie zaburzenia równowagi kwasowo - zasadowej

• Nadwrażliwość na ASA

• Ciąża - pierwszy trymestr

• Karmienie piersią

• Astma oskrzelowa

PREPARATY: ACARD, ACESAN, POLOPIRYNA, ASPIRIN

DAWKI:

• Przeciwreumatyczne 3000 - 6000 mg

• Przeciwbólowe 1000 - 3000 mg

• Kardiologiczne 75 -325mg

W ostrym zespole wieńcowym dawka początkowa min 150 mg - Badanie CURE

Physians Health Study - badanie 5 lat, 22 tys lekarzy bez wywiadu chorób układu krążenia grupa stosujących ASA 325 mg zmniejszenie liczby zawałów o 44 %

KWAS ACETYLOSALICYLOWY
OBJAWY NIEPOŻĄDANE:

1. Przewód pokarmowy:

UCZUCIE PIECZENIA, PRZEPEŁNIENIA BÓLE W NADBRZUSZU, NUDNOŚCI , WYMIOTY, ZAPALENIE ŚLUZÓWKI ŻOŁĄDKA, NADŻERKI I OWRZODZENIA

2. Zwiększone ryzyko krwawienia:

KRWAWIENIEM Z PRZEWODU POKARMOWEGO, DO OUN ZWIĘKSZONA TENDENCJA DO KRWIAKÓW POURAZOWYCH, KRWAWIEŃ Z NOSA Z DZIĄSEŁ

3. Interakcje:

POCHODNE KUMARYNY STEROIDY - KRWAWIENIA

POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA - HIPOGLIKEMIA

4. Nadwrażliwość:

ASTMA ASPIRYNOWA

Prewencja pierwotna

• Decyzja o zastosowaniu ASA - ocena indywidualna

• ASA zmniejsza :

1. liczbę incydentów sercowo - naczyniowych o 15 %,

2. zawału serca o 30 %

3. liczbę zgonów o 6 %

• ASA zwiększa:

1. częstość udarów serca o 6 %

2. liczba powikłań krwotocznych wzrosła o 69%

Indobufen- IBUSTRIN

• to odwracalny inhibitor COX

• rózni się od innych leków p/agregacyjnych również tym że, aktywuje mechanizmy chroniące przed zakrzepicą już po 1 dawce

• doustnue 400 mg(2*1 -> 200 mg)

Dipirydamol

• działanie p/agregacyjne, bo zwiększa st. cAMP w płytkach

• kiedyś stos w leczeniu ChNS

• zmniejsza przeplyw wieńcowy

Tiklopidyna
Działanie:

Zmniejsza ilość wolnych receptorów dla fibrynogenu w błonie krwinki płytkowej, przez co zmniejsza jej zdolność wiązania się z fibrynogenem i zmniejsza stężenie tego ostatniego w osoczu.

• Pochodna pirydyny

• Hamuje agreegacje plytek wywołana przez ADP i zapogiega łączeniu sie fibrynogenu z receptorem gp IIb/IIIa

• Nie blokuje syntezy tromboksanu

• Max działanie p/płytkowe po 3-6 dni podawania leku

• 500mg/doba 2x1tabl a 250mg

Wskazania:

• zapobieganie incydentom zakrzepowym w krążeniu mózgowym i wieńcowym u osób z grupy zwiększonego ryzyka.

• w zaawansowanej miażdżycy zarostowej kończyn

• retinopatia cukrzycowa,

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość na lek.

• skaza krwotoczna, choroby krwi z wydłużonym czasem krwawienia,

• choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy,

• ostra faza krwotocznego udaru mózgowego,

• uczulenie na lek, zaburzenia hematologiczne w wywiadzie.

• ostrożnie stosować w niewydolności wątroby i u pacjentów leczonych kortykosteroidami.

Działania niepożądane i dawkowanie

• hematologiczne (aplazja szpiku)

• żołądkowo-jelitowe,

• reakcje uczuleniowe

• uszkodzenie wątroby

Dawkowanie: P.o. 250 mg 2 razy na dobę podczas posiłków.

Klopidogrel - PLAVIX
Działanie:

• inhibitor agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP.

• modyfikuje strukturę płytkowego receptora ADP

• bezpośrednio i wybiórczo hamując wiązanie się ADP z receptorem i hamując wywoływaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa.

• hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP.

Abciksimab -Reo Pro
Działanie:

Jest fragmentem Fab chimerowego monoklonalnego przeciwciała 7E3. Łączy się z receptorami GPIIb/IIIa aktywnych płytek krwi, Abciksimab hamuje agregację płytek poprzez uniemożliwienie łączenia się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych z receptorami GPIIb/IIIa.

---