Żelazo w cząsteczce hemoglobiny występuje w warunkach fizjologicznych w postaci zredukowanej (dwuwartościowe). Utlenienie powoduje przemianę żelaza w postać trójwarto­ściową i powstanie formy hemoglobiny pozbawionej zdol­ności przenoszenia tlenu - methemoglobiny.

Methemoglobina, czyli utleniona pochodna hemoglobiny, jest chromoproteiną składającą się z globiny i hematyny (protoporfiryny), której atomy azotu są związane z trójwartościo­wym żelazem. W jej powstawaniu w warunkach prawidłowych dużą rolę odgrywa utleniające działanie nadtlenku wodoru powstającego w przebiegu procesów metabolicznych komó­rek.

W krwince czerwonej stale wytwarzana jest niewielka ilość methemoglobiny (około 2%), która pozostaje w stanie rów­nowagi ze zredukowaną hemoglobiną. W warunkach prawi­dłowych reduktaza cytochromu b jest odpowiedzialna w 90% za redukcję methemoglobiny. Aby utrzymać cały czas tę proporcję, w krwince czerwonej istnieje szereg mechani­zmów wymagających nakładów energetycznych, zależnych od przemiany glukozy, oraz szereg układów enzymatycznych pozwalających utrzymać hemoglobinę w formie zredukowa­nej.

Mechanizmy pozwalające utrzymywać hemoglobinę w for­mie zredukowanej:

1. Glukoza działając na dinukleotyd nikotynoamidoade­ninowy (NAD) powoduje jego redukcję. W wyniku tego po­wstaje zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH), który przy udziale reduktazy powoduje redukcję methemoglobiny.

1/2 cz. glukozy + NAD = pirogronian + NADH

_reduktaza

NADH + HbFe⁺⁺⁺ -------------- NAD + HbFe⁺⁺

2. Szlak pentozowy, w którym glukozo-6-fosforan (G-6-P) ulega przemianie na 6-fosfoglukonian (6-PG) przy udziale dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD). Na tym etapie szlaku pentozowego wytwarza się NADPH. Methemo­globina zostaje zredukowana przy udziale enzymu - redukta­zy methemoglobinowej w obecności koenzymu A (CoA). Błękit metylenowy może spełniać rolę koenzymu w układzie przenoszącym elektrony. Aktywność tej przemiany znacznie zwiększa się przez dodanie błękitu metylenowego.

_G-6-PD

G-6-P + NADH ---------------- 6-PG + NADPH

_{Co A (błękit metylenowy)}

NADPH + HbFe⁺⁺⁺ --------------------------- NADP + HbFe⁺⁺

3. Szlak glutationowy.

Zredukowany fosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeni­nowego NADPH w obecności reduktazy glutationowej (GR) redukuje postać utlenioną glutationu (GSSG) do postaci zre­dukowanej (GSH).

Zredukowany glutation (GSH) w obecności peroksydazy glutationowej (GP) rozkłada substancje utleniające, np. wodę utlenioną, która może być przyczyną powstania methemoglo­binemii.

_GR

NADPH + GSSG --------------- NADP + GSH

GSH + H₂O₂ = GSSG + H₂O

W warunkach fizjologicznych przemiany, uzależnione od NADPH, odgrywają najważniejszą rolę w redukcji methemo­globiny. Kiedy komórki są narażone na nadmierne działanie związków utleniających, przemiany sprzężone z NADPH, szlak glutationowy oraz katalaza (rozkłada H₂O₂ do H₂O) uzu­pełniają funkcję przemian uzależnionych od NADH i wszyst­kie biorą udział w regulacji stężenia methemoglobiny w krwince czerwonej.

Zaburzenie któregoś z powyższych mechanizmów prowadzi do powstania methemoglobinemii.

Przyczyną jej może być wrodzona niesprawność któregoś z mechanizmów pod postacią:

a) niedoboru reduktazy methemoglobinowej zależnej od zredukowanych form NADH lub NADPH. Ta forma często występuje u dzieci i młodzieży;

b) niedoboru glutationu.

Methemoglobinemie nabyte spotyka się znacznie częściej jako wynik działania egzogennych substancji. Pod ich wpły­wem powstaje methemoglobina w takiej ilości, że fizjologiczne mechanizmy redukujące stają się niewydolne.

Związki methemoglobinotwórcze (wg T. Bogdanika)

I. Nieorganiczne związki methemoglobinotwórcze

1. Azotyny

2. Azotany

3. Chlorany

4. Nadmanganian potasowy

5. Żelazocyjanek potasowy

II. Organiczne związki methemoglobinotwórcze

A. Pochodne aminowe węglowodorów aromatycznych

1. Anilina i związki pochodne

a) toluidyna, ksylidyna

b) chloroanilina, nitroanilina

c) benzydyna

d) fenacetyna

e) fenylohydroksylamina i pochodne

2. Środki znieczulające miejscowo: Ethoforme, prylokaina

3. Kwas para-aminosalicylowy (PAS-Natrium)

B. Pochodne nitrowe węglowodorów aromatycznych

1. Nitrobenzen i dinitrobenzen

2. Nitrofenol, dinitrofenol, dinitro-o-krezol

3. Nitrowe pochodne toluenu

4. Nitrogliceryna i dinitrochlorobenzen

5. Nitro- i dinitrochlorobenzen

C. Inne związki organiczne

1. Naftalen

2. Polifenole

3. Sulfony

4. Sulfonamidy

Ze względu na mechanizm działania związki methemoglobinotwórcze można podzielić następująco:

a) działające bezpośrednio utleniająco - ilość powstają­cej methemoglobiny zależy bezpośrednio od ilości związku toksycznego;

b) powodujące autokatalityczne utlenianie hemoglobiny, oraz

c) działające jako katalizatory - powodują utlenienie hemoglobiny niezależnie od ich ilości.

Większość substancji methemoglobinotwórczych może wywoływać hemolizę krwi. Prawdopodobnie związane jest to ze zmniejszeniem oporności osmotycznej krwinek czerwo­nych. W zatruciach tymi substancjami powstają w krwinkach czerwonych tzw. ciałka Heinza i Ehrlicha. Są one zbudowane ze zmienionych patologicznie białek globiny.

Wśród substancji powodujących powstanie methemoglo­biny znajdują się zarówno związki organiczne, jak i nieorga­niczne. Niezależnie od ich mechanizmu działania objawy kliniczne zatrucia są bardzo podobne.

Najczęściej w praktyce klinicznej obserwujemy zatrucia omówionymi niżej związkami chemicznymi.

Azotyny

W tej grupie związków znajduje się azotyn sodowy stoso­wany jako środek konserwujący mięso oraz używany w prze­myśle chemicznym do produkcji barwników. Dawka śmiertelna tego związku dla człowieka określana jest na oko­ło 0,l/kg m.c. Do grupy tej należy również azotyn amylu stosowany jako lek-odtrutka w zatruciach cyjankami. Azoty­ny działają na hemoglobinę bezpośrednio utleniająco, powo­dując powstanie methemoglobiny, azotynu methemoglobiny i nitrozohemoglobiny. Objawy zatrucia po przyjęciu doustnym pojawiają się szybko, już po około 30 minutach.

Azotany

Azotany występują w środowisku jako produkty rozkładu organicznych substancji azotowych, jako naturalne pokłady soli mineralnych, a także mogą pochodzić z nawozów mine­ralnych i ścieków przemysłowych. W śród związków tej grupy znajdują się leki rozszerzające naczynia wieńcowe i obniżają­ce ciśnienie tętnicze krwi, takie jak azotan izosorbitolu, tetra­azotan pentaerytrytolu, diazotan izosorbitolu. Mechanizm działania toksycznego azotanów wynika z redukcji ich do azo­tynów pod wpływem enzymów wytwarzanych przez bakterie jelitowe, takie jak Escherichia, Salmonella, Brucella i Strep­tococcus faecalis. Istotną rolę odgrywa również kwaśność soku żołądkowego. Mniejsza kwasowość soku umożliwia roz­wój bakterii wytwarzających enzymy redukujące azotany do azotynów. Objawy methemoglobinemii toksycznej obserwu­je się często u dzieci pijących skażoną zanieczyszczeniami kanalizacyjnymi wodę, w której obecne są bakterie jelitowe redukujące obecne tam azotany do azotynów.

Chlorany

Chloran potasowy, sodowy i amonowy używane są w prze­myśle szklarskim, farbiarskim, włókienniczym, a także do pro­dukcji zapałek i w pirotechnice. Chloran sodowy używany jest równie jako herbicyd, natomiast chloran potasowy był stoso­wany jako środek odkażający. Dawka śmiertelna chloranów dla człowieka wynosi 10-20 g. Chlorany działają bezpośrednio utleniająco na hemoglobinę, co prowadzi do wystą­pienia methemoglobinemii, a następnie hemolizy krwi. Ma­sywne zatrucia tymi związkami mogą wywoływać uszkodzenie nerek poprzez zaczopowanie kanalików nerkowych przez wałeczki methemoglobiny. Wykazują one również działanie hepatotoksyczne, uszkadzając komórkę wątrobową. Objawy zatrucia tymi związkami pojawiają się po okresie utajenia trwa­jącym 8-12 godzin.

Anilina

Pochodna aminowa węglowodorów aromatycznych jest związkiem używanym w procesach produkcyjnych w prze­myśle farmaceutycznym, gumowym, garbarskim oraz chemicznym. Działa utleniająco na hemoglobinę poprzez me­tabolit - fenylohydroksylaminę. Anilina wchłania się dobrze zarówno przez skórę, jak i układ oddechowy oraz przewód pokarmowy. Wydala się w postaci orto- lub para-aminofeno­lu. Oprócz działania methemoglobinotwórczego wykazuje również działanie hemolityczne. Ze względu na powinowac­two do lipidów może wykazywać toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, powodując wystąpienie senności, spowolnienia, zaburzeń świadomości, a czasem pobudzenia psychoruchowego. Objawy zatrucia pojawiają się szybko, już po około 15 minutach od zatrucia.

Nitrobenzen

Jest pochodną nitrową węglowodorów aromatycznych ma­jącą zastosowanie w przemyśle do produkcji barwników, ma­teriałów wybuchowych, perfum. Nitrobenzen jest oleistą cieczą o charakterystycznym zapachu gorzkich migdałów. Działanie methemoglobinotwórcze wykazują metabolity nitrobenzenu. Związek ten wchłania się dobrze zarówno przez skórę, jak i układ oddechowy oraz przewód pokarmowy. Wykazuje rów­nież działanie hemolityczne, a poprzez zaczopowanie kanali­ków nerkowych wałeczkami methemoglobiny prowadzi do wystąpienia ostrej niezapalnej niewydolności nerek.

Dinitrofenol

Podobnie jak nitrobenzen jest pochodną nitrową węglowo­dorów aromatycznych mającą zastosowanie w przemyśle che­micznym w syntezie barwników, do impregnacji drewna oraz jako środek owadobójczy. Dinitrofenol działa methemoglobi­notwórczo bezpośrednio utleniając hemoglobinę. Wchłania się dobrze przez skórę, układ oddechowy i przewód pokarmowy. Innymi związkami z tej grupy są: nitrofenol, nitrotoluen, dini­trotoluen, nitroceluloza, nitro- i dinitrochlorobenzen.

Dapsone (dwuaminodwufenylosulfon - DDS)

Dapsone jest lekiem bakteriostatycznym stosowanym w leczeniu trądu i opryszczkowego zapalenia skóry (choroba Duhringa). Podobnie jak sulfonamidy jest antagonistą kwasu p-aminobenzoesowego. Przyjęty doustnie dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy od 4-8 godz. do kilku dni. Dapsone w 50-73% wiąże się z białkami osocza, a jego główny metabolit - mo­noacetylodapsone nawet w 100%. Okres półtrwania określa­ny jest na około 9-45 godzin w dawce terapeutycznej, ale przy przedawkowaniu może się przedłużyć do 4 dni. Związane jest to z wolniejszym wchłanianiem dużych dawek z jelit, krąże­niem wątrobowo-jelitowym (10% przyjętej dawki) oraz wy­syceniem mechanizmów metabolizmu. Dapsone wydala sięz moczem w postaci niezmienionej w 15% oraz w postaci roz­puszczalnych w wodzie metabolitów - glukuronianów i siarczanów (70-85%). Toksyczne działanie dużych dawek leku przejawia się przede wszystkim wystąpieniem methemo­globinemii, sulfhemoglobinemii i hemolizy z następową niedokrwistością. Zaburzenia te obserwuje się w niewielkim nasileniu już przy dawkach terapeutycznych.

Objawy zatrucia związkami methemoglobinotwórczymi

Objawy kliniczne zatrucia pojawiają się wówczas, gdy stę­żenie methemoglobiny jest większe niż 20%. Najbardziej cha­rakterystycznym objawem methemoglobinemii jest sinica o niebieskim, a czasem brunatnym odcieniu. Następnie poja­wia się na twarzy, płatkach usznych, a dalej obejmuje koń­czyny. Początkowo występuje osłabienie, bóle i zawroty głowy, przyśpieszenie czynności serca i oddechu, duszność. Przy stę­żeniach methemoglobiny 40-50% i wyższych wystąpić mogą zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, a następnie utarta przytomności, spadek ciśnienia tętniczego krwi, wstrząs, drgawki i śpiączka, której towarzyszą neurologiczne cechy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Śmiertelne stę­żenie methemogloginy ocenia się na 80-85%.

Charakterystycznym objawem jest również wygląd krwi żylnej, która przybiera barwę czekoladową. Badaniami labo­ratoryjnymi stwierdza się hemolizę często z obecnością wol­nej hemoglobiny, ciałka Heinza i Ehrlicha w krwinkach czerwonych.

W zatruciach związkami methemoglobinotwórczymi działa­jącymi bezpośrednio utleniająco na hemoglobinę proces po­wstawania methemoglobiny jest odwracalny i szybko dochodzi do ustąpienia objawów zatrucia. Natomiast w zatruciach sub­stancjami o pośrednim mechanizmie powstawania methemo­gloginy redukcja jej przebiega znacznie wolniej z uwagi na stale powstawanie methemoglobinotwórczych metabolitów. Przebieg zatrucia jest znacznie cięższy, a stężenie methemo­globiny utrzymuje się długo. Wskutek tego dochodzi do na­rastania skutków niedotlenienia szczególnie ośrodkowego układu nerwowego, czemu sprzyja anemizacja w przebiegu postępującej hemolizy.

Leczenie

Przerwanie wchłaniania trucizny w zatruciach związkami methemoglobinotwórczymi ma istotne znaczenie. W przypad­ku narażenia wziewnego należy wynieść zatrutego ze skażo­nej atmosfery, przy skażeniu skóry należy zdjąć odzież i zmyć skórę dużą ilością wody. Jeżeli zatrucie nastąpiło drogą do­ustną, należy wykonać płukanie żołądka warunkach szpital­nych. Pacjentów nieprzytomnych należy poddać temu zabiegowi po uprzednim zaintubowaniu i uszczelnieniu man­kietu rurki intubacyjnej. W każdym przypadku zatrucia związ­kami methemoglobinotwórczymi należy jak najszybciej rozpocząć tlenoterapię.

Najważniejszym działaniem terapeutycznym jest podanie leków redukujących methemoglobinę do hemoglobiny, które są odtrutkami w tym zatruciu.

Odtrutką stosowaną w toksycznych methemoglobinemiach jest błękit metylenowy. Działa on jako koenzym reduktazy methemoglobiny przyśpieszając proces redukcji utlenionej hemoglobiny.

Błękit metylenowy podawany jest dożylnie w postaci 1% roztworu w dawce 0,1-0,2 ml/kg m.c. Wskazaniem do poda­nia odtrutki jest stężenie methemoglobiny powyżej 30% lub/i gdy występują objawy kliniczne zatrucia (sinica, niedotle­nienie). W przypadku utrzymywania się methemoglobmemii dawkę można powtórzyć po około godzinie.

Błękit metylenowy może mieć działanie methemoglobino­twórcze, jak również może powodować hemolizę wewnątrz­naczyniową w dawkach powyżej 15 mg/kg m.c. Przeciwwskazaniem do stosowania błękitu metylenowego jest zaawansowana niewydolność nerek, niedobór dehydrogena­zy glukozo-6-fosforanowej (nieskuteczny - może wywoływać hemolizę) i reduktazy methemoglobinowej.

Innymi lekami wykazującymi działanie redukujące w sto­sunku do methemoglobiny są:

1. Kwas askorbinowy (witamina C) podawany dożylnie w dawce 1000-1500 mg, działanie jego jest jednak bardzo wolne.

2. Błękit toluidyny podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg m.c.

3. Tionina (Helthion, Katalysin) podawana dożylnie w roztworach 0,2% w dawce 0,5-1 mg/kg m.c.

Dalsze postępowanie lecznicze prowadzi się zgodnie z za­sadami intensywnej terapii.

---