Farmakologia jest nauką o lekach
lek = produkt leczniczy
FARMAKOLOGIA
Lek - substancja, która powoduje powrót zmienionych chorobowo czynności ustroju do normy
Ustawa z dnia 6 września 2001 r.
„Prawo farmaceutyczne”
Produkt leczniczy - substancja lub mieszanina substancji, której przypisuje się właściwości zapobiegania chorób występujących u ludzi lub zwierząt, lub podawana człowiekowi lub zwierzęciu w celu postawienia diagnozy, przywrócenia, poprawienia czy modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
POCHODZENIE LEKÓW
Związki określane jako leki mogą być pochodzenia:
mineralnego
roślinnego
zwierzęcego
otrzymywane w drodze syntezy lub półsyntezy
otrzymywane z zastosowaniem metod inżynierii genetycznej
POCHODZENIE LEKÓW
Leki pochodzenia roślinnego:
związki wyodrębnione z roślin (alkaloidy, glikozydy, saponiny, garbniki)
coraz rzadziej stosuje się przetwory galenowe sporządzane z różnych części surowca roślinnego (napary, odwary, nalewki)
POCHODZENIE LEKÓW
Leki pochodzenia zwierzęcego:
preparaty hormonalne (insulina, kalcytonina)
wyciągi tkankowe (heparyna)
surowice
enzymy (trypsyna, pepsyna)
POCHODZENIE LEKÓW
Leki uzyskane dzięki inżynierii genetycznej:
insulina
hormon wzrostu - GH
RODZAJE DZIAŁANIA LEKÓW
Leki o działaniu miejscowym - efekt działania dotyczy miejsca podania leku
Leki o działaniu ogólnym - lek przedostaje się do krążenia naczyniowego lub limfatycznego - efekt działania w tkankach narządów
DROGI PODAWANIA LEKÓW
Główną droga podania leku w celu otrzymania efektu miejscowego jest podanie lokalne
Główną drogą podania leku w celu otrzymania efektu ogólnego jest podanie doustne lub parenteralne (pozajelitowe)
RODZAJE PODANIA MIEJSCOWEGO
na skórę, doustnie, donosowo, do ucha,
dotchawiczo, dorogówkowo, dopochwowo, doodbytniczo, docewkowo,
FORMY LEKU STOSOWANE DO PODANIA MIEJSCOWEGO (1)
Kremy, Maści, Mazidła, Żele,
Zawiesiny, Roztwory, Aerozole, Pianki, czopki, globulki, tabletki dopochwowe,
spraye, krople oczne, tabletki do ssania,
zasypki, plastry,
PODANIE MIEJSCOWE
Niektóre leki podawane miejscowo mogą wywołać działanie ogólne (!!!). Szczególnie podawane:
w dużych dawkach
często
długotrwale
PODANIE DOUSTNE (działanie ogólne)
Cechy:
najczęściej stosowane
najwygodniejsze
proste
zwykle bezpieczne
FORMY LEKU STOSOWANE DO PODANIA DOUSTNEGO
Podanie doustne
formy stałe
formy płynne
Formy stałe:
tabletki, kapsułki, proszki, granulki, pastylki,
Formy płynne:
roztwory, emulsje, zawiesiny, syropy,
nalewki,
PODANIE PARENTERALNE
(działanie ogólne)
Podanie pozajelitowe - drogą inną niż przez przewód pokarmowy
Drogi podania:
przezskórnie
podskórne
domięśniowo
dożylnie
dooponowo
dostawowo
Formą stosowaną do podania pozajelitowego są roztwory do wstrzykiwań:
w ampułkach
fiolkach
wlewach
Wszystkie roztwory do wstrzykiwań muszą być:
jałowe
apyrogenne (wolne od substancji wywołujących gorączkę)
W zależności od drogi podania roztwory muszą spełniać różne wymagania
Podanie podskórne (s.c.):
roztwory właściwe (nie zawiesiny)
izotoniczne (ciśnienie osmotyczne zbliżone do występującego w tkankach)
obojętne (pH bliskie 7.4)
Podanie domięśniowe (i.m.):
można podawać zawiesiny oraz
roztwory niewodne (np. olejowe)
Podanie dożylne (i.v.):
można wstrzykiwać roztwory nieizotoniczne
lekko kwaśne lub zasadowe
ZASADY PODAWANIA LEKÓW PARENTERALNYCH
Podanie pozajelitowe - w przypadku leków rozkładających się w przewodzie pokarmowym i mających szybko działać
Przy podaniu pozajelitowym leki działają silniej niż przy podaniu doustnym, dawka ich jest niższa (przeciętnie, przy podaniu dożylnym, należy ją obniżyć o połowę)
ZASADY PODAWANIA LEKÓW PARENTERALNYCH
Podanie doodbytnicze - w przypadku gdy chodzi o wywołanie efektu ogólnego, ominięcie żołądka, zwiększenie szybkości wchłaniania i siły działania
Dawki doodbytnicze ≈ ¾ dawki doustnej
(ze względu na częściowe ominięcie krążenia wątrobowego)
PODANIE PARENTERALNE
Ważne miejsce wśród leków o działaniu ogólnym zajmują obecnie formy o przedłużonym działaniu:
tabletki wielowarstwowe
kapsułki wypełnione granulatami
zawiesiny do wstrzykiwań i.m. o powolnym uwalnianiu
OD ZASTOSOWANEJ
FORMY FARMACEUTYCZNEJ ZALEŻY
CZĘSTOŚĆ STOSOWANIA
LEKU
RODZAJE DAWEK
Dawka progowa = minimalna lecznicza:
pierwsza dawka, przy której następują zmiany czynności ustroju
Dawka lecznicza: dawki, po których zmiany w funkcjach ustroju mieszczą się w granicach normy. Największa to dawka MAKSYMALNA
Zakres leczniczy: zakres dawek pomiędzy dawką minimalną a maksymalną
RODZAJE DAWEK
Dawka uderzeniowa: początkowe dawki są znacznie większe, zazwyczaj 2-krotnie od dawki podtrzymującej.
Dawki uderzeniowe stosuje się w celu szybszego uzyskania aktywnego stężenia leku we krwi.
Stosuje się w leczeniu antybiotykami, sulfonamidami, witaminą D.
Dawka toksyczna: dawka, po której czynności ustroju nie mieszczą się w granicach normy
Dawka śmiertelna: najwyższa dawka toksyczna
Indeks terapeutyczny: stosunek pomiędzy dawką bezpieczną, działającą skutecznie a dawką mogącą wywołać niepożądane efekty toksyczne
INDEKS TERAPEUTYCZNY
wg Erlicha = max. dawka tolerowana/
minimalna dawka terapeutyczna
INDEKS TERAPEUTYCZNY
DL 50/DE 50
DL 50 - dawka wywołująca śmierć 50 % badanych zwierząt
DE 50 - dawka skuteczna dla 50 % badanych zwierząt
DAWKOWANIE LEKÓW
Maksymalna dawka dla dorosłych:
- określana jest dla osób dojrzałych
- płci męskiej
- o masie ciała 70 kg
DAWKOWANIE LEKÓW
U DZIECI
Dawniej dawkę dla dziecka wyprowadzano z dawki dla dorosłych
Dawki określano z podziałem na noworodki, małe dzieci i dzieci starsze
1 rok życia - 1/24 dawki dla dorosłego
(w pierwszych miesiącach 1/40 dawki)
2 rok życia -- 1/12 dawki
3 rok życia - 1/8 dawki
4 rok życia - 1/6 dawki
6 rok życia - 1/4 dawki
MINUSY - dawka znajduje się w dolnej granicy skuteczności, nie uwzględnia wzrostu i masy dziecka
DAWKOWANIE LEKÓW
U DZIECI
dawka dla dziecka = liczba lat/ liczba lat + 12x dawka dla dorosłych
dla dzieci do 12 r.ż.
dawka opiera się na masie ciała
DAWKOWANIE LEKÓW
U DZIECI
4 x liczba lat + 20 = odsetek dawki dorosłego
- zasada oparta na wieku dziecka
- nie obejmuje niemowląt
DAWKOWANIE LEKÓW
U LUDZI STARSZYCH
po 60 r.ż.
zwykle ½ - ¾ dawki maksymalnej
Wzmożona reakcja na leki:
podwyższające ciśnienie krwi
środki przeczyszczające
leki wymiotne
poza tym:
upośledzenie czynności wątroby
zaburzenia czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego
zmiany miażdżycowe
znaczne odchylenia masy ciała
FARMAKOKINETYKA
Nauka zajmująca się losami leków w organizmie człowieka
Po podaniu leku, ulega on:
wchłanianiu
dystrybucji
metabolizmowi
wydaleniu
FARMAKOKINETYKA
WCHŁANIANIE
Podanie leku WCHŁANIANIEefekt działania (układ krwionośny lub limfatyczny)
z procesem wchłaniania wiąże się pojęcie BIODOSTĘPNOŚCI
(ilość leku która po podaniu dostaje się do krwioobiegu):
Tylko po podaniu dożylnym biodostępność leku wynosi 100 %
FARMAKOKINETYKA
WCHŁANIANIE
podanie doustne
wchłanianie w przewodzie pokarmowym
żyła wrotna
wątroba
EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA
FARMAKOKINETYKA
WCHŁANIANIE
Niektóre leki w trakcie efektu pierwszego przejścia są inaktywowane: trójnitrogliceryna
W takim przypadku, aby ominąć efekt pierwszego przejścia, leki podaje podjęzykowo lub przezskórnie
Rodzaje transportu leków:
bierny
ułatwiony
aktywny
pinocytarny
Transport bierny
najważniejszy, najczęściej spotykany
układ pokarmowy / krwioobieg (różnica stężeń leku)
lek transportowany do momentu wyrównania stężeń
brak użycia energii
Transport ułatwiony
substancje słabo rozpuszczalne w tłuszczach
odwracalne połączenie z nośnikiem
konieczna różnica stężeń
bez użycia energii
Transport aktywny - czynny
dotyczy substancji bardzo podobnych do tych występujących naturalnie w ciele człowieka
przenoszenie substancji wbrew różnicy stężeń
niezbędny nośnik
niezbędna energia
Transport pinocytarny
wciągnięcie cząsteczki przez błonę i oddanie jej po drugiej stronie
cząsteczki nie musza znajdować się w roztworze
niezbędna energia
przy transporcie białek, dużych fragmentów peptydów czy nukleotydów, plisacharydów (np. heparyna, witaminy, skrobia)
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WCHŁANIANIE
Szybkość trawienia
przyspieszone trawienie powoduje skrócenie czasu przebywania leku w przewodzie pokarmowym → skrócenie czasu absorpcji
zwolnienie trawienia → wydłużenie czasu absorpcji → zwiększenie absorpcji leku
Powierzchnia przewodu pokarmowego
- stopień absorpcji jest największy w jelicie cienkim → największa powierzchnia dzięki obecności kosmków jelitowych
pH przewodu pokarmowego
w kwaśnej treści żołądka lepiej wchłaniają się leki o właściwościach słabych kwasów
nie ulegają wchłonięciu w żołądku leki o właściwościach mocnych zasad oraz alkaloidy
Ukrwienie przewodu pokarmowego
najsilniejsze w jelicie cienkim - dlatego większość procesów absorpcji zachodzi w tej części przewodu pokarmowego
Wypełnienie żołądka treścią pokarmową
obecność pokarmu zwiększa absorpcję dikumarolu
obecność pokarmu zmniejsza absorpcję tertacyklin
ODDZIAŁYWANIE POKARMU NA PROCES WCHŁANIANIA
adsorpcja leku - np. pektyny
kompleksowanie - tetracykliny i jony wapniowe (mleko), żelazowe (jarzyny)
wytrącanie leku - alkaloidy, neuroleptyki fenotiazynowe przez garbniki zawarte w herbacie lub kawie
wiązanie z białkiem pokarmowym - sulfonamidy, glikozydy nasercowe
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WCHŁANIANIE
Równoczesne stosowanie innych leków
leki neutralizujące (antacida) - zmiana pH, zwiększenie wchłaniania leków zasadowych (papaweryna, amfetamina) i zmniejszenie wchłaniania leków kwasowych
Leki upośledzające motorykę przewodu pokarmowego i zmniejszające wydzielanie soków trawiennych (prep. makowca, ganglioplegiki, leki antycholinergiczne) wzmagają wchłanianie poprzez wydłużenie czasu przebywania w przew. pok.
Właściwości zastosowanej postaci leku
postacie płynne szybciej wchłaniane niż postacie stałe
postacie w otoczkach dojelitowych wolniej wchłaniane
leki rozpuszczalne w tłuszczach - szybszy proces wchłaniania
Schorzenia przewodu pokarmowego
nieżyt żołądka z nadkwaśnością lub niedoborem kwasu solnego
nieżyt jelit z biegunką
zespół złego wchłaniania
DYSTRYBUCJA
Rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie po podaniu donaczyniowym lub pozanaczyniowym
zapewnienie dotarcie leku do miejsca jego działania
większość leków szybko dociera do miejsca działania i szybko wykazuje działanie
krwioobieg → inne płynne przestrzenie międzykomórkowe → wnętrze komórki
leki lepiej przenikają do tkanek bogato ukrwionych (płuca, wątroba, nerki)
niektóre leki wiązane są z białkami - wolniejsze działanie
bariera łożyskowa, bariera mózgowa
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI
Objętość organizmu, do której dociera lek (rozmieszczenie leku w objętości wody organizmu - dla leków rozpuszczalnych w wodzie)
Objętość wody w organizmie człowieka:
kobiety - 43 %
Mężczyźni - 61 %
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI
Woda:
krew - 4.3 % masy ciała (3-5 l)
płyn pozakomórkowy - 23 % masy ciała (10-20 l)
płyn wewnątrzkomórkowy - 34 % masy ciała (25-30 l)
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI
Objętość dystrybucji = 5 l
dystrybucja leku ograniczona do krwi (heparyna, fenylobutazon)
Objętość dystrybucji = 10-20 l
Lek ulega dystrybucji w płynie pozakomórkowym (ampicylina, cefalosporyny, antybiotyki aminoglikozydowe)
Objętość dystrybucji = 20-30 l
Lek ulega dystrybucji w płynie wewnątrzkomórkowym
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI
Objętość dystrybucji = 40 l (60 % mc)
lek rozpieszczony we wszystkich płynach organizmu (teofilina, fenytoina, oksazepam)
Objętość dystrybucji > 100 % mc)
lek wiąże się z tkankami lub gromadzi się w organizmie (amiodaron, werapamil, digoksyna, haloperidol, mianseryna)
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DYSTRYBUCJĘ
Ukrwienie tkanek i narządów
Bogato ukrwione - płuca, nerki, wątroba
Średnio ukrwione - mięśnie, szpik, skóra
Słabo ukrwione - tkanka kostna, zębowa,więzadła,włosy
Wiązanie z białkami krwi
tylko nie związana z białkami część leku jest czynna farmakologicznie
część związana - nieaktywna, nie ulega dystrybucji, nie przenika do tkanek, nie jest metabolizowana i wydalana → stanowi zapas uwalniany w miarę zmniejszania się ilości frakcji wolnej
interakcja leków na etapie wiązania z białkami krwi (substancja o mniejszym powinowactwie zostaje wyparta przez substancję o większym powinowactwie ⇒ NASILENIE DZIAŁANIA LECZNICZEGO ⇒ ZWIĘKSZENIE TOKSYCZNOŚCI (zjawisko niebezpieczne !!!)
fenylobutazon wypiera kumaryny → objawy skazy krwotocznej
sulfafenazol wypiera tolbutamid → wstrząs hipoglikemiczny
salicylany wypierają sulfonamidy → szybsza eliminacja, skrócenie okresu półtrwania → brak stężeń terapeutycznych
Przechodzenie leków do niektórych tkanek i płynów organizmu
płyn mózgowo-rdzeniowy (leki lipofilne o
pH ≈ do obojętnego, częściej u dzieci, w stanach zapalnych)
Łożysko - zabezpiecza płód przed działaniem większości leków
mleko
METABOLIZM LEKÓW
Wszystkie przemiany biochemiczne, którym ulega lek
Cel:
- przekształcenie związków apolarnych (rozpuszczalnych w tłuszczach) w związki polarne (rozpuszczalne w wodzie) → wydalenie z organizmu przez nerki
Reakcje pierwszej fazy:
utlenianie
redukcja
hydroliza
Zmiana struktury chemicznej związku - przygotowanie do fazy II
Zachodzi w wątrobie przy użyciu układów enzymatycznych
Reakcje drugiej fazy:
sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glutaminowym, glukozą, aminokwasami, glicyną, grupą metylową
acetylacja
alkilacja
Powstanie związku nieaktywnego farmakologicznie, przygotowanego do wydalenia
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA METABOLIZM LEKÓW
wiek
płeć - mężczyźni - metabolizują szybciej
choroby wątroby
podawanie równocześnie innych leków
alkohol
czynniki genetyczne
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA METABOLIZM LEKÓW
Wiek
Noworodki - zmniejszona zdolność metabolizowania, zwłaszcza sprzęganie
Powyżej 65 r.ż. - zmniejszona aktywność enzymów
Podawanie równocześnie innych leków:
induktory - barbiturany (fenobarbital)
inhibitory - chloramfenikol, cymetydyna
Czynniki genetyczne:
zaburzenia metabolizmu spowodowane niedoborem enzymów np. sukcynylocholiny lub np. niedobór katalazy (akatalazemia) -enzymu odpowiedzialnego za rozpad H2O2 i ochronę Hb przed przekształceniem w MetHb
WYDALANIE LEKÓW
przez nerki - z moczem
przez wątrobę - z żółcią
przez przewód pokarmowy - z kałem
przez gruczoły ślinowe - ze śliną
przez gruczoły potowe - z potem
przez płuca - z wydychanym powietrzem
przez gruczoły mleczne - z mlekiem
WYDALANIE PRZEZ NERKI
Leki polarne, dobrze rozpuszczalne w wodzie - wydalane są w postaci nie zmienionej (gentamycyna, digoksyna)
Leki apolarne, dobrze rozpuszczalne w lipidach - najpierw ulegają biotransformacji i wydalane są w postaci metabolitów (erytromycyna, lidokaina, karbamazepina)
W przypadku niewydolności nerek:
zmniejszenie dawki lub
wydłużenie przedziałów stosowania
Dotyczy to m.in. leków p/bakteryjnych, p/bólowych, p/zapalnych, uspokajających, nasercowych, moczopędnych, p/cukrzycowych, cytostatycznych
Testem określającym zdolność filtracyjną nerek w odniesieniu do leków jest klirens nerkowy leku:
Clr = szybkość wydalania nie zmienionej substancji leczniczej z moczem / stężenie substancji leczniczej w osoczu
Objętość osocza w ml, która w jednostce czasu została całkowicie oczyszczona z leku w wyniku wydalniczej czynność nerek
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WYDALANIE PRZEZ NERKI
- wielkość cząsteczki (do 70000 -a więc wszystkie leki nie związane z białkami)
- pH moczu ( z moczu o pH kwasowym lepiej resorbują się zw. o charakterze słabych kwasów np. barbiturany, zmiana pH na zasadowe powoduje zmniejszenie wchłaniania i przyspieszenie ich wydalania)
- schorzenia układu moczowego
WYDALANIE Z ŻÓŁCIĄ
substancje słabo wchłaniane w jelitach z powodu całkowitej dysocjacji
leki lipofilne
gdy wydalane są w postaci niezmienionej - w jelitach znowu ulegać wchłanianiu
biotransformacja - utrata lipofilności
Wydłużenie czasu działania leku
Wydalanie z kałem
FARMAKODYNAMIKA
bada wpływ leków na organizm i poszczególne narządy
opisuje mechanizm takiego oddziaływania
FAZA FARMACEUTYCZNA
rozpad
rozpuszczenie
-------------------------------
FAZA FARMAKOKINETYCZNA
wchłanianie
dystrybucja
metabolizm
wydalanie
------------------------------
FAZA FARMAKODYNAMICZNA
oddziaływanie z receptorami
inne mechanizmy działania
działanie farmakologiczne
RODZAJE ODDZIAŁYWANIA LEKÓW NA ORGANIZM
Synergizm
Leki zastosowane równocześnie bądź w małych odstępach czasowych wspierają się wzajemnie w działaniu farmakologicznym.
Wynikiem tego jest sumowanie albo potęgowanie działania równocześnie podanych leków
⇒ synergizm addycyjny
⇒ synergizm hiperaddycyjny
Synergizm addycyjny
działanie leków = sumie działania poszczególnych składników
Przy stosowaniu leków o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania:
epinefryna - norepinefryna
fizostygmina - prostygmina
Synergizm hiperaddycyjny (potęgujący)
działanie leków jest ⇑ od sumy działania poszczególnych składników
Przy stosowaniu leków o innym punkcie uchwytu ale przy tym samym kierunku działania:
alkohol + barbiturany ⇑ działania uspokajającego i nasennego
chlorpromazyna wydłuża sen po heksobarbitalu
sole wapnia wzmagaj a działanie glikozydów nasercowych (powodując zaburzenia czynności serca)
kofeina + kwas acetylosalicylowy + aminofenazon = zwiększenia działania p/bólowego
RODZAJE ODDZIAŁYWANIA LEKÓW NA ORGANIZM
Antagonizm
wzajemne oddziaływanie leków o działaniu przeciwnym (efekt zahamowania lub zniesienia działania)
- antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny)
- antagonizm funkcjonalny (czynnościowy)
- antagonizm chemiczny
Antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny)
Dwa leki (agonista + antagonista) mają ten sam punkt uchwytu działania i konkurują o ten sam receptor - wypierając się wzajemnie
acetylocholina - tubokuraryna (płytka ruchowa)
prozasyna - norepinefryna (receptor α1-adrenergiczny)
nalokson - morfina (receptor opioidowy)
Antagonizm funkcjonalny (czynnościowy)
Dwa leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne działanie
acetylocholina - ------- naczynia poprzez pobudzenie zakończeń przywspółczulnych
adrenalina - naczynia pobudzają receptory adrenergiczne
Antagonizm chemiczny
Dwa leki reagując ze sobą tworzą związek słabszy lub nieczynny biologicznie.
Zjawisko wykorzystywane w leczeniu zatruć
-sole baru - siarczan sodu (nierozpuszczalny siarczan baru)
tiosiarczan sodu - siarkocyjanki
EDTA lub BAL - jony metali ciężkich
Tachyfilaksja
Zjawisko polegające na szybkim wygaszaniu działania leku np. po podaniu dożylnym efedryny. Po każdym następnym podaniu występuje coraz słabsze podwyższenie ciśnienia tętniczego.
Tolerancja
Proces podobny do tachyfilaksji ale rozwijający się wolniej. Do uzyskania tej samej reakcji konieczne jest stopniowe zwiększanie dawek leku.
morfina - 10-15 mg
u morfinistów dawki normalnie toksyczne
nałogowi palacze - tolerancja na nikotynę
Nadwrażliwość
zjawisko uwarunkowane genetycznie lub nabyte występuje na tle uczuleniowym
reagowanie w sposób gwałtowny i nietypowy na minimalne dawki leków
często u chorych na astmę oskrzelową, katar sienny, inne choroby alergiczne
Kumulacja (gromadzenie)
Podawanie dawek leku w zbyt krótkich odstępach czasu (organizm nie jest w stanie całkowicie wydalić dawki poprzedniej)
Po podaniu kolejnej dawki dochodzi do zatrucia podobnie jak po podaniu jednorazowej dawki toksycznej
Łatwo kumulują się:
gikozydy nasercowe
strychnina
barbital